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    注射用頭孢拉宗鈉的體內(nèi)外抗菌活性研究

    2011-06-08 10:31:12白小剛胡辛欣李聰然楊信怡張偉新婁人慧游雪甫
    關(guān)鍵詞:內(nèi)酰胺酶克雷伯埃希菌

    白小剛,胡辛欣,李聰然,楊信怡,張偉新,婁人慧,游雪甫

    頭孢拉宗(cefbuperazone)是由日本富山化學(xué)工業(yè)制藥株式會(huì)社于 20世紀(jì) 70年代開(kāi)發(fā),并于1985年上市的第三代頭孢類廣譜抗生素,其作用機(jī)制與其他頭孢菌素類抗生素相似,主要通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成從而發(fā)揮殺菌作用[1-2]。頭孢拉宗在國(guó)外已有多年臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),其安全性和有效性已得到充分的驗(yàn)證,具有穿透力強(qiáng)、體內(nèi)分布廣的優(yōu)點(diǎn),在諸多部位均可達(dá)到有效治療濃度[1-2]。目前我國(guó)也已有廠家對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行研發(fā)和生產(chǎn)[3]。因此,為評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)頭孢拉宗的抗菌活性,本實(shí)驗(yàn)以頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢米諾、頭孢唑啉、頭孢呋辛、頭孢哌酮、頭孢吡肟為對(duì)照,對(duì)國(guó)產(chǎn)頭孢拉宗的體內(nèi)外抗菌活性進(jìn)行比較研究。

    1 材料與方法

    1.1 材料

    1.1.1 實(shí)驗(yàn)藥物 注射用頭孢拉宗鈉購(gòu)自桂林南藥股份有限公司;注射用頭孢美唑鈉購(gòu)自日本第一三共普樂(lè)發(fā)株式會(huì)社(Daiichi Sankyo Propharma Co., Ltd.);注射用頭孢西丁鈉購(gòu)自海口市制藥廠有限公司;注射用頭孢替坦二鈉購(gòu)自重慶市慶余堂制藥有限公司;注射用頭孢米諾鈉購(gòu)自江西東風(fēng)藥業(yè)股份有限公司;注射用頭孢唑啉鈉購(gòu)自華北制藥股份有限公司;頭孢呋辛購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所;注射用頭孢哌酮鈉購(gòu)自麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠;注射用鹽酸頭孢吡肟購(gòu)自悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司。

    1.1.2 培養(yǎng)基和試劑 MH 瓊脂培養(yǎng)基、中國(guó)藍(lán)瓊脂培養(yǎng)基購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所;MH 肉湯培養(yǎng)基、腦心浸液培養(yǎng)基購(gòu)自美國(guó) Difco 公司;Nitrocephin 紙片購(gòu)自法國(guó)梅里埃公司;高活性干酵母購(gòu)自廣州丹寶利有限公司。

    1.1.3 實(shí)驗(yàn)菌株 受試菌株為2008 – 2009年間自北京地區(qū)醫(yī)院收集的 20 種共 663株臨床分離致病菌(其中革蘭陽(yáng)性菌 146株,革蘭陰性菌517株,產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株共 535株),包括金黃色葡萄球菌 37株[產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株 34株,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)16株]、表皮葡萄球菌 35株[產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株 8株,耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)17株]、化膿鏈球菌18株、肺炎鏈球菌 19株、糞腸球菌 18株(產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株 1株)、屎腸球菌 19株、大腸埃希菌 55株[均為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株,其中產(chǎn)超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌株 26株]、肺炎克雷伯桿菌 56株(均為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株,其中產(chǎn)ESBLs 菌株 26株)、銅綠假單胞菌 37株(均為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株)、鮑曼不動(dòng)桿菌 37株(均為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株)、奇異變形桿菌 37株(產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株 22株)、普通變形桿菌 37株(產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株 36株)、陰溝腸桿菌 37株(均為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株)、產(chǎn)氣腸桿菌 37株(均為產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)、聚團(tuán)腸桿菌 17株(產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株 16株)、弗勞地枸櫞酸桿菌 37株(均為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株)、異型枸櫞酸桿菌 37株(產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株 36株)、雷極普魯菲登桿菌 19株(均為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株)、摩根摩根菌 37株(產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株 33株)和黏質(zhì)沙雷菌 37株(均為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株)。質(zhì)控菌株選用金黃色葡萄球菌 ATCC29213、肺炎鏈球菌 ATCC49619、糞腸球菌 ATCC29212、大腸埃希菌 ATCC25922、ATCC35218 和肺炎克雷伯桿菌 ATCC700603、銅綠假單胞菌 ATCC27853,所有質(zhì)控菌株均購(gòu)自美國(guó)模式培養(yǎng)物集存庫(kù)(ATCC),且最低抑菌濃度(MIC)均在美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)規(guī)定范圍內(nèi)。細(xì)菌 β-內(nèi)酰胺酶鑒定采用Nitrocephin 紙片法,并按照 CLSI[4]規(guī)定方法鑒定細(xì)菌 ESBLs。

