• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    注射用頭孢拉宗鈉的體內(nèi)外抗菌活性研究

    2011-06-08 10:31:12白小剛胡辛欣李聰然楊信怡張偉新婁人慧游雪甫
    關(guān)鍵詞:內(nèi)酰胺酶克雷伯埃希菌

    白小剛,胡辛欣,李聰然,楊信怡,張偉新,婁人慧,游雪甫

    頭孢拉宗(cefbuperazone)是由日本富山化學(xué)工業(yè)制藥株式會(huì)社于 20世紀(jì) 70年代開(kāi)發(fā),并于1985年上市的第三代頭孢類廣譜抗生素,其作用機(jī)制與其他頭孢菌素類抗生素相似,主要通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成從而發(fā)揮殺菌作用[1-2]。頭孢拉宗在國(guó)外已有多年臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),其安全性和有效性已得到充分的驗(yàn)證,具有穿透力強(qiáng)、體內(nèi)分布廣的優(yōu)點(diǎn),在諸多部位均可達(dá)到有效治療濃度[1-2]。目前我國(guó)也已有廠家對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行研發(fā)和生產(chǎn)[3]。因此,為評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)頭孢拉宗的抗菌活性,本實(shí)驗(yàn)以頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢米諾、頭孢唑啉、頭孢呋辛、頭孢哌酮、頭孢吡肟為對(duì)照,對(duì)國(guó)產(chǎn)頭孢拉宗的體內(nèi)外抗菌活性進(jìn)行比較研究。

    1 材料與方法

    1.1 材料

    1.1.1 實(shí)驗(yàn)藥物 注射用頭孢拉宗鈉購(gòu)自桂林南藥股份有限公司;注射用頭孢美唑鈉購(gòu)自日本第一三共普樂(lè)發(fā)株式會(huì)社(Daiichi Sankyo Propharma Co., Ltd.);注射用頭孢西丁鈉購(gòu)自海口市制藥廠有限公司;注射用頭孢替坦二鈉購(gòu)自重慶市慶余堂制藥有限公司;注射用頭孢米諾鈉購(gòu)自江西東風(fēng)藥業(yè)股份有限公司;注射用頭孢唑啉鈉購(gòu)自華北制藥股份有限公司;頭孢呋辛購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所;注射用頭孢哌酮鈉購(gòu)自麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠;注射用鹽酸頭孢吡肟購(gòu)自悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司。

    1.1.2 培養(yǎng)基和試劑 MH 瓊脂培養(yǎng)基、中國(guó)藍(lán)瓊脂培養(yǎng)基購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所;MH 肉湯培養(yǎng)基、腦心浸液培養(yǎng)基購(gòu)自美國(guó) Difco 公司;Nitrocephin 紙片購(gòu)自法國(guó)梅里埃公司;高活性干酵母購(gòu)自廣州丹寶利有限公司。

    1.1.3 實(shí)驗(yàn)菌株 受試菌株為2008 – 2009年間自北京地區(qū)醫(yī)院收集的 20 種共 663株臨床分離致病菌(其中革蘭陽(yáng)性菌 146株,革蘭陰性菌517株,產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株共 535株),包括金黃色葡萄球菌 37株[產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株 34株,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)16株]、表皮葡萄球菌 35株[產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株 8株,耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)17株]、化膿鏈球菌18株、肺炎鏈球菌 19株、糞腸球菌 18株(產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株 1株)、屎腸球菌 19株、大腸埃希菌 55株[均為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株,其中產(chǎn)超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌株 26株]、肺炎克雷伯桿菌 56株(均為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株,其中產(chǎn)ESBLs 菌株 26株)、銅綠假單胞菌 37株(均為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株)、鮑曼不動(dòng)桿菌 37株(均為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株)、奇異變形桿菌 37株(產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株 22株)、普通變形桿菌 37株(產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株 36株)、陰溝腸桿菌 37株(均為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株)、產(chǎn)氣腸桿菌 37株(均為產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株)、聚團(tuán)腸桿菌 17株(產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株 16株)、弗勞地枸櫞酸桿菌 37株(均為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株)、異型枸櫞酸桿菌 37株(產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株 36株)、雷極普魯菲登桿菌 19株(均為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株)、摩根摩根菌 37株(產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株 33株)和黏質(zhì)沙雷菌 37株(均為產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株)。質(zhì)控菌株選用金黃色葡萄球菌 ATCC29213、肺炎鏈球菌 ATCC49619、糞腸球菌 ATCC29212、大腸埃希菌 ATCC25922、ATCC35218 和肺炎克雷伯桿菌 ATCC700603、銅綠假單胞菌 ATCC27853,所有質(zhì)控菌株均購(gòu)自美國(guó)模式培養(yǎng)物集存庫(kù)(ATCC),且最低抑菌濃度(MIC)均在美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)規(guī)定范圍內(nèi)。細(xì)菌 β-內(nèi)酰胺酶鑒定采用Nitrocephin 紙片法,并按照 CLSI[4]規(guī)定方法鑒定細(xì)菌 ESBLs。

