早期診斷是提高胰腺癌整體療效的關(guān)鍵

王成鋒

(國家癌癥中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腹部外科,北京 100021)

胰腺癌是嚴(yán)重危及人類健康的重大疾患,迄今為止尚無有效的早期診斷和治療方法,早期發(fā)現(xiàn)率極低,預(yù)后極差[1]。

1 早期胰腺癌的定義

早期胰腺癌:T1N0M0。小胰腺癌:直徑 ＜2 cm;微小胰腺癌:直徑 ＜1 cm。國際抗癌聯(lián)盟(UICC)/美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)的 TNM分期(2002年第 6版):胰腺癌局限在胰腺內(nèi)、直徑 ＜2 cm者為Ⅰ期,＞2 cm未侵出胰腺為Ⅱ期。Ⅰ、Ⅱ期行根治性手術(shù),5年生存率可達(dá) 67%[2]。早期診斷是改善預(yù)后的關(guān)鍵;但不幸的是,目前早期胰腺癌多是“偶然”發(fā)現(xiàn)的,且發(fā)現(xiàn)率極低。

2 胰腺癌早期診斷困難

我國臨床診斷的胰腺癌僅約 20%可行切除(包括姑息性切除),40%為局部進(jìn)展期,40%為有遠(yuǎn)隔臟器轉(zhuǎn)移的晚期。綜合國際和國內(nèi)文獻(xiàn)資料,胰腺癌的早期診斷率 ＜5%。文獻(xiàn)報道臨床確診早期胰腺癌的比率見表1[3～5]。

表1 文獻(xiàn)報道早期胰腺癌的比例

胰腺癌早期診斷困難的原因:

(1)胰腺解剖位置深在,被覆和毗鄰胃、肝臟、膽囊、脾臟、小腸、結(jié)腸等,其早期臨床癥狀易與上述臟器的疾患相混淆。

(2)胰腺癌早期癥狀不明顯,而且就診時間滯后于早期癥狀出現(xiàn)的時間。Jemal等[6]的研究表明,25%的胰腺癌早期有消化系統(tǒng)癥狀,46%的胰腺癌在確診前 3個月表現(xiàn)為厭食,61%有上腹痛的表現(xiàn),33%在確診前 2個月表現(xiàn)有背痛,76%的病人近4個月來體重下降 5 kg以上;對有癥狀人群行早期篩查可使胰腺癌的診斷時間提前 3個月。

(3)胰腺癌臨床表現(xiàn)不典型,其早期的非特異性表現(xiàn)如上腹脹滿不適、腹痛、食欲下降等與慢性胃炎、膽囊炎及胃腸道功能紊亂基本一致,給患者、家屬和接診醫(yī)師極大的迷惑,況且在早期出現(xiàn)上述癥狀后給予相應(yīng)的對癥處理,患者的臨床表現(xiàn)往往出現(xiàn)短期的緩解,更加重了誤診的幾率。

(4)胰腺癌缺乏高特異性和敏感性的腫瘤標(biāo)志物,目前臨床上應(yīng)用的 CA19-9、CA242、癌胚抗原(CEA)等特異性和敏感性均不滿意;而相關(guān)的基因診斷也僅僅停留在實驗室階段,尚不能為臨床所采用。韓國 Kim等[7]采用 CA19-9篩查 70 940例無癥狀人群,盡管 CA19-9顯示出較好的敏感性和特異性,但在其篩查出的 1068例可疑患者中,僅 4例最終確診為胰腺癌,陽性預(yù)測值僅 0.9%,效率十分低下,不具有實際篩查意義。日本 27家單位對 2522例慢性胰腺炎、641例胰腺癌腫瘤標(biāo)志物的檢測結(jié)果見表2[8]。

