頭孢特侖新戊酯的藥動(dòng)學(xué)和臨床評價(jià)進(jìn)展

曾曉暉，徐新軍，石 磊，關(guān) 慧

頭孢特侖新戊酯(Cefteram pivoxil，CFTMPI)是由日本富山化學(xué)株式會社于90年代初開發(fā)上市的一種口服三代頭孢菌素，商品名為Tomirom。本品在臨床應(yīng)用多年，應(yīng)用范圍廣，本文主要概述頭孢特侖新戊酯的藥動(dòng)學(xué)和臨床評價(jià)進(jìn)展。

1 藥動(dòng)學(xué)特征

1.1 吸收和分布 頭孢特侖新戊酯本身并無抗菌活性，作為前體藥物，口服后，本品在被動(dòng)擴(kuò)散通過腸膜時(shí)，被酯酶水解，生成有抗菌活性的頭孢特侖和三甲基醋酸，在血漿中檢測不出本品。

健康成人空腹口服本品100 mg，其血藥峰濃度(Cmax)約為 1.24μg/mL，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)約為1.5 h，消除半衰期約為1.15 h;健康成人餐后口服本品 200 mg，其 Cmax約為 2.9μg/mL，Tmax約為3 h，消除半衰期約為0.9 h［1］，表明頭孢特侖的血藥濃度峰值與劑量呈線性關(guān)系。

李健華等［2］報(bào)道，18例健康受試者口服國產(chǎn)頭孢特侖新戊酯片、國產(chǎn)頭孢特侖新戊酯干混懸劑、進(jìn)口頭孢特侖新戊酯片100 mg，其藥動(dòng)學(xué)符合一室模型，顯示此3種制劑具有生物等效性，見表1。此參數(shù)與Zou等［3］報(bào)道的24例健康受試者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)基本相似。

表1 健康志愿者空腹口服100 mg國產(chǎn)頭孢特侖新戊酯片、國產(chǎn)頭孢特侖新戊酯干混懸劑、進(jìn)口頭孢特侖新戊酯片后藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(n=18，)

表1 健康志愿者空腹口服100 mg國產(chǎn)頭孢特侖新戊酯片、國產(chǎn)頭孢特侖新戊酯干混懸劑、進(jìn)口頭孢特侖新戊酯片后藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(n=18，)

Wei等［4］報(bào)道，24 例健康受試者口服頭孢特侖新戊酯片劑(試驗(yàn)制劑和參比制劑)100 mg的藥動(dòng)學(xué)參數(shù):Cmax分別為(1.65±0.45)、(1.73±0.45)μg/mL，Tmax分別是(1.48 ±0.59)、(1.73 ±0.45)h，AUC0→6分 別 為 (4.75 ± 1.35)μg/(h·mL)、(4.76 ± 1.29)μg/(h·mL)，Cmax、Tmax和AUC0→6均為上述2篇報(bào)道參數(shù)的1.5倍。

Yamagishi記錄25名男性健康志愿者連續(xù)餐后口服本品(200 mg或400 mg，15 d)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明，連續(xù)給藥時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與一次給藥者相仿，未發(fā)現(xiàn)明顯體內(nèi)蓄積［5］。

飲食對藥物的影響研究表明，無論片劑、膠囊劑或顆粒劑，飯后服用者的Tmax、T1/2較空腹者長，Cmax和AUC較空腹者高，提示進(jìn)餐可增加藥物的吸收［5］，并可減少胃腸道刺激［6］，因此，推薦飯后服藥。

頭孢特侖新戊酯的吸收量隨飲入水量的增加而增大。Matsumoto等［7］對5名健康受試者采用自身交叉試驗(yàn)，研究水的攝入量和牛奶對頭孢特侖新戊酯的影響，結(jié)果顯示，本品在150mL水中的吸收量明顯多于在30mL水中的吸收量，而牛奶對其吸收沒有影響。頭孢特侖的血漿蛋白結(jié)合率約為75%。其分布于痰液、扁桃體、上頜竇粘膜、鼻息肉、篩骨竇粘膜、尿道分泌物中，也可分布在子宮各組織內(nèi)，但幾乎不向乳汁中移行，不易透過血腦屏障和胎盤屏障。

