阿立哌唑在兒童精神障礙中的應(yīng)用*

周天紅，孫 凌

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222)

阿立哌唑(aripiprazole)在2002年被美國食品及藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市；2007年被FDA批準(zhǔn)增加“兒童精神分裂癥(13～17歲)、雙相障礙I型(10～17歲)”的適應(yīng)證；于2009年被FDA批準(zhǔn)追加“孤獨癥伴隨易激惹癥狀(6～17歲)”的適應(yīng)證。中國衛(wèi)生部尚未批準(zhǔn)該藥物用于18歲以下兒童患者的治療，但近年，國內(nèi)外陸續(xù)發(fā)表了大量阿立哌唑治療兒童精神障礙患者的報道，因此，將這些文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以為臨床選用阿立哌唑治療兒童精神障礙提供更多的依據(jù)和經(jīng)驗。

1 藥理學(xué)研究

阿立哌唑有時被稱為第三代抗精神病藥物以顯示其與其他已上市的非典型(第二代)抗精神藥物的區(qū)別，第二代非典型抗精神病藥物均具有不同程度的多巴胺D2受體拮抗作用，而阿立哌唑是一種多巴胺D2受體和5羥色胺1A(5-HT1A)受體的部分激動劑。這就意味著阿立哌唑能夠調(diào)節(jié)這些受體阻斷的程度，如果這些受體的阻斷程度很高，在使用阿立哌唑之后，將產(chǎn)生一系列效應(yīng)以降低阻斷的強(qiáng)度；如果這些受體的阻斷程度很低，在使用阿立哌唑之后，將產(chǎn)生一系列效應(yīng)以升高受體被阻斷的強(qiáng)度，因此，其被喻為多巴胺受體的平衡劑。與其他非典型抗精神病藥物一樣，阿立哌唑也是一種5-HT2A受體的拮抗劑。同時，阿立哌唑還對多巴胺D3受體具有很強(qiáng)親和力，對多巴胺D4受體、5-HT2C、5-HT7、α1腎上腺素能受體、組胺H1受體以及5-HT的重攝取載體具有中等程度親和力，而對膽堿能毒蕈堿受體則幾乎沒有親和力[1]。

在一項對21名兒童和青少年患者進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究中，給予口服維持劑量的阿立哌唑得到了線性(與劑量成正比例相關(guān))藥代動力學(xué)結(jié)果，其達(dá)峰時間(Tmax)為2 h。阿立哌唑具有較長的血漿半衰期(t1/2)，盡管在這一針對兒童患者的研究中由于在24 h之后停止采集血樣而沒有對其半衰期進(jìn)行測定，但是在之前關(guān)于阿立哌唑用于成年人的研究中曾報道其t1/2為75 h。曾有報道阿立哌唑活性代謝產(chǎn)物脫氫阿立哌唑在成年人體內(nèi)的半衰期長達(dá)94 h，盡管在等效給藥劑量水平下，兒童的藥代動力學(xué)參數(shù)與成年人的近似，但是兒童的平均穩(wěn)態(tài)峰濃度(Cmax)則高于成年人，同時Tmax短于成年人?；谶@些研究結(jié)果，兒童可能對阿立哌唑治療劑量相關(guān)性副作用更為敏感，因此在這一人群中使用時應(yīng)當(dāng)逐漸加大阿立哌唑的給藥劑量直至目標(biāo)劑量，以盡可能減輕其不良反應(yīng)。阿立哌唑可以給藥1次/d，且其吸收不受食物的影響。同時，阿立哌唑是細(xì)胞色素P450(CYP)2D6以及3A4酶的代謝底物，因此其可與這兩種酶的其他強(qiáng)效抑制劑或者誘導(dǎo)劑發(fā)生相互作用。

2 臨床療效

2.1精神分裂癥 目前已有4項關(guān)于阿立哌唑在兒童或者青少年患者中的應(yīng)用前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗(RCT)。在一項多中心臨床試驗[2]中，對302名年齡在13～17歲之間的精神分裂癥患者進(jìn)行隨機(jī)分組，分別接受阿立哌唑10 mg/d、30 mg/d和安慰劑治療共6周。通過陽性和陰性癥狀量表(PANSS)、臨床總體療效評價-改善量表(CGI-I)、臨床總體療效評價-嚴(yán)重程度量表(CGI-S)以及兒童總體評價量表(CGAS)對結(jié)果進(jìn)行評定，發(fā)現(xiàn)阿立哌唑治療青少年精神分裂癥的療效優(yōu)于安慰劑，與安慰劑治療組相比，阿立哌唑10 mg/d和30 mg/d治療組的總體PANSS評分均顯著下降。