表2 胰腺癌腫瘤標(biāo)志物的臨床價值

(5)影像學(xué)檢查敏感性和特異性差,在胰腺癌的早期診斷方面仍難以滿足臨床的需要[9～11]。B超由于受腸腔積氣等的影響,敏感性低。CT是敏感性最高的技術(shù),但對直徑 ＜1 cm的腫瘤敏感性較低。MRI對主胰管成像時分辨率高,但對中小胰管病變的分辨率低。MRCP可以顯示肝內(nèi)外膽管和胰管,不用造影劑,也沒有其他血管影的重疊就可以達(dá)到與 ERCP相同的影像效果。內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography,EUS)優(yōu)于 CT,胰腺癌的檢出率可高達(dá) 95%,直徑 ＜2 cm的胰腺癌檢出率為 88%,結(jié)合螺旋 CT和 MRI或單獨(dú)應(yīng)用都可用于胰腺癌的早期診斷[10]。胰管內(nèi)超聲(pancreatoscopic ultrasound,PDUS)的探頭可逆行插入主胰管內(nèi),可檢出胰腺癌微小結(jié)節(jié)。經(jīng)口胰管鏡(peroral pancreatoscope,POPS):胰管內(nèi)插入內(nèi)鏡觀察胰管內(nèi)腔并取胰液和活檢,第三代胰管鏡的直徑只有 1 mm,可進(jìn)入副胰管和主胰管的分支。PET或 PET-CT可檢出 2 cm以下的胰腺癌。

(6)醫(yī)患重視不夠。醫(yī)生尤其是非腫瘤專業(yè)的醫(yī)生對胰腺癌的重視不足,家屬和患者的大意等均可以貽誤診斷;具有明顯癥狀才去就診的患者,臨床分期多已為中晚期。

3 胰腺癌早期診斷的意義

Desiree等[12]報道總的切除率 10%,根治術(shù)后 5年生存率 17%～35%;切除率與腫瘤大小有關(guān),直徑 ＜2 cm者切除率 97%～99%,5年生存率可達(dá)19%～41%。Shimizu等[13]報道,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部侵犯的小胰腺癌 3、5年生存率達(dá) 88.9%、59.3%。局限于胰腺內(nèi)的、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的小胰腺癌(直徑 ＜3 cm者),根治性切除后 5年生存率可達(dá)40%,中位生存時間可延長至 32個月;腫瘤直徑≤1 cm者,術(shù)后 5年生存率可達(dá) 100%。醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院小胰腺癌的平均生存時間為 56.5月,3、5年生存率為 42.8%、31.7%[14]。由此可見,胰腺癌的早期診斷是提高胰腺癌治療效果的關(guān)鍵措施之一。

Sener等[15]總結(jié) 100 313例胰腺癌患者的預(yù)后,也證明早期診斷和合理治療的重要性,見表3。

表3 100 313例胰腺癌患者的生存率[15] (%)

4 胰腺癌的早期發(fā)現(xiàn)

4.1 胰腺癌的普查

在胰腺癌危險因素集中的地區(qū)(胰腺癌高發(fā)區(qū))進(jìn)行普查、分級預(yù)警。胰腺癌的高危人群:①慢性胰腺炎(尤其是慢性家族性胰腺炎和慢性鈣化性胰腺炎);②糖尿病(尤其是短期內(nèi)突然出現(xiàn)的、不典型性、短時間形成胰島素抵抗型糖尿病);③腫瘤家族史(特別是胰腺癌家族史);④短期內(nèi)不明原因的消瘦、無法解釋的上腹和(或)腰背部疼痛;⑤長期吸煙和酗酒者;⑥胰腺良性腫瘤(導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤、胰腺囊腫等)等。

由于胰腺癌的年發(fā)病率低于 10/10萬[16],從經(jīng)濟(jì)效益比出發(fā),不適于在普通人群中開展大規(guī)模的普查。在龐大的人群中首先要把高危人群的范圍縮到最小,才有可能重點監(jiān)測,年齡是重要的指標(biāo)。依據(jù)我國 1991～2000年人口及死亡資料[17],55歲以下人群胰腺癌死亡僅占 7.27/10萬,高發(fā)年齡組≥65歲。將高危人群年齡范圍選在 55歲以上,約占人口總數(shù)的 35%,65歲以上者約 25%左右。依據(jù)高發(fā)區(qū)人口和死亡資料,可以將總?cè)丝跍p少2/3。由此可以大大減少普查人口的壓力,降低普查費(fèi)用。再根據(jù)胰腺癌的評分標(biāo)準(zhǔn)篩選出胰腺癌高危人群。胰腺癌與正常人鑒別診斷的高危評分見表4。