1.2 代謝和消除 頭孢特侖的消除半衰期為0.83 h，代謝物主要經(jīng)腎臟排泄，部分以活性形式經(jīng)膽汁排泄，幾乎不由乳汁中分泌。健康人口服本品 200 mg，服藥后 8 h尿中平均回收率為32.8%［8］。腎功能不全患者在飯后連續(xù)服用本品100 mg，隨著腎功能下降，血藥濃度上升，t1/2延長2～5 倍，見表2，尿中排泄率下降［8］。

表2 腎功能不全程度與半衰期關(guān)系

2 臨床評價(jià)

頭孢特侖新戊酯上市以來，廣泛用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚及軟組織等感染。

2.1 產(chǎn)褥感染 Yamagishi等［5］應(yīng)用頭孢特侖新戊酯治療正常分娩后的產(chǎn)褥感染。結(jié)果顯示，未服用該藥組的感染發(fā)生率為5.83%，服用該藥(100 mg，3 次/d，3 d)的感染發(fā)生率為 1.77%，服用該藥(100 mg，3次/d，5 d)的感染例數(shù)為0。結(jié)果顯示，頭孢特侖新戊酯能顯著減少惡露菌的數(shù)量，對正常分娩后的產(chǎn)褥感染起預(yù)防作用。

2.2 呼吸道感染 Saito等［9］對171例慢性呼吸道感染患者進(jìn)行雙盲試驗(yàn)，比較頭孢特侖新戊酯(600 mg/d)和頭孢卡品酯(450 mg/d)的有效性和安全性。結(jié)果顯示，頭孢特侖新戊酯組和頭孢卡品酯組的痊愈率分別為78.9%和80.2%，細(xì)菌清除率分別為65.9%和60.5%，不良反應(yīng)率分別為6.4%和6.0%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。可見，頭孢特侖新戊酯與頭孢卡品酯治療慢性呼吸道感染的療效相當(dāng)。

張慧琳等［10］對我國(北京、上海、重慶和沈陽)87例呼吸系統(tǒng)感染(急性化膿性扁桃體炎、咽炎、急性支氣管炎、肺炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作)患者進(jìn)行了多中心、單盲、隨機(jī)研究，比較頭孢特侖新戊酯和頭孢地尼的療效，口服劑量為100～200 mg，3次/d，療程7～14 d。頭孢特侖酯和頭孢地尼治療呼吸系統(tǒng)感染的痊愈率分別為72.09%和63.64%，有效率分別為95.35%和90.91%。

2.3 泌尿道感染 李德天等［11］用頭孢特侖片和頭孢地尼膠囊治療26例輕、中度急性腎盂腎炎和急性膀胱炎患者，100 mg/d，3次/d，療程7 d。兩組細(xì)菌清除率均為100%，治愈率均為76.9%，有效率分別為92.3%和100%(P＞0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率均為7.7%。藥敏試驗(yàn)中，21株致病菌對頭孢特侖、頭孢地尼的敏感率分別為89.2%、81.1%(P＞0.05)。可見，頭孢特侖治療泌尿道感染的有效率和細(xì)菌清除率與頭孢地尼相當(dāng)。

張慧琳等［10］比較頭孢特侖新戊酯和頭孢地尼治療64例泌尿系統(tǒng)感染(急性膀胱炎、急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎急性發(fā)作)患者的療效(方法見“2.2”)，結(jié)果顯示，痊愈率分別為72.73%和87.10%，有效率分別為90.91%和100.00%。