    1.1.4 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 外觀健康 ICR 小鼠 720 只,雌雄各半,4~5 周齡,體重 18~22 g,購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司,許可證號(hào):SCXK(京)2007-0001。實(shí)驗(yàn)前 1 天預(yù)養(yǎng)以適應(yīng)環(huán)境。

    1.2 方法

    1.2.1 MIC 測(cè)定 參照 CLSI[5]標(biāo)準(zhǔn)方法,采用平皿二倍稀釋法和 Denley 多點(diǎn)接種器進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)。藥物用 MH 肉湯培養(yǎng)基進(jìn)行二倍稀釋,使其終濃度依次為0.03~128 μg/ml,將適量各梯度濃度藥物分別加入平皿中,與 MH 瓊脂培養(yǎng)基混勻。以多點(diǎn)接種器接種實(shí)驗(yàn)菌(接種量為1×104cfu/點(diǎn)),接種后置 35℃恒溫培養(yǎng) 18 h 觀察結(jié)果,無(wú)菌生長(zhǎng)的平皿中所含藥物的最小濃度即為MIC。

    1.2.2 最低殺菌濃度(MBC)測(cè)定 選取金黃色葡萄球菌 12株、大腸埃希菌 13株、肺炎克雷伯桿菌 12株為實(shí)驗(yàn)菌,采用試管二倍稀釋法確定各實(shí)驗(yàn)菌的 MIC(接種量為5×105cfu/ml)后,依次吸取未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)各管的培養(yǎng)液各 0.1 ml,轉(zhuǎn)移到不含抗生素的瓊脂平皿中,置 35℃恒溫培養(yǎng)18 h 觀察結(jié)果,菌落數(shù)小于 50 個(gè)(至少 99.9%接種菌被殺死)的平皿中所含最低藥物濃度即為MBC。

    1.2.3 殺菌曲線(KCs)測(cè)定 以金黃色葡萄球菌ATCC29213、大腸埃希菌 ATCC25922 為實(shí)驗(yàn)菌,過(guò)夜培養(yǎng)后分別接種于 MH 瓊脂培養(yǎng)基中(接種量為1×105cfu/ml),35℃培養(yǎng) 30min 后加入頭孢拉宗鈉注射液,調(diào)整藥物的終濃度分別為8 MIC、4 MIC、2 MIC、1 MIC、0.5 MIC、0(空白對(duì)照組),置 35℃繼續(xù)培養(yǎng),并分別在培養(yǎng) 2、4、6、8、12、24 h 時(shí)取樣,于營(yíng)養(yǎng)瓊脂平板上計(jì)活菌落數(shù),繪制時(shí)間-菌落數(shù)對(duì)數(shù)曲線即 KCs。

    1.2.4 誘導(dǎo)耐藥實(shí)驗(yàn) 以金黃色葡萄球菌ATCC29213、金黃色葡萄球菌 15、大腸埃希菌ATCC25922、大腸埃希菌 1515、肺炎克雷伯桿菌ATCC700603、肺炎克雷伯桿菌 7 為實(shí)驗(yàn)菌,選取頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢替坦和頭孢米諾作為對(duì)照藥物。以各抗生素對(duì)受試菌株的 1/4 MIC 每天轉(zhuǎn)種,誘導(dǎo) 20 d,并于誘導(dǎo)第4、8、12、16、20 天時(shí),采用金黃色葡萄球菌 MH 肉湯微稀釋法測(cè)定抗生素對(duì)各菌株的 MIC,觀察藥物對(duì)受試菌的誘導(dǎo)耐藥情況。

    1.2.5 體內(nèi)抗菌活性測(cè)定 將 720 只 ICR 小鼠進(jìn)行隨機(jī)分組,每組 10 只。以大腸埃希菌ATCC25922、大腸埃希菌 1515、肺炎克雷伯桿菌9613、肺炎克雷伯桿菌 7、金黃色葡萄球菌 15 為感染菌,選取頭孢美唑、頭孢唑啉作為對(duì)照藥物。用 5%高活性干酵母稀釋受試菌株,于小鼠腹腔注入 100%最小致死量(MLD)的菌液 0.5 ml,實(shí)驗(yàn)組小鼠感染后 15min 和 6 h 分別皮下給藥2 次,空白對(duì)照組小鼠感染后不給藥,觀察 7 d 內(nèi)小鼠的生存數(shù)量,并利用 Bliss 法[6]計(jì)算半數(shù)有效劑量(ED50)及其 95%可信區(qū)間,進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