在阿立哌唑30 mg/d治療組中，PANSS評分的顯著降低出現(xiàn)于第1周，而在第6周時僅陽性分量表的評分出現(xiàn)顯著降低，而陰性分量表的評分卻并未降低。在10 mg/d治療組中陽性和陰性分量表評分均顯示出顯著性降低，但是這一結(jié)果到試驗終點第6周時才出現(xiàn)。

2.2孤獨癥相關(guān)行為障礙 孤獨癥相關(guān)行為障礙包括暴怒、攻擊以及自我傷害等行為。Owen對此進(jìn)行了2項臨床試驗。一項臨床試驗中，Owen入組了98名6～17歲伴有相關(guān)行為障礙的孤獨癥患者，采用可變劑量法給藥(阿立哌唑2～15 mg/d)，為期8周。通過異常行為列表-易激惹量表(ABC-I)對主要療效進(jìn)行測定。并通過CGI-I、CGI-S以及其他ABC分量表評分和兒童Yale-Brown強(qiáng)迫觀念與行為量表(CY-BOCS)評分對次要療效進(jìn)行測定。研究結(jié)果顯示，同安慰劑組相比，阿立哌唑可變劑量治療組所有量表的評分均從第1周開始即出現(xiàn)顯著改善。

在另一項臨床試驗中，Owen入組了218名年齡為6～17歲伴有相關(guān)行為障礙的孤獨癥患者，采用固定劑量法給藥(阿立哌唑5、10、15 mg/d組和安慰劑組)，為期8周。評估工具與上一試驗相同，結(jié)果顯示：15 mg/d劑量組從第1周開始以及5 mg/d和10 mg/d劑量組從第2周開始其所有量表的評分結(jié)果均出現(xiàn)顯著改善。

2.3雙相障礙I型 Werner等在296名年齡為10～17歲并且診斷為雙相障礙I型患者中使用阿立哌唑進(jìn)行了一項安慰劑對照的多中心臨床試驗。對患者進(jìn)行隨機(jī)分組接受阿立哌唑10、30 mg/d或者安慰劑的治療。根據(jù)Young躁狂量表(YMRS)評分，研究者認(rèn)為10 mg/d治療組中有50%的患者有效。同安慰劑組相比，這兩個劑量治療組均從第1周開始，患者的癥狀即顯著緩解。

Biederman[3]的研究結(jié)果顯示，19名6～17歲的雙相障礙I型患者使用阿立哌唑(平均劑量為9.4 mg/d)單藥治療8周后，有15名患者的癥狀得到顯著改善，其YMRS評分降低了30%，且患者具有良好的耐受性。

2.4抽動障礙 3項針對阿立哌唑治療Tourette綜合征的開放標(biāo)記臨床研究[4-6]，通過耶魯抽動嚴(yán)重程度總體量表(YGTSS)進(jìn)行測定，觀察到7～18歲的Tourette綜合征患者在阿立哌唑2.5～20 mg/d劑量治療下，其YGTSS評分顯著降低。在其中的兩項研究中還觀察到CGI-I和CGI-S量表評分在研究結(jié)束時出現(xiàn)了顯著降低。Budman等[7]的一項回顧性研究也顯示阿立哌唑在抽動障礙的治療中觀察到臨床結(jié)果的改善，且患者具有良好耐受性。我國梁月竹等[8]將86例抽動障礙患者予阿立哌唑(5～25 mg/d)治療,共8周。采用YGTSS、副反應(yīng)量表(TESS)于治療前和治療后第2、4、8周末對患者進(jìn)行評估，結(jié)果顯示：患者治療后第2、4、8周末嚴(yán)重程度得分與治療前相比均有明顯下降,差異有極顯著性?；颊咴谥委熀?、4周末副反應(yīng)與治療前相比差異有顯著性,而第8周末與治療前相比差異無顯著性，提示阿立哌唑能有效改善運(yùn)動及發(fā)聲抽動,副作用較輕。

2.5易激惹和攻擊性癥狀 Stigler等[9]對25名5～17歲的廣泛性發(fā)育障礙(PDD)伴發(fā)易激惹和攻擊性癥狀的患者使用阿立哌唑(給藥劑量范圍為2.5～15 mg)治療， 14周后有22名患者的癥狀出現(xiàn)顯著性改善。

Bastiaensi[10]對20名6～17歲無論何種基礎(chǔ)疾病伴有的嚴(yán)重攻擊性行為的受試者進(jìn)行了臨床試驗，使用平均給藥劑量(4.5±2.3) mg/d阿立哌唑治療2個月之后，受試者的總體攻擊性量表(OAS)評分均顯示出臨床改善。此外，在一些針對PDD、發(fā)育殘疾(DD)或者雙相障礙患者伴發(fā)的易激惹和攻擊性目標(biāo)癥狀研究中[11]，顯示阿立哌唑具有良好的療效和耐受性，但是受試者為孤獨癥共患病以及精神發(fā)育遲滯(MR)時，則提示臨床治療效果較差。

