TP、TC與NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

方 向,胡世蓮△,沈 干,吳 蕾,孫玉蓓,徐維平

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,合肥230001;2.安徽省循證醫(yī)學(xué)中心,合肥230001;3.安徽省立醫(yī)院腫瘤科,合肥230001)

肺癌是中國最常見的惡性腫瘤之一,非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)占75%～80%;由于早期診斷技術(shù)的局限性以及缺乏早期特異性臨床表現(xiàn),臨床確診時(shí)約2/3NSCLC患者已處于中晚期,大多失去手術(shù)機(jī)會(huì),故以化療為主的綜合治療是晚期NSCLC的重要治療方法[1];在一定程度上可延長患者的生存期,提高生活質(zhì)量。有研究認(rèn)為以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療較未用鉑類化療明顯提高了治療有效率及1年生存率[2]。過去的 10年,第3代化療藥物多西紫杉醇、吉西他濱以及長春瑞濱的出現(xiàn)使NSCLC治療有了更多選擇,雖然何種方案更佳存在一定爭論,但均顯示了較好的結(jié)果[3]。本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法比較紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)、卡鉑(TC)與長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案(NP)的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 (1)所有病例均是經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為晚期(Ⅲ～Ⅳ期)NSCLC患者;(2)年齡大于或等于18歲,性別不限;3)美國東部腫瘤協(xié)作組(Easlern Cooperation Oncology Group,ECOG)評(píng)分為 0～2分,或 Kamofsky評(píng)分大于或等于60分;(3)治療前肝、腎功能,血液學(xué),心電圖檢查無明顯異常者;(4)近1個(gè)月內(nèi)未接受抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)同時(shí)患2種惡性腫瘤者;(2)1個(gè)月內(nèi)接受其他的抗癌治療;(3)NSCLC為轉(zhuǎn)移病灶者。

1.2 研究方法 按照檢索策略,檢索 Cochrane圖書館、Pubmed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知識(shí)資源總庫和萬方數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)間截至2010年4月;從所獲文獻(xiàn)中按照一般資料標(biāo)準(zhǔn)納入TP或TC方案與NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.3 結(jié)局測量指標(biāo) (1)中位生存期;(2)有效率[(完全緩解+部分緩解)/總病例數(shù)];(3)生存率;(4)不良反應(yīng)。納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4],評(píng)價(jià)包括以下內(nèi)容:(1)隨機(jī)分配方法(2分,恰當(dāng);1分,不清楚;0分,不恰當(dāng));(2)盲法(2分,恰當(dāng);1分,不詳,0分:非盲法);(3)失訪與退出(1分,具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由;0分,未報(bào)告撤除或退出的數(shù)目或理由)。如果試驗(yàn)報(bào)告的資料不可使用,將進(jìn)一步與作者聯(lián)系后決定是否剔除該試驗(yàn)。

1.4 檢索策略 按Cochrane協(xié)作網(wǎng)肺癌研究組的要求制定檢索策略。英文檢索詞為:paclitaxel,vinorelbine,cisplatin,advanced non-small cell lung cancer,中文檢索詞為:紫杉醇、長春瑞濱、順鉑和晚期非小細(xì)胞肺癌。試驗(yàn)報(bào)告不全時(shí)與主要作者聯(lián)系獲得資料及納入試驗(yàn)參考文獻(xiàn)。