    給藥方案:①大腸埃希菌 ATCC25922 感染量為1.3×106cfu/鼠,藥物劑量分別為:頭孢拉宗1.5、2、3、4.2、6 mg/kg,頭孢美唑 25、35、50、70、100 mg/kg,頭孢唑啉 3.5、5、7、10、14 mg/kg;②大腸埃希菌 1515 感染量為3.6×106cfu/鼠,藥物劑量分別為:頭孢拉宗 0.06、0.09、0.13、0.18、0.25 mg/kg,頭孢美唑 2.5、3.5、5、7、10 mg/kg,頭孢唑啉 2.5、3.5、5、7、10 mg/kg;③肺炎克雷伯桿菌 9613 感染量為7×106cfu/鼠,藥物劑量分別為:頭孢拉宗 0.18、0.25、0.35、0.5、0.7 mg/kg,頭孢美唑 5、7、10、14、20 mg/kg,頭孢唑啉 5、7、10、14、20 mg/kg;④肺炎克雷伯桿菌 7 感染量為7×105cfu/鼠,藥物劑量分別為:頭孢拉宗50、70、100、140、200 mg/kg,頭孢美唑 1000 mg/kg,頭孢唑啉 1000 mg/kg;⑤金黃色葡萄球菌 15 感染量為2.6×105cfu/鼠,藥物劑量分別為:頭孢拉宗50、70、100、140、200 mg/kg,頭孢美唑 25、35、50、70、100 mg/kg,頭孢唑啉 3.5、5、7、10、14 mg/kg。所有藥物配制時(shí)均按實(shí)際活性藥物計(jì)算濃度。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    應(yīng)用 SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,組間檢測(cè)結(jié)果的比較采用 LSD 法,以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床分離菌的 MIC 分布

    體外 MIC 測(cè)定結(jié)果表明,注射用頭孢拉宗鈉具有廣譜抗菌活性,對(duì) 663株臨床分離菌均有不同程度的抗菌作用,其中對(duì) 146株革蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性較弱,對(duì) 517株革蘭陰性菌普遍具有較強(qiáng)的抗菌作用(表1)。

    表1 頭孢拉宗對(duì) 663株臨床分離菌的體外抗菌活性(MIC,μg/ml)Table 1 The antibacterial activity of cefbuperazone against 663 clinical isolated bacteria in vitro (MIC, μg/ml)

    頭孢拉宗對(duì)革蘭陽(yáng)性菌,包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)的抗菌活性較弱,MIC50值在 16 μg/ml以上,抗菌活性與頭孢米諾、頭孢替坦相近。對(duì)糞腸球菌和屎腸球菌的抗菌活性弱,MIC50值均大于128 μg/ml,抗菌活性與其他同類受試藥物相近。

    頭孢拉宗對(duì)多種革蘭陰性菌均具有較高的抗菌活性。其中對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌及其產(chǎn) ESBLs 菌株的抗菌活性較強(qiáng),MIC90值均為8 μg/ml,抗菌活性與頭孢替坦和頭孢米諾相近,較頭孢吡肟和頭孢西丁強(qiáng) 2~8 倍,明顯優(yōu)于頭孢呋辛、頭孢唑啉和頭孢哌酮。對(duì)腸桿菌的抗菌活性較強(qiáng),MIC50值在 0.125~8 μg/ml 范圍內(nèi),MIC90值在 8 μg/ml以上,抗菌活性較頭孢替坦、頭孢呋辛和頭孢哌酮強(qiáng) 2~32 倍,明顯優(yōu)于頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢米諾和頭孢唑啉,弱于頭孢吡肟;但對(duì)雷極普魯菲登桿菌的抗菌活性較弱,MIC50、MIC90值均為64 μg/ml,抗菌活性略優(yōu)于頭孢西丁、頭孢哌酮、頭孢唑啉和頭孢呋辛,弱于頭孢米諾、頭孢吡肟、頭孢替坦和頭孢美唑 4~32 倍。

    頭孢拉宗對(duì)銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等非發(fā)酵桿菌抗菌活性較弱,MIC50、MIC90值均大于 128 μg/ml,與多數(shù)其他同類受試藥物相近,其中對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性弱于頭孢哌酮和頭孢吡肟,對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性稍弱于頭孢米諾和頭孢吡肟。

    2.2 最低殺菌濃度(MBC)

    注射用頭孢拉宗鈉對(duì) 12株金黃色葡萄球菌的 MBC50/MIC50、MBC90/MIC90比值均為2,對(duì)13株大腸埃希菌和 12株肺炎克雷伯桿菌的MBC50/MIC50、MBC90/MIC90比值均為1(表2)。

    2.3 殺菌曲線(KCs)

    頭孢拉宗鈉注射液對(duì)大腸埃希菌 ATCC25922、金黃色葡萄球菌 ATCC29213 的殺菌曲線測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖1、圖2。