    1.1.4 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 外觀健康 ICR 小鼠 720 只,雌雄各半,4~5 周齡,體重 18~22 g,購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司,許可證號(hào):SCXK(京)2007-0001。實(shí)驗(yàn)前 1 天預(yù)養(yǎng)以適應(yīng)環(huán)境。

    1.2 方法

    1.2.1 MIC 測(cè)定 參照 CLSI[5]標(biāo)準(zhǔn)方法,采用平皿二倍稀釋法和 Denley 多點(diǎn)接種器進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)。藥物用 MH 肉湯培養(yǎng)基進(jìn)行二倍稀釋,使其終濃度依次為0.03~128 μg/ml,將適量各梯度濃度藥物分別加入平皿中,與 MH 瓊脂培養(yǎng)基混勻。以多點(diǎn)接種器接種實(shí)驗(yàn)菌(接種量為1×104cfu/點(diǎn)),接種后置 35℃恒溫培養(yǎng) 18 h 觀察結(jié)果,無(wú)菌生長(zhǎng)的平皿中所含藥物的最小濃度即為MIC。

    1.2.2 最低殺菌濃度(MBC)測(cè)定 選取金黃色葡萄球菌 12株、大腸埃希菌 13株、肺炎克雷伯桿菌 12株為實(shí)驗(yàn)菌,采用試管二倍稀釋法確定各實(shí)驗(yàn)菌的 MIC(接種量為5×105cfu/ml)后,依次吸取未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)各管的培養(yǎng)液各 0.1 ml,轉(zhuǎn)移到不含抗生素的瓊脂平皿中,置 35℃恒溫培養(yǎng)18 h 觀察結(jié)果,菌落數(shù)小于 50 個(gè)(至少 99.9%接種菌被殺死)的平皿中所含最低藥物濃度即為MBC。

    1.2.3 殺菌曲線(KCs)測(cè)定 以金黃色葡萄球菌ATCC29213、大腸埃希菌 ATCC25922 為實(shí)驗(yàn)菌,過(guò)夜培養(yǎng)后分別接種于 MH 瓊脂培養(yǎng)基中(接種量為1×105cfu/ml),35℃培養(yǎng) 30min 后加入頭孢拉宗鈉注射液,調(diào)整藥物的終濃度分別為8 MIC、4 MIC、2 MIC、1 MIC、0.5 MIC、0(空白對(duì)照組),置 35℃繼續(xù)培養(yǎng),并分別在培養(yǎng) 2、4、6、8、12、24 h 時(shí)取樣,于營(yíng)養(yǎng)瓊脂平板上計(jì)活菌落數(shù),繪制時(shí)間-菌落數(shù)對(duì)數(shù)曲線即 KCs。

    1.2.4 誘導(dǎo)耐藥實(shí)驗(yàn) 以金黃色葡萄球菌ATCC29213、金黃色葡萄球菌 15、大腸埃希菌ATCC25922、大腸埃希菌 1515、肺炎克雷伯桿菌ATCC700603、肺炎克雷伯桿菌 7 為實(shí)驗(yàn)菌,選取頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢替坦和頭孢米諾作為對(duì)照藥物。以各抗生素對(duì)受試菌株的 1/4 MIC 每天轉(zhuǎn)種,誘導(dǎo) 20 d,并于誘導(dǎo)第4、8、12、16、20 天時(shí),采用金黃色葡萄球菌 MH 肉湯微稀釋法測(cè)定抗生素對(duì)各菌株的 MIC,觀察藥物對(duì)受試菌的誘導(dǎo)耐藥情況。

    1.2.5 體內(nèi)抗菌活性測(cè)定 將 720 只 ICR 小鼠進(jìn)行隨機(jī)分組,每組 10 只。以大腸埃希菌ATCC25922、大腸埃希菌 1515、肺炎克雷伯桿菌9613、肺炎克雷伯桿菌 7、金黃色葡萄球菌 15 為感染菌,選取頭孢美唑、頭孢唑啉作為對(duì)照藥物。用 5%高活性干酵母稀釋受試菌株,于小鼠腹腔注入 100%最小致死量(MLD)的菌液 0.5 ml,實(shí)驗(yàn)組小鼠感染后 15min 和 6 h 分別皮下給藥2 次,空白對(duì)照組小鼠感染后不給藥,觀察 7 d 內(nèi)小鼠的生存數(shù)量,并利用 Bliss 法[6]計(jì)算半數(shù)有效劑量(ED50)及其 95%可信區(qū)間,進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