1.5 納入試驗(yàn)的篩選和偏倚控制 兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要,在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后,對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文,以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。兩位研究者交叉核對(duì)納入試驗(yàn),對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的試驗(yàn)通過討論或由第3位研究者決定是否納入。發(fā)表偏倚的控制包括進(jìn)行文獻(xiàn)檢索時(shí)盡可能將所有的研究搜集齊全,包括未發(fā)表的陰性研究報(bào)告、會(huì)議論文摘要、各種研究簡報(bào)、學(xué)位論文以及進(jìn)行Pubmed檢索時(shí)不限時(shí)間及語種等,并手工檢索中文腫瘤類?？齐s志;通過漏斗圖及敏感性分析幫助判斷是否存在發(fā)表偏倚。引用偏倚的控制包括制定明確、嚴(yán)格、統(tǒng)一的文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn);由兩人采用獨(dú)立進(jìn)行試驗(yàn)篩選,對(duì)篩選結(jié)果不一致的文獻(xiàn)請(qǐng)第3方專家評(píng)議;通過敏感性分析考察不同的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)Meta分析結(jié)果是否有影響,判斷是否存在偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析,計(jì)數(shù)資料采用RR或OR及其95%CI。首先分析納入研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(顯著性水平設(shè)計(jì)為α=0.05),當(dāng)結(jié)果不存在異質(zhì)性時(shí),以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;存在異質(zhì)性時(shí),進(jìn)一步分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因,并采取亞組分析和敏感性分析,盡可能消除異質(zhì)性,若未找到產(chǎn)生異質(zhì)性的原因,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。反之,若數(shù)據(jù)不適合Meta分析則進(jìn)行定性分析,采用描述性方法總結(jié)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)基本特征 按照檢索策略檢索獲得266篇文獻(xiàn),經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要后排除177篇(綜述107篇,重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)33篇及非 RCT臨床研究37篇),初步納入89篇,閱讀全文后排除70篇(包含放療或化療方案不符30篇,基礎(chǔ)研究和費(fèi)用比較40篇),共納入19篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[5-23];其中4個(gè)英文研究[5-8],15個(gè)研究為中文研究[9-23],共 2 593例晚期NSCLC。

2.2 統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析

2.2.1 中位生存期 8個(gè)研究均報(bào)道了中位生存期,其中,TP方案與NP方案的中位生存期分別為11.7vs15.4,8.8 vs 8.5,10.2 vs 10.7,13 vs 11,8.6 vs 8.4個(gè)月[7,11,14-15,18];TC方案與NP方案的中位生存期分別為8.6 vs 8.1,10.0 vs 9.5,12.3 vs 11.4個(gè)月[5-6,8]。5個(gè)研究報(bào)道其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6-7,11,15,18],3個(gè)研究未報(bào)道統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果[5,8,14]。

2.2.2 治療有效率(CR+PR) 19個(gè)研究均報(bào)道了治療有效率,各研究組間無異質(zhì)性(P=1.00,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示TP和TC方案的有效率與NP方案差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR1.03,95%CI(0.93,1.13)],見表1。亞組分析TP方案與NP方案及TC方案與NP方案差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表2。TC方案3～4級(jí)血小板減少發(fā)生率高于NP方案,3～4級(jí)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少和惡心嘔吐發(fā)生率低于NP方案,見表3。

2.2.3 生存率 納入 9個(gè)研究均報(bào)道 1年生存情況[5-8,11,14-15,18,23],各研究間無異質(zhì)性(P=0.77,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型.兩方案在1年總生存率方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.04,95%CI(0.93,1.17)],亞組分析TP方案與NP、TC與NP方案差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1～3);2個(gè)研究比較了2年生存率[5,8],Meta分析結(jié)果顯示 TC與NP方案的有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR1.07,95%CI(0.79,1.45)],見表3。

2.2.4 不良反應(yīng) 本研究主要分析3～4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)及消化道反應(yīng),合并結(jié)果顯示:TP和TC方案中患者3～4級(jí)血小板減少發(fā)生率高于NP方案;3～4級(jí)白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心、嘔吐發(fā)生率低于NP方案,見表1。亞組分析顯示:TP和NP方案3～4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)及消化道反應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。TC方案3～4級(jí)血小板減少發(fā)生率高于NP方案,3～4級(jí)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少和惡心、嘔吐發(fā)生率低于 NP方案,見表3。

表1 TP、TC方案與NP方案治療晚期NSCLC療效和3～4級(jí)不良反應(yīng)的 Meta分析

表2 TP與NP方案治療晚期 NSCLC療效和3～4級(jí)不良反應(yīng)的Meta分析

續(xù)表2 化療T P與NP方案治療晚期NSCLC療效和3～4級(jí)不良反應(yīng)的Meta分析

表3 化療TC方案與NP方案治療晚期NSCLC療效和3～4級(jí)不良反應(yīng)的Meta分析

2.2.5 敏感性分析與發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 當(dāng)分別在有效率、1年生存率兩項(xiàng)主要觀察指標(biāo)的Meta分析中逐一剔除單個(gè)獨(dú)立研究時(shí),其剔除前后的結(jié)果并無顯著性差異,說明該兩項(xiàng)觀察指標(biāo)的Meta分析結(jié)果較為可靠。另外,通過對(duì)漏斗圖(插Ⅲ圖1、2)的觀察發(fā)現(xiàn),以上兩項(xiàng)觀察指標(biāo)Meta分析的漏斗圖對(duì)稱性均較好,提示發(fā)表偏倚對(duì)Meta分析結(jié)果的影響較小。