但舒暢等[12]對48例兒童孤獨癥和精神發(fā)育遲滯患者給予阿立哌唑治療(治療量1.25～10 mg/d)。通過Conners父母量表進(jìn)行評定,并觀察不良反應(yīng)。在治療2周時,品行問題、學(xué)習(xí)問題、心身障礙、沖動-多動、焦慮和多動等癥狀即有顯著改善。治療4周改善更明顯，不良反應(yīng)少。提示阿立哌唑能有效治療精神發(fā)育遲滯和兒童孤獨癥的沖動及多動行為,且不良反應(yīng)少。

2.6注意缺陷/多動障礙 Findling等[13]在一項開放標(biāo)記的臨床研究中入組了14名8～12歲診斷為ADHD的患者進(jìn)行為期6周的臨床試驗。評估工具包括ADHD評定量表-Ⅳ(ARS-Ⅳ)、CGI-Ⅰ、CGAS、Conners持續(xù)執(zhí)行測驗Ⅱ、Woodcock-Johnson亞量表以及Stroop顏色與單詞測驗。研究中對14名患者進(jìn)行阿立哌唑(平均劑量為6.7 mg/d)治療，結(jié)果顯示ARS-IV(注意缺陷以及多動癥狀)評價以及功能性評價(CGI-I)均出現(xiàn)顯著改善。受試者的認(rèn)知評定結(jié)果則沒有出現(xiàn)顯著改善或者惡化。

3 安全性

3.1鎮(zhèn)靜/嗜睡 在一些研究中[2-13]有高達(dá)50%～78%的受試者接受阿立哌唑治療可出現(xiàn)鎮(zhèn)靜/嗜睡的不良反應(yīng)。在減少給藥劑量或減慢劑量增加的速度以及用藥時間延長后這一不良反應(yīng)可得到減輕。

3.2錐體外系癥狀(EPS) 在大部分研究中[2-8]EPS和靜坐不能的發(fā)生率較高(8%～28%)，但其嚴(yán)重程度通常為輕度至中度。1名接受阿立哌唑25 mg/d固定劑量治療的受試者由于出現(xiàn)張力障礙而退出研究[14]。目前對于阿立哌唑用于治療兒童患者人群時出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動障礙(TD)的可能性尚不確定。成年人相關(guān)研究顯示,阿立哌唑治療中可出現(xiàn)TD的惡化，但也可出現(xiàn)TD的減輕[15]。

3.3頭痛及消化道癥狀 惡心、嘔吐和胃腸道不適以及頭痛癥狀都是在阿立哌唑治療過程中較常見的不良反應(yīng)(發(fā)生率>10%),但是這些不良反應(yīng)隨著用藥時間延長基本都能夠緩解,并且可以通過減慢劑量增加的速度予以避免[2]。

3.4體重指數(shù) 在4項隨機(jī)對照臨床研究中[2]，使用阿立哌唑均未發(fā)現(xiàn)受試者體重或者體重指數(shù)(BMI)的顯著增加。在一項開放標(biāo)記的臨床研究中，研究者發(fā)現(xiàn)體重增加與阿立哌唑的高劑量和長期用藥存在相關(guān)性[9]。在一項對比研究中，一些患者在從另一種非典型抗精神藥物治療組轉(zhuǎn)到阿立哌唑治療組后，出現(xiàn)了顯著的體重減輕[16]。

3.5代謝參數(shù) 有關(guān)代謝參數(shù)(血膽固醇水平、空腹血糖水平、血甘油三酯水平)變化的研究較少[2，3，9]，一篇病例報告了1名幼齡兒童使用阿立哌唑治療后出現(xiàn)了重度高血糖[17]；另一篇病例報告[18]稱兒童使用阿立哌唑治療出現(xiàn)了糖尿病酮癥酸中毒。

3.6泌乳素 有一些研究對給藥后的泌乳素水平進(jìn)行了研究[9]，發(fā)現(xiàn)阿立哌唑能夠降低血泌乳素水平，而不是導(dǎo)致高泌乳素血癥。一篇病例報告研究[19]發(fā)現(xiàn)，對1名正在使用另一種抗精神病藥物治療的患者聯(lián)合使用阿立哌唑治療后，其癥狀性高泌乳素血癥得以緩解。

3.7藥物過量 Melhem[20]總結(jié)報告了10個過量用藥的病例，其中兒童患者在不同用藥劑量下出現(xiàn)了深度嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、惡心和嘔吐以及錐體外系癥等不良反應(yīng)。此類不良反應(yīng)在5歲以下兒童尤其常見。這些病例報告中的心電圖檢查結(jié)果均支持阿立哌唑?qū)τ谛呐K傳導(dǎo)不會產(chǎn)生影響。