    給藥方案:①大腸埃希菌 ATCC25922 感染量為1.3×106cfu/鼠,藥物劑量分別為:頭孢拉宗1.5、2、3、4.2、6 mg/kg,頭孢美唑 25、35、50、70、100 mg/kg,頭孢唑啉 3.5、5、7、10、14 mg/kg;②大腸埃希菌 1515 感染量為3.6×106cfu/鼠,藥物劑量分別為:頭孢拉宗 0.06、0.09、0.13、0.18、0.25 mg/kg,頭孢美唑 2.5、3.5、5、7、10 mg/kg,頭孢唑啉 2.5、3.5、5、7、10 mg/kg;③肺炎克雷伯桿菌 9613 感染量為7×106cfu/鼠,藥物劑量分別為:頭孢拉宗 0.18、0.25、0.35、0.5、0.7 mg/kg,頭孢美唑 5、7、10、14、20 mg/kg,頭孢唑啉 5、7、10、14、20 mg/kg;④肺炎克雷伯桿菌 7 感染量為7×105cfu/鼠,藥物劑量分別為:頭孢拉宗50、70、100、140、200 mg/kg,頭孢美唑 1000 mg/kg,頭孢唑啉 1000 mg/kg;⑤金黃色葡萄球菌 15 感染量為2.6×105cfu/鼠,藥物劑量分別為:頭孢拉宗50、70、100、140、200 mg/kg,頭孢美唑 25、35、50、70、100 mg/kg,頭孢唑啉 3.5、5、7、10、14 mg/kg。所有藥物配制時(shí)均按實(shí)際活性藥物計(jì)算濃度。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    應(yīng)用 SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,組間檢測(cè)結(jié)果的比較采用 LSD 法,以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床分離菌的 MIC 分布

    體外 MIC 測(cè)定結(jié)果表明,注射用頭孢拉宗鈉具有廣譜抗菌活性,對(duì) 663株臨床分離菌均有不同程度的抗菌作用,其中對(duì) 146株革蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性較弱,對(duì) 517株革蘭陰性菌普遍具有較強(qiáng)的抗菌作用(表1)。

    表1 頭孢拉宗對(duì) 663株臨床分離菌的體外抗菌活性(MIC,μg/ml)Table 1 The antibacterial activity of cefbuperazone against 663 clinical isolated bacteria in vitro (MIC, μg/ml)

    頭孢拉宗對(duì)革蘭陽(yáng)性菌,包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)的抗菌活性較弱,MIC50值在 16 μg/ml以上,抗菌活性與頭孢米諾、頭孢替坦相近。對(duì)糞腸球菌和屎腸球菌的抗菌活性弱,MIC50值均大于128 μg/ml,抗菌活性與其他同類受試藥物相近。

    頭孢拉宗對(duì)多種革蘭陰性菌均具有較高的抗菌活性。其中對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌及其產(chǎn) ESBLs 菌株的抗菌活性較強(qiáng),MIC90值均為8 μg/ml,抗菌活性與頭孢替坦和頭孢米諾相近,較頭孢吡肟和頭孢西丁強(qiáng) 2~8 倍,明顯優(yōu)于頭孢呋辛、頭孢唑啉和頭孢哌酮。對(duì)腸桿菌的抗菌活性較強(qiáng),MIC50值在 0.125~8 μg/ml 范圍內(nèi),MIC90值在 8 μg/ml以上,抗菌活性較頭孢替坦、頭孢呋辛和頭孢哌酮強(qiáng) 2~32 倍,明顯優(yōu)于頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢米諾和頭孢唑啉,弱于頭孢吡肟;但對(duì)雷極普魯菲登桿菌的抗菌活性較弱,MIC50、MIC90值均為64 μg/ml,抗菌活性略優(yōu)于頭孢西丁、頭孢哌酮、頭孢唑啉和頭孢呋辛,弱于頭孢米諾、頭孢吡肟、頭孢替坦和頭孢美唑 4~32 倍。

    頭孢拉宗對(duì)銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等非發(fā)酵桿菌抗菌活性較弱,MIC50、MIC90值均大于 128 μg/ml,與多數(shù)其他同類受試藥物相近,其中對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性弱于頭孢哌酮和頭孢吡肟,對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性稍弱于頭孢米諾和頭孢吡肟。