    表2 頭孢拉宗對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌的 MBC/MIC 比較Table 2 MBC/MIC of cefbuperazone against E.coli, K.pneumoniae and S.aureus

    圖1 頭孢拉宗對(duì)大腸埃希菌 ATCC25922 的殺菌活性Figure 1 The antibacterial activities of cefbuperazone against E.col ATCC25922

    圖2 頭孢拉宗對(duì)金黃色葡萄球菌 ATCC29213 的殺菌活性Figure 2 The antibacterial activities of cefbuperazone against S.aureus ATCC29213

    2.4 誘導(dǎo)耐藥實(shí)驗(yàn)

    誘導(dǎo)耐藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,分別以 1/4 MIC 劑量誘導(dǎo) 20 d 后,頭孢拉宗及其對(duì)照藥對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌的抗菌活性無(wú)明顯改變(表3)。

    2.5 體內(nèi)抗菌活性

    頭孢拉宗及其對(duì)照藥皮下給藥對(duì)感染小鼠的體內(nèi)療效結(jié)果顯示,頭孢拉宗對(duì)金黃色葡萄球菌15 感染小鼠的體內(nèi)療效與頭孢美唑相近(P>0.05),但弱于頭孢唑啉(P<0.01);頭孢拉宗對(duì)大腸埃希菌 ATCC25922、大腸埃希菌 1515、肺炎克雷伯桿菌 9613、肺炎克雷伯桿菌 7 感染小鼠的體內(nèi)療效明顯優(yōu)于頭孢美唑和頭孢唑啉(均P<0.01,表4)。

    3 討論

    頭孢拉宗,又名頭孢拉宗鈉、頭孢布宗鈉、乙氧哌甲氧頭孢菌素鈉等,其化學(xué)名稱為(6R, 7S)-7-[(2R, 3S)-2-(4-乙基 2, 3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基)-3-羥基丁酰氨基]-7-甲氧基-3-{[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基}-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,屬第三代頭孢類抗生素,具有廣譜的抗菌活性,對(duì)革蘭陽(yáng)性、革蘭陰性細(xì)菌和厭氧菌均有作用,其中對(duì)厭氧菌作用優(yōu)于一般第三代頭孢菌素類抗生素。此外,7 位甲氧基的引入使得頭孢拉宗對(duì) β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性增加,且優(yōu)于多數(shù)同類品種[1-2],而本研究結(jié)果也證實(shí),頭孢拉宗對(duì)產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株具有較強(qiáng)的抗菌作用。

    本研究表明,頭孢拉宗對(duì)革蘭陰性菌特別是大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌具有較強(qiáng)的抗菌作用,對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌作用較弱。除銅綠假單胞菌、雷極普魯菲登桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌外,頭孢拉宗對(duì)大腸埃希菌(包括產(chǎn) ESBLs 大腸埃希菌)、肺炎克雷伯桿菌(包括產(chǎn) ESBLs 肺炎克雷伯桿菌)、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、聚團(tuán)腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、異型枸櫞酸

    桿菌、摩根摩根菌和黏質(zhì)沙雷菌均具有較強(qiáng)的抗菌活性,其對(duì)革蘭陰性菌的體外抗菌活性大多優(yōu)于頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢替坦和頭孢呋辛,但稍弱于頭孢吡肟;對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的體外抗菌活性與頭孢替坦和頭孢米諾相近。MBC和 KCs 測(cè)定結(jié)果表明,頭孢拉宗對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌均呈現(xiàn)殺菌作用,且以 1/4 MIC 劑量誘導(dǎo) 20 d 對(duì)其抗金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌的活性無(wú)明顯影響。頭孢拉宗皮下給藥對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌腹腔感染小鼠具有較好的體內(nèi)抗菌活性,對(duì)大腸埃希菌 ATCC25922、大腸埃希菌 1515、肺炎克雷伯桿菌 7、肺炎克雷伯桿菌 9613 感染小鼠的體內(nèi)療效明顯優(yōu)于頭孢美唑和頭孢唑啉,對(duì)金黃色葡萄球菌 15 感染小鼠的體內(nèi)療效與頭孢美唑相近,弱于頭孢唑啉。

    表3 頭孢拉宗及其對(duì)照藥的體外誘導(dǎo)耐藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果(MIC,μg/ml)Table 3 In vitro induction of resistance to cefbuperazone and control drugs (MIC, μg/ml)

    表4 頭孢拉宗及其對(duì)照藥皮下給藥對(duì)感染小鼠的體內(nèi)療效比較Table 4 Effects on systemically infected mice of cefbuperazone and control drugs given by subcutaneous

    綜上,本研究對(duì)照多種其他同類藥物,研究證實(shí)了國(guó)產(chǎn)頭孢拉宗具有較強(qiáng)的體內(nèi)外抗菌活性,為該藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用提供了依據(jù)。

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