4 總結(jié)

通過已有的研究證明，阿立哌唑能夠用于雙相障礙I型和精神分裂癥的治療，且二者均被FDA批準(zhǔn)可用于兒童和青少年患者。一些研究顯示，哌唑治療抽動障礙具有一定有效性，但還需要更進(jìn)一步的隨機(jī)對照研究證實。另外還有一些研究證據(jù)顯示阿立哌唑能夠有效治療任何原因引起的攻擊性和易激惹癥狀。但是這些臨床實驗的解讀和應(yīng)用十分困難，因為這些患者的基礎(chǔ)疾病范圍太大，包括從行為障礙到孤獨癥伴或不伴精神發(fā)育遲緩(MR)的患者。解讀研究結(jié)果的難點在于無法判斷這些患者攻擊性和易激惹癥狀的緩解是由于基礎(chǔ)疾病獲得治療還是由于藥物的鎮(zhèn)靜作用，因為鎮(zhèn)靜作用也能夠在同時患有孤獨癥和MR的患者中引起類似于癥狀緩解的假象。

研究結(jié)果顯示，阿立哌唑在臨床應(yīng)用中具有一些潛在優(yōu)越性。其中之一，不再需要在治療中進(jìn)行心電圖檢測，因為多項研究均顯示阿立哌唑?qū)τ谛呐K傳導(dǎo)沒有影響[21]，即使在過量用藥的情況下也如此。另一項優(yōu)越性則是阿立哌唑的半衰期較長，便于每日1次給藥。大部分臨床試驗中均發(fā)現(xiàn)應(yīng)用阿立哌唑?qū)е骆?zhèn)靜和嗜睡的發(fā)生率較高。盡管這些臨床試驗均沒有針對睡眠參數(shù)的改變進(jìn)行單獨評估，也沒有同時使用催眠藥，但是可以認(rèn)為阿立哌唑在睡前服用較為合理，這樣能夠避免其導(dǎo)致的鎮(zhèn)靜作用。阿立哌唑的另一個優(yōu)點在于，對于使用其他藥物容易導(dǎo)致高泌乳素血癥的患者可以使用阿立哌唑。最后，在兒童患者的治療中，研究顯示阿立哌唑?qū)τ谝恍┐x參數(shù)比如體重、空腹血糖和血脂的影響要低于其他一些已上市的非典型抗精神病藥物。

關(guān)于阿立哌唑在兒童患者治療中的用藥劑量，在有關(guān)精神分裂癥和雙相障礙的RCT研究中，顯示高劑量(30 mg/d)比低劑量治療(10 mg/d)副作用更大卻不能明顯提高療效。因為通過減慢劑量增加的速度能夠減少減輕患者的副作用，所以建議兒童應(yīng)用阿立哌唑時應(yīng)當(dāng)依照美國處方信息指南進(jìn)行。該用藥指南以2 mg/d劑量開始治療，2 d之后調(diào)整到5 mg/d，再過2 d達(dá)到10 mg/d目標(biāo)劑量。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)臨床評估決定是否把給藥劑量增加至10 mg/d以上。如果認(rèn)為可增加劑量，則后續(xù)每次劑量增加的幅度應(yīng)為5 mg。

關(guān)于阿立哌唑在Tourette綜合征和抽動障礙和(或)ADHD治療中的給藥劑量，目前尚無明確的用藥指南。在現(xiàn)有的相關(guān)文獻(xiàn)和報告中，阿立哌唑?qū)τ谏鲜鲞m應(yīng)證的給藥劑量從6.7 mg/d到14.5 mg/d不等。對于大多數(shù)兒童患者來說， 10 mg/d的給藥劑量對于上述適應(yīng)證應(yīng)當(dāng)是合理的目標(biāo)劑量。考慮到年齡更小的兒童對于阿立哌唑的副作用(EPS、惡心和嘔吐以及鎮(zhèn)靜作用/嗜睡)更為敏感，所以此類患者應(yīng)當(dāng)以更低的起始劑量開始治療，并且采用更低的目標(biāo)劑量。阿立哌唑在治療易激惹和攻擊性患者時給藥劑量也應(yīng)當(dāng)依照上述建議，尤其對于患有PDD和/或MR的患者。

盡管有研究顯示阿立哌唑?qū)w重沒有明顯影響，并且短期臨床研究的結(jié)果也顯示其對代謝參數(shù)影響微小，但是仍建議依照2004年關(guān)于抗精神病藥物和肥胖以及糖尿病的共識發(fā)展會議指南[22]，在基線和每次隨防時對代謝參數(shù)進(jìn)行檢測。

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