    2.2 最低殺菌濃度(MBC)

    注射用頭孢拉宗鈉對(duì) 12株金黃色葡萄球菌的 MBC50/MIC50、MBC90/MIC90比值均為2,對(duì)13株大腸埃希菌和 12株肺炎克雷伯桿菌的MBC50/MIC50、MBC90/MIC90比值均為1(表2)。

    2.3 殺菌曲線(KCs)

    頭孢拉宗鈉注射液對(duì)大腸埃希菌 ATCC25922、金黃色葡萄球菌 ATCC29213 的殺菌曲線測(cè)定結(jié)果見(jiàn)圖1、圖2。

    表2 頭孢拉宗對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌的 MBC/MIC 比較Table 2 MBC/MIC of cefbuperazone against E.coli, K.pneumoniae and S.aureus

    圖1 頭孢拉宗對(duì)大腸埃希菌 ATCC25922 的殺菌活性Figure 1 The antibacterial activities of cefbuperazone against E.col ATCC25922

    圖2 頭孢拉宗對(duì)金黃色葡萄球菌 ATCC29213 的殺菌活性Figure 2 The antibacterial activities of cefbuperazone against S.aureus ATCC29213

    2.4 誘導(dǎo)耐藥實(shí)驗(yàn)

    誘導(dǎo)耐藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,分別以 1/4 MIC 劑量誘導(dǎo) 20 d 后,頭孢拉宗及其對(duì)照藥對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌的抗菌活性無(wú)明顯改變(表3)。

    2.5 體內(nèi)抗菌活性

    頭孢拉宗及其對(duì)照藥皮下給藥對(duì)感染小鼠的體內(nèi)療效結(jié)果顯示,頭孢拉宗對(duì)金黃色葡萄球菌15 感染小鼠的體內(nèi)療效與頭孢美唑相近(P>0.05),但弱于頭孢唑啉(P<0.01);頭孢拉宗對(duì)大腸埃希菌 ATCC25922、大腸埃希菌 1515、肺炎克雷伯桿菌 9613、肺炎克雷伯桿菌 7 感染小鼠的體內(nèi)療效明顯優(yōu)于頭孢美唑和頭孢唑啉(均P<0.01,表4)。

    3 討論

    頭孢拉宗,又名頭孢拉宗鈉、頭孢布宗鈉、乙氧哌甲氧頭孢菌素鈉等,其化學(xué)名稱為(6R, 7S)-7-[(2R, 3S)-2-(4-乙基 2, 3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基)-3-羥基丁酰氨基]-7-甲氧基-3-{[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基}-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,屬第三代頭孢類抗生素,具有廣譜的抗菌活性,對(duì)革蘭陽(yáng)性、革蘭陰性細(xì)菌和厭氧菌均有作用,其中對(duì)厭氧菌作用優(yōu)于一般第三代頭孢菌素類抗生素。此外,7 位甲氧基的引入使得頭孢拉宗對(duì) β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性增加,且優(yōu)于多數(shù)同類品種[1-2],而本研究結(jié)果也證實(shí),頭孢拉宗對(duì)產(chǎn) β-內(nèi)酰胺酶菌株具有較強(qiáng)的抗菌作用。

    本研究表明,頭孢拉宗對(duì)革蘭陰性菌特別是大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌具有較強(qiáng)的抗菌作用,對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌作用較弱。除銅綠假單胞菌、雷極普魯菲登桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌外,頭孢拉宗對(duì)大腸埃希菌(包括產(chǎn) ESBLs 大腸埃希菌)、肺炎克雷伯桿菌(包括產(chǎn) ESBLs 肺炎克雷伯桿菌)、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、聚團(tuán)腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、異型枸櫞酸

    桿菌、摩根摩根菌和黏質(zhì)沙雷菌均具有較強(qiáng)的抗菌活性,其對(duì)革蘭陰性菌的體外抗菌活性大多優(yōu)于頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢替坦和頭孢呋辛,但稍弱于頭孢吡肟;對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的體外抗菌活性與頭孢替坦和頭孢米諾相近。MBC和 KCs 測(cè)定結(jié)果表明,頭孢拉宗對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌均呈現(xiàn)殺菌作用,且以 1/4 MIC 劑量誘導(dǎo) 20 d 對(duì)其抗金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌的活性無(wú)明顯影響。頭孢拉宗皮下給藥對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌腹腔感染小鼠具有較好的體內(nèi)抗菌活性,對(duì)大腸埃希菌 ATCC25922、大腸埃希菌 1515、肺炎克雷伯桿菌 7、肺炎克雷伯桿菌 9613 感染小鼠的體內(nèi)療效明顯優(yōu)于頭孢美唑和頭孢唑啉,對(duì)金黃色葡萄球菌 15 感染小鼠的體內(nèi)療效與頭孢美唑相近,弱于頭孢唑啉。