3 討 論

NSCLC是一種高度惡性的疾病,晚期患者生存時(shí)間較短,改善晚期NSCLC的治療極具挑戰(zhàn)性。在過去十幾年,數(shù)個(gè)關(guān)于晚期NSCLC化療Meta分析的公布,幫助確立了以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥方案作為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案;隨第3代化療藥物的發(fā)展,鉑類聯(lián)合第3代化療藥物的兩藥方案已成為目前晚期NSCLC化療的標(biāo)準(zhǔn)一線方案[2,24-26]。紫杉醇是治療NSCLC最有效的藥物之一,通過促進(jìn)微管蛋白聚合,抑制微管解聚,使游離小管的數(shù)量減少,對(duì)處于有絲分裂間期的腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒作用;臨床使用時(shí)多與鉑劑合用以取得協(xié)同作用。長春瑞濱是半合成長春堿類抗癌藥物,通過阻止微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管解聚,使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期,從而阻止細(xì)胞分裂增殖;NP方案因其臨床療效較好、價(jià)格低廉,目前在臨床廣為應(yīng)用。

本研究顯示在晚期NSCLC患者的一線治療中,TP、TC與NP方案在有效率、1年生存率方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;TP與NP,TC與NP方案分析差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在不良反應(yīng)方面,均顯示了常見的血液學(xué)毒性及消化道反應(yīng),T P和TC方案血小板減少發(fā)生重于NP方案,白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血和惡心、嘔吐發(fā)生輕于NP方案;亞組分析顯示TP與NP方案差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,TC方案白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng)小于NP方案,血小板抑制重于NP方案,但貧血在TC方案中發(fā)生率與NP方案差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然亞組分析顯示TP或TC方案貧血發(fā)生低于NP方案(P＞0.05),但至少?zèng)]有證據(jù)顯示NP方案更有利;本研究認(rèn)為TP和TC方案貧血毒性較小,存在一定風(fēng)險(xiǎn),尚需更多更大規(guī)模的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)來證明。

近年來伴隨腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的發(fā)展,在細(xì)胞受體、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等分子靶向治療方面取得了很大進(jìn)展。Goss等[27]研究顯示,TC方案聯(lián)合西地尼布或安慰劑能提高有效率和延長無進(jìn)展生存期。Pirker等[28]在1 125例表皮生長因子表達(dá)的患者進(jìn)行的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,NP方案聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗,并報(bào)道了西妥昔明顯延長了患者的生存期。因此,化療聯(lián)合靶向治療將會(huì)在未來晚期NSCLC治療中發(fā)揮重要的作用。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定的局限性:(1)通過漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果顯示,發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)對(duì)meta分析結(jié)果的影響不大,但仍然可能存在因陰性結(jié)果而未能公開發(fā)表的研究,目前已實(shí)行的全球臨床試驗(yàn)注冊(cè)制度對(duì)控制發(fā)表偏倚十分重要;(2)因化療很難達(dá)到完全雙盲,故各納入研究均未采用盲法,存在偏倚的可能性,尚無有效的解決辦法;(3)部分測量指標(biāo)報(bào)道不充分或隨訪時(shí)間短,導(dǎo)致納入數(shù)量少,使論證強(qiáng)度受影響;(4)納入一些小樣本研究包含的結(jié)果可能不可靠。

TP、TC或 NP方案治療晚期NSCLC患者時(shí),在有效率和生存率相近的情況下,不良反應(yīng)在選擇TP、TC或NP方案時(shí)可提供參考,因此,在前面研究的基礎(chǔ)上認(rèn)為:在有效控制血小板減少的情況下,可能TP和TC方案(尤其是TC方案)的耐受性更強(qiáng),將會(huì)有助于提高患者生活質(zhì)量及治療的依從性;但對(duì)不能耐受血小板減少的患者,NP方案可能相對(duì)理想?？傊?在充分考慮預(yù)期療效和不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上對(duì)患者個(gè)體耐受能力進(jìn)行評(píng)估,從而選擇和制定出個(gè)體化的最佳化療方案;同時(shí)需要更多的大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步提供更可靠的證據(jù)。

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