表4 胰腺癌與正常人鑒別診斷的高危評分模型[16]

依據(jù)表4,協(xié)和醫(yī)院對 119名胰腺癌與正常對照組 238人的分析結(jié)果表明:胰腺癌組(80.6±30.0)分、正常人組(7.4±11.9)分(P＜0.001),取評分 ≥33為陽性,敏感性 88.9%、特異性97.6%[16]。

普查方法:定期(3～6個月)檢查、詢問或病人報告風(fēng)險模型中的指標(biāo)有無明顯變化。B超每 6個月重復(fù)一次。對于數(shù)值升高、胰腺癌的危險系數(shù)增加者,可改為重點監(jiān)測。

多種現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)可用于胰腺癌的早期發(fā)現(xiàn)。美國 John Hopkin等多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)對胰腺癌的高危人群開展了胰腺癌早期診斷的研究,結(jié)果認(rèn)為:CT和超聲內(nèi)鏡在診斷無癥狀胰腺癌方面具有優(yōu)勢;在胰腺癌和慢性胰腺炎的鑒別方面,超聲內(nèi)鏡和ERCP則具有更高的敏感性。

Washington大學(xué)[18]應(yīng)用 EUS、ERCP、CT進(jìn)行普查,EUS、ERCP的敏感性和特異性較高。用 EUS作為基礎(chǔ)檢查,無異常者每年檢查 1次。異常者(實質(zhì)回聲不均、點狀回聲增強(qiáng)和高回聲結(jié)節(jié)),進(jìn)一步行 ERCP檢查。如 ERCP檢查正常,則每年行 EUS檢查 1次;如 ERCP檢查異常,則應(yīng)進(jìn)一步檢查,必要時行組織細(xì)胞學(xué)檢查。

4.2 胰腺癌高危人群“網(wǎng)絡(luò)社區(qū)”的建立

通過對普通人群進(jìn)行胰腺癌高危因素的知識普及,人們可以對照自身所具備的危險因素進(jìn)行“自我診斷”,然后借助于網(wǎng)絡(luò)平臺上傳自己的信息,建立廣覆蓋、高效率、經(jīng)濟(jì)便捷的普通人群胰腺癌高危人群檢測“網(wǎng)絡(luò)社區(qū)”,為公眾提供胰腺癌防治知識和相關(guān)咨詢;同時篩查出胰腺癌高危人群,進(jìn)行分級預(yù)警檢測,發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌。

4.3 防癌門診對自發(fā)普查人群的檢測

隨著經(jīng)濟(jì)的高度發(fā)展,人類社會對高生活質(zhì)量的追求和生命周期的期待愈來愈高,人們會自發(fā)地要求防癌普查。防癌門診通過上述的分級預(yù)警檢測,可以早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌。

4.4 首診醫(yī)師的警惕性

對患者上腹部不典型癥狀的描述如上腹脹滿不適、腹疼、食欲下降、乏力、體重下降等,首診醫(yī)生不能單單滿足于常見良性疾病的診斷,尤其是在針對良性疾病對癥處理后短暫緩解的患者。對出現(xiàn)上述癥狀者,首診醫(yī)師應(yīng)想到胰腺癌的可能,給予相應(yīng)的檢查,排除胰腺癌,尤其是具有胰腺癌高危因素的患者。

4.5 患者及家屬的警惕性

對大眾進(jìn)行胰腺癌防治知識的宣教,當(dāng)患者出現(xiàn)不典型的癥狀后,到專業(yè)腫瘤機(jī)構(gòu)或胰腺癌防治的“網(wǎng)絡(luò)社區(qū)”進(jìn)行咨詢,在專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行分級預(yù)警,以期發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌。

對經(jīng)上述方法檢測出的胰腺癌高危人群,為了更有效地監(jiān)測早期胰腺癌、節(jié)約醫(yī)療資源,應(yīng)進(jìn)行分級監(jiān)測。