    表3 頭孢拉宗及其對(duì)照藥的體外誘導(dǎo)耐藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果(MIC,μg/ml)Table 3 In vitro induction of resistance to cefbuperazone and control drugs (MIC, μg/ml)

    表4 頭孢拉宗及其對(duì)照藥皮下給藥對(duì)感染小鼠的體內(nèi)療效比較Table 4 Effects on systemically infected mice of cefbuperazone and control drugs given by subcutaneous

    綜上,本研究對(duì)照多種其他同類藥物,研究證實(shí)了國(guó)產(chǎn)頭孢拉宗具有較強(qiáng)的體內(nèi)外抗菌活性,為該藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用提供了依據(jù)。

    [1]Takano S, Takakura I, Ochiai H, et al.Studies on beta-lactam antibiotics for medicinal purpose.XIII.Synthesis and structureactivity relationships of 7 beta-[alpha-(4-alkyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-alpha-substituted acetamido]-7 alphamethoxycephalosporanic acids.Yakugaku Zasshi, 1982, 102(7):629-645.

    [2]Taki H, Yasuda T, Ochiai H, et al.7-alpha-methoxycephalosporins and pharmaceutical composition comprising the same: US, 4263292.1981-04-21.

    [3]Ci ZM, Fucm, Cui MQ, et al.Synthesis of cefbuperazone.J Chengdu Univ (Nat Sc Ed), 2009, 28(3):199-201.(in Chinese)慈志敏, 付超美, 崔名全, 等.頭孢拉宗的合成.成都大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版), 2009, 28(3):199-201.

    [4]Clinical and Laboratory Standards Institute.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; sixteenth informational supplement.2006, 26(3):M100-S16.

    [5]Clinical and Laboratory Standards Institute.Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically;approved standard-seventh edition.2006, 26(2):M7-A7.

    [6]Zhang WG, Lin FS, Li BB.Calculations and procedures of Pharmacolog.Beijing: People’s Medical Publishing House, 1988:351.(in Chinese)張文貴, 林福生, 李北波.藥理學(xué)計(jì)算與程序.北京: 人民衛(wèi)生出版社, 1988:351.