2.4 皮膚及軟組織感染 曾愛中等［12］以頭孢特侖新戊酯和頭孢地尼治療急性皮膚、軟組織感染。結(jié)果顯示，頭孢特侖新戊酯組和頭孢地尼組的治愈率分別為 72.7%、77.8%，有效率分別為88.9%、94.4%(P＞0.05);兩組分別有16例和15例培養(yǎng)出致病菌，陽性率分別為88.9%和83.3%，細(xì)菌清除率分別為87.5%和93.3%(P＞0.05)?？梢?，頭孢特侖新戊酯和頭孢地尼治療急性皮膚及軟組織感染的療效相當(dāng)。

張慧琳等［10］比較頭孢特侖新戊酯和頭孢地尼治療57例成年皮膚、軟組織感染患者的療效(方法見“2.2”)，結(jié)果顯示，痊愈率分別為63.33%、70.37%，有效率分別為90%、100%。

2.5 中耳炎 Takenaka等［13］應(yīng)用頭孢特侖新戊酯治療急性中耳炎患兒(4個(gè)月～10歲)43例。結(jié)果顯示，頭孢特侖新戊酯與頭孢妥侖酯治療兒童急性中耳炎的痊愈率達(dá)72%，較氨芐西林、頭孢克洛、頭孢地尼、頭孢泊肟酯更好。

3 不良反應(yīng)

頭孢特侖新戊酯不良反應(yīng)較為少見，在16703例中，出現(xiàn)不良反應(yīng)317例(1.90%)，其中腹瀉54例，皮疹24例，食欲不振19例，胃部不適19例，ALT(GTP)上升81例，AST(GOT)上升70例，嗜酸性粒細(xì)胞增多29例［8］，近年來無其他不良反應(yīng)的報(bào)道。

4 藥物相互作用

Shimada等［14］研究各種抗酸劑(碳酸氫鈉、氫氧化鋁凝膠)和H2受體拮抗劑(西米替丁)對頭孢特侖新戊酯吸收與排泄的影響，結(jié)果表明，抗酸藥對頭孢特侖新戊酯的藥動(dòng)學(xué)沒有影響，而合并西米替丁組的血藥濃度和尿回收率明顯低于僅用頭孢特侖新戊酯組。

頭孢特侖新戊酯與其他頭孢菌素、氨基糖苷類抗生素類藥、呋塞米等強(qiáng)利尿劑合用可增加腎毒性。頭孢菌素類藥物可抑制腸道菌落，導(dǎo)致維生素K合成下降。建議營養(yǎng)不良或病情嚴(yán)重的患者在長期使用抗凝劑、香豆素、13-茚滿二酮衍生物、肝素、溶栓劑等藥物時(shí)，同時(shí)服用維生素K［8］。

5 結(jié)束語

頭孢特侖新戊酯是第3代口服頭孢特侖，對多數(shù)常見的致病革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有較高的廣譜抗菌活性，對細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，目前常見的致病菌很少對其耐藥。臨床試驗(yàn)證明，本品治療呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染、耳鼻喉感染等有效且安全，當(dāng)病原菌為腸桿菌科細(xì)菌，并對常用抗生素耐藥時(shí)，尤有選用指證。

我國推薦的頭孢特侖新戊酯成人常用劑量:一般輕癥感染150～300 mg，3次/d，飯后服用;慢性支氣管炎、彌漫性細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥感染、慢性呼吸器官繼發(fā)感染、肺炎、中耳炎、副鼻竇炎、淋球菌性尿道炎等300～600 mg，3次/d，飯后服用。

輕度腎損害患者不必調(diào)整劑量，而中度腎損害時(shí)，劑量不得＞150 mg，3次/d。尚未見重度腎損害患者的頭孢特侖新戊酯藥動(dòng)學(xué)特征研究。

對頭孢菌素抗生素及其相關(guān)成分過敏者禁用頭孢特侖新戊酯［15］。肉堿缺乏或可引起臨床顯著肉堿缺乏的先天性代謝缺陷患者也禁用本品［16］。

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［8］富山龍(r)市售說明書.http://www.yp900.com/ypsms/sms_192220.htm.

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