(1)常規(guī)監(jiān)測(棕色):定時查體,院方負(fù)責(zé)信息收集與處理,定期提醒監(jiān)測對象進(jìn)行相關(guān)檢查。

(2)重點監(jiān)測(橙色):監(jiān)測對象評分有明顯上升的趨勢、腫瘤標(biāo)志物有增高趨勢或影像學(xué)有可疑的征象,應(yīng)主動告訴對象并指導(dǎo)接受專門的檢查,如仍不能確診,則改為重點監(jiān)測,縮短檢查間期,增加檢查項目。

(3)專門檢查(紅色):當(dāng)評分系統(tǒng)明顯高于正?；蛴跋駥W(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物檢查提示胰腺癌的診斷可疑時,應(yīng)建議病人接受胰腺癌的全面檢查。

綜上所述,由于胰腺癌特有的解剖特點和生物學(xué)特性,早期診斷困難,預(yù)后差。加強(qiáng)對胰腺癌的預(yù)防和高危人群的檢測,及時發(fā)現(xiàn)早期病例,是提高胰腺癌整體治療水平的關(guān)鍵。

1 Jemal A,Tiwari RC,Murray T,et al.Cancer statistic,2004.CA Cancer JClin,2004,54(1):8-29.

2 張思維,陳萬青,孔靈芝,等.中國部分市縣 1998-2002惡性腫瘤發(fā)病與死亡.中國腫瘤,2006,15(7):430-448.

3 Greenlee RT,Murray T,Bolden S,et al.Cancer statistics,2000.CA Cancer JClin,2000,50:7-33.

4 鄭樹森,黃東勝,李啟勇,等.胰腺癌的早期診斷是提高療效的關(guān)鍵.中華外科雜志,2003,41(5):322-323.

5 張群華,倪全興,代表中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會.胰腺癌2340例臨床病例分析.中華醫(yī)學(xué)雜志,2004,84(3):214-218.

6 Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2007.CA Cancer JClin,2007,57:43-66.

7 Kim JE,Lee KT,Lee JK,et al.Clinical usefulness of carbohydrate antigen 19-9 as a screening test for pancreatic cancer in an asymptomatic population.J Gastroenterol Hepatol,2004,19(2):182-186.

8 Takami H,Hishinuma S,Shintoku J,et al.Tumor markers of pancreatic cancer.Gan To Kagaku Ryoho,1985,12(2):212-219.

9 Amin Z,Theis B,Russel RC,et al.Diagnosing pancreatic cancer:the role of percutaneous biopsy and CT.Clin Radiol,2006,61(12):996-1002.

10 Varadarajulu S,Tamhane A,Eloubeidi MA.Yield of EUS-guided FNA of pancreatic masses in the presence or the absence of chronic pancreatitis.Gastrointest Endos,2005,62(5):728-736.

11 Pungpapong S,Wallance MB,Woodward TA,et al.Accuracy of endoscopic ultrasonography and magnetic resonace cholangiopancreatogrphy for the diagnosis of chronic pancreatitis:a prospective comparison study.J Clin Gastroenterol,2007,41(1):88-93.

12 Desiree P,IIaria R,Gabriella N.Improved survival in small pancreatic cancer.Dig Surg,2001,18:41-46.

13 Shim izu Y,Yasui K,Matsueda K,et al.Small carcinoma of the pancreas is curable:New computed tomography finding,pathological study and postoperative results from a single institute.JGastroenterol Hepatol,2005,20:1591-1594.

14 張建偉,孫躍民,邊志民,等.小胰腺癌的診斷和預(yù)后.中華腫瘤雜志,2009,31(5):375-379.

15 Sener SF,Fremgen A,Menck HR,et al.Pancreatic cancer:a report of treatment and survival trends for 100,313 patients diagnosed from 1985-1995,using the National Cancer Database.JAm Coll Surg,1999,189(1):1-7.

16 陸星華,王 麗,楊愛明,等.胰腺癌流行病調(diào)查及高危評分模型研究.醫(yī)學(xué)研究通訊,2005,34(7):11-14,61.

17 Wang L,Yang GH,Lu XH,et al.Pancreatic cancer mortality in China(1991-2000).World JGastroenterol,2003,9(8):1819-1823.

18 Rulyak SJ,Brentnall TA.Inherited pancreatic cancer:surveillance and treatment strategies for affected fam ilies.Pancreatology,2001,1(5):477-485.