    猜你喜歡
    內(nèi)酰胺酶克雷伯埃希菌
    變棲克雷伯菌感染患者的臨床特征
    產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌研究現(xiàn)狀
    侵襲性和非侵襲性肺炎克雷伯菌肝膿腫CT特征對(duì)比
    β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的最新研究進(jìn)展
    522例產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌醫(yī)院感染的耐藥性和危險(xiǎn)因素分析
    產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌的臨床分布及耐藥性分析
    連翹等中草藥對(duì)肺炎克雷伯菌抑菌作用的實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用
    影響肺炎克雷伯菌粘附上皮細(xì)胞作用的研究
    尿液大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌I類整合子分布及結(jié)構(gòu)研究
    珠海地區(qū)婦幼保健院大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs的基因型研究
    久久欧美精品欧美久久欧美| 99久久综合精品五月天人人| 欧美黄色片欧美黄色片| 色播亚洲综合网| 两人在一起打扑克的视频| 欧美最黄视频在线播放免费| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产精品av久久久久免费| 桃红色精品国产亚洲av| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 女性被躁到高潮视频| 18禁观看日本| 一二三四社区在线视频社区8| 麻豆av在线久日| 中出人妻视频一区二区| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 欧美日韩乱码在线| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 精品久久久久久久久久免费视频| 欧美成人午夜精品| 精品乱码久久久久久99久播| 一本久久中文字幕| 免费观看精品视频网站| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产91精品成人一区二区三区| 欧美成人性av电影在线观看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 午夜福利影视在线免费观看| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 久久中文字幕一级| 精品午夜福利视频在线观看一区| 激情在线观看视频在线高清| 国产xxxxx性猛交| 欧美激情高清一区二区三区| 亚洲avbb在线观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 精品乱码久久久久久99久播| 可以在线观看的亚洲视频| 黄色a级毛片大全视频| 欧美不卡视频在线免费观看 | 男人舔女人的私密视频| 天堂√8在线中文| 国产av又大| av天堂久久9| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 丰满的人妻完整版| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 久久午夜综合久久蜜桃| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产一卡二卡三卡精品| 一级作爱视频免费观看| 欧美日本视频| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产一区二区激情短视频| 一级作爱视频免费观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲成人久久性| 国产一区二区三区综合在线观看| aaaaa片日本免费| 久久久久久久久中文| 91字幕亚洲| 成人免费观看视频高清| 国产单亲对白刺激| 一二三四在线观看免费中文在| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | www.精华液| 国产乱人伦免费视频| 在线观看免费视频网站a站| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲第一电影网av| 欧美成人午夜精品| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| bbb黄色大片| 久久久久久久久中文| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 亚洲av第一区精品v没综合| 成熟少妇高潮喷水视频| 亚洲电影在线观看av| 国产精品,欧美在线| 一区二区三区精品91| 午夜久久久久精精品| 国产一区二区三区视频了| 欧美精品啪啪一区二区三区| 亚洲最大成人中文| 色老头精品视频在线观看| 日韩精品中文字幕看吧| 欧美成人午夜精品| 男人舔女人的私密视频| 精品电影一区二区在线| 神马国产精品三级电影在线观看 | 我的亚洲天堂| 亚洲av成人一区二区三| www日本在线高清视频| av电影中文网址| 欧美精品亚洲一区二区| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久国产乱子伦精品免费另类| 免费少妇av软件| 久久久久久大精品| 成人亚洲精品一区在线观看| 夜夜爽天天搞| 99国产精品一区二区三区| 国产精品永久免费网站| 久久香蕉国产精品| 18禁国产床啪视频网站| 国产精品,欧美在线| 亚洲成av片中文字幕在线观看| www.999成人在线观看| 亚洲av第一区精品v没综合| www日本在线高清视频| 天天一区二区日本电影三级 | 在线观看免费视频日本深夜| 欧美久久黑人一区二区| 他把我摸到了高潮在线观看| 又黄又粗又硬又大视频| 国产精品野战在线观看| 91精品国产国语对白视频| 搞女人的毛片| 老汉色∧v一级毛片| 日韩精品免费视频一区二区三区| 成人免费观看视频高清| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 视频在线观看一区二区三区| 一二三四在线观看免费中文在| 精品不卡国产一区二区三区| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产不卡一卡二| 国产一区二区在线av高清观看| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 纯流量卡能插随身wifi吗| 久久精品91蜜桃| 欧美成人午夜精品| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲精品一区av在线观看| 美女免费视频网站| 国产一区二区激情短视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 美女大奶头视频| 黄色视频不卡| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 女人被狂操c到高潮| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 9热在线视频观看99| 亚洲美女黄片视频| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 999精品在线视频| 免费少妇av软件| 90打野战视频偷拍视频| 人成视频在线观看免费观看| 丝袜美足系列| 看片在线看免费视频| 可以在线观看毛片的网站| 看黄色毛片网站| 757午夜福利合集在线观看| 午夜视频精品福利| 99re在线观看精品视频| 国产成人精品在线电影| 在线观看午夜福利视频| e午夜精品久久久久久久| 怎么达到女性高潮| 国产精品99久久99久久久不卡| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 精品免费久久久久久久清纯| 老司机福利观看| x7x7x7水蜜桃| 91麻豆av在线| 欧美乱色亚洲激情| 日本欧美视频一区| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲天堂国产精品一区在线| 麻豆成人av在线观看| 在线观看一区二区三区| 亚洲久久久国产精品| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 午夜免费激情av| 免费人成视频x8x8入口观看| 久久性视频一级片| 多毛熟女@视频| 国产成人免费无遮挡视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲自拍偷在线| 婷婷精品国产亚洲av在线| 妹子高潮喷水视频| 亚洲欧美激情综合另类| 黄色片一级片一级黄色片| 欧美丝袜亚洲另类 | 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 久久精品91蜜桃| x7x7x7水蜜桃| 欧美乱妇无乱码| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 可以在线观看毛片的网站| 成人国产一区最新在线观看| 久久人妻熟女aⅴ| 欧美中文综合在线视频| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 午夜福利,免费看| 中出人妻视频一区二区| 国产成人av教育| 久久午夜综合久久蜜桃| 麻豆一二三区av精品| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 日本 欧美在线| 91国产中文字幕| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 亚洲精品国产色婷婷电影| 韩国av一区二区三区四区| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产成人系列免费观看| 在线免费观看的www视频| 亚洲精品国产区一区二| 欧美在线黄色| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 免费在线观看完整版高清| 久久亚洲真实| 国产麻豆69| 在线国产一区二区在线| 99国产极品粉嫩在线观看| 欧美日韩精品网址| 男人舔女人的私密视频| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美色视频一区免费| 91老司机精品| 精品国产亚洲在线| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 高清在线国产一区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲欧美激情在线| 欧美激情高清一区二区三区| 亚洲av片天天在线观看| 国产午夜精品久久久久久| 国产单亲对白刺激| 女性被躁到高潮视频| 少妇的丰满在线观看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 精品国产乱子伦一区二区三区| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 日本欧美视频一区| 一进一出好大好爽视频| 精品不卡国产一区二区三区| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 日韩av在线大香蕉| 成人手机av| 校园春色视频在线观看| 无限看片的www在线观看| 成人国产综合亚洲| 欧美性长视频在线观看| 在线观看www视频免费| 国产av在哪里看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 久久午夜亚洲精品久久| 多毛熟女@视频| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲午夜理论影院| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲第一青青草原| 一区在线观看完整版| 国产精品一区二区免费欧美| 丝袜在线中文字幕| 一个人免费在线观看的高清视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 久久国产精品男人的天堂亚洲| av超薄肉色丝袜交足视频| 国产99久久九九免费精品| ponron亚洲| 免费在线观看完整版高清| 99在线视频只有这里精品首页| 一级毛片精品| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 欧美日韩乱码在线| √禁漫天堂资源中文www| 黄网站色视频无遮挡免费观看| av有码第一页| 久久久国产成人精品二区| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲男人天堂网一区| 国产麻豆69| 曰老女人黄片| 在线免费观看的www视频| 性少妇av在线| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 亚洲精品美女久久av网站| 最新在线观看一区二区三区| 亚洲av五月六月丁香网| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产激情久久老熟女| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 黄色毛片三级朝国网站| 999精品在线视频| 亚洲男人天堂网一区| 一进一出抽搐动态| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 亚洲片人在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产激情欧美一区二区| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲av成人av| 操美女的视频在线观看| 久久久国产欧美日韩av| 中文字幕色久视频| 天堂影院成人在线观看| 国产激情欧美一区二区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 在线视频色国产色| 少妇被粗大的猛进出69影院| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 色播亚洲综合网| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 久久久久久久久免费视频了| 午夜成年电影在线免费观看| 性欧美人与动物交配| 国产成+人综合+亚洲专区| 午夜免费观看网址| 一级作爱视频免费观看| 亚洲国产精品合色在线| 深夜精品福利| 中文字幕色久视频| 免费在线观看影片大全网站| 免费观看人在逋| 人人澡人人妻人| 国产三级在线视频| 亚洲成av人片免费观看| 亚洲最大成人中文| 欧美日本中文国产一区发布| 成人三级做爰电影| 国产成人欧美| 99国产精品一区二区蜜桃av| 一级毛片精品| 黄色女人牲交| 精品国产一区二区久久| 老司机在亚洲福利影院| 国产精品二区激情视频| 九色国产91popny在线| 精品国产美女av久久久久小说| 国产精品 欧美亚洲| 国产高清激情床上av| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 午夜福利欧美成人| 午夜成年电影在线免费观看| 欧美午夜高清在线| 国产在线精品亚洲第一网站| 欧美日本中文国产一区发布| 中文字幕高清在线视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 韩国av一区二区三区四区| 极品教师在线免费播放| 超碰成人久久| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 99精品久久久久人妻精品| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产欧美日韩一区二区精品| 免费在线观看日本一区| 欧美日韩黄片免| 国产欧美日韩精品亚洲av| 久久九九热精品免费| www日本在线高清视频| 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产又色又爽无遮挡免费看| 99久久国产精品久久久| 成人欧美大片| 午夜福利18| 欧美色视频一区免费| 亚洲av五月六月丁香网| 午夜福利免费观看在线| 久久午夜综合久久蜜桃| 啦啦啦免费观看视频1| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 精品福利观看| 亚洲九九香蕉| 免费在线观看日本一区| 亚洲片人在线观看| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 一区二区三区激情视频| 两个人视频免费观看高清| 午夜久久久久精精品| 国产一区在线观看成人免费| 高清在线国产一区| 国产av一区二区精品久久| 国产亚洲欧美98| 日本 av在线| 午夜亚洲福利在线播放| 少妇的丰满在线观看| 国产亚洲精品一区二区www| 免费看a级黄色片| 久久久久久久久久久久大奶| 男男h啪啪无遮挡| 欧美激情 高清一区二区三区| 精品久久蜜臀av无| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产精华一区二区三区| 不卡av一区二区三区| 在线天堂中文资源库| 国产av一区在线观看免费| 成人三级黄色视频| 日韩有码中文字幕| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 日本免费a在线| 一区二区三区国产精品乱码| 99热只有精品国产| 国产精品 欧美亚洲| 国产成人系列免费观看| 精品国产一区二区久久| 老汉色∧v一级毛片| 十八禁人妻一区二区| 激情在线观看视频在线高清| 国产av精品麻豆| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 波多野结衣巨乳人妻| 免费在线观看影片大全网站| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲人成电影观看| 在线观看舔阴道视频| 久久精品影院6| svipshipincom国产片| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 我的亚洲天堂| 男女午夜视频在线观看| 亚洲七黄色美女视频| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 精品卡一卡二卡四卡免费| 黄色 视频免费看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产激情欧美一区二区| 日韩精品青青久久久久久| 国产av又大| 黄色 视频免费看| 后天国语完整版免费观看| 12—13女人毛片做爰片一| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产99白浆流出| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 久久国产精品影院| 亚洲国产欧美一区二区综合| 欧美最黄视频在线播放免费| АⅤ资源中文在线天堂| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲精品美女久久av网站| 国产精品电影一区二区三区| АⅤ资源中文在线天堂| 真人做人爱边吃奶动态| 天堂√8在线中文| 丁香六月欧美| or卡值多少钱| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 黄色 视频免费看| 久99久视频精品免费| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 中国美女看黄片| 又黄又爽又免费观看的视频| 亚洲av电影在线进入| 午夜福利影视在线免费观看| av视频在线观看入口| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 精品国产一区二区久久| 欧美一区二区精品小视频在线| 一级作爱视频免费观看| 午夜视频精品福利| 欧美日韩福利视频一区二区| 久久欧美精品欧美久久欧美| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲第一av免费看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产成人啪精品午夜网站| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产精品一区二区在线不卡| 丰满的人妻完整版| 亚洲第一电影网av| 色综合亚洲欧美另类图片| 久久伊人香网站| 在线永久观看黄色视频| 国产人伦9x9x在线观看| 精品乱码久久久久久99久播| 精品第一国产精品| 男女床上黄色一级片免费看| 怎么达到女性高潮| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 免费在线观看黄色视频的| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 精品久久蜜臀av无| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 国产麻豆69| 国产成人系列免费观看| √禁漫天堂资源中文www| 久久天堂一区二区三区四区| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲av美国av| 可以在线观看毛片的网站| 国产成人精品在线电影| 欧美乱色亚洲激情| 日韩av在线大香蕉| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 免费看十八禁软件| 欧美日韩黄片免| 精品无人区乱码1区二区| ponron亚洲| 性少妇av在线| 亚洲欧美日韩无卡精品| 校园春色视频在线观看| 嫩草影视91久久| 色精品久久人妻99蜜桃| av免费在线观看网站| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | АⅤ资源中文在线天堂| 国内精品久久久久精免费| 欧美黄色片欧美黄色片| 欧美大码av| 亚洲精品粉嫩美女一区| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 老鸭窝网址在线观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 后天国语完整版免费观看| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 色哟哟哟哟哟哟| 欧美乱妇无乱码| 黄色 视频免费看| 99香蕉大伊视频| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 午夜福利视频1000在线观看 | 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 午夜视频精品福利| 99久久精品国产亚洲精品| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产亚洲欧美精品永久| 他把我摸到了高潮在线观看| 免费观看精品视频网站| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产伦一二天堂av在线观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 中文亚洲av片在线观看爽| 欧美日韩福利视频一区二区| 欧美日本亚洲视频在线播放| 午夜成年电影在线免费观看| 精品乱码久久久久久99久播| 欧美久久黑人一区二区| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 精品国产乱子伦一区二区三区| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 热99re8久久精品国产| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 黄色片一级片一级黄色片| 日本五十路高清| aaaaa片日本免费| 国产又爽黄色视频| 国产人伦9x9x在线观看| 亚洲av成人av| 久久精品国产综合久久久| 国产亚洲精品久久久久5区| 手机成人av网站| 国产成人影院久久av| 丝袜在线中文字幕| x7x7x7水蜜桃| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲一区中文字幕在线| 很黄的视频免费| 88av欧美| 精品福利观看| 国产亚洲欧美98| 亚洲精品美女久久av网站| 国产精品1区2区在线观看.| 免费不卡黄色视频| www.999成人在线观看| 国语自产精品视频在线第100页| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产精品二区激情视频| 老司机在亚洲福利影院| 桃色一区二区三区在线观看| www.999成人在线观看| 国产精品98久久久久久宅男小说| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 黄色女人牲交| 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲人成电影免费在线| 国产91精品成人一区二区三区| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 国产精品香港三级国产av潘金莲| 热re99久久国产66热| 久久九九热精品免费| 精品人妻在线不人妻| 国产熟女xx| 午夜精品久久久久久毛片777| 国产精品久久久久久精品电影 |