硼替佐米和沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤療效分析

郝 杰 李雪蓮 李良群 應江山

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是以漿細胞克隆性惡性增生為特點的疾病,在50歲以上人群中發(fā)病率較高,是1種難以治愈的惡性腫瘤[1]。MM表現(xiàn)為多發(fā)性溶骨病變、進行性骨質(zhì)破壞以及貧血和腎功能損害等。近年來，MM發(fā)病率有上升趨勢,在全世界范圍內(nèi)每年大概有7.5萬例新增病例[2]。研究發(fā)現(xiàn)采用VAD 方案治療MM可以取得較好療效。隨著對MM發(fā)病機制的進一步研究,蛋白酶體抑制劑硼替佐米被發(fā)現(xiàn)是1種新型的靶向治療藥物[3]，而新生血管抑制藥物沙利度胺(thalidomide)具有抗腫瘤作用，兩者對于MM治療臨床療效顯著。我們采用硼替佐米和沙利度胺聯(lián)合VAD 方案治療初診MM 患者18例,并與23例僅使用VAD方案組進行了比較?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

我科從2009年1月至2010 年11月共收治41例新診斷的MM患者。大部分患者以不同程度的骨痛為主要癥狀就診,所有患者行X線檢查均發(fā)現(xiàn)有不同部位、不同程度的骨骼破壞。診斷均符合國內(nèi)血液病診斷及療效標準[4],分期則依據(jù)Durie- Salmon分期標準[5]。采用硼替佐米和沙利度胺聯(lián)合VAD 方案治療的18例新診斷的MM患者(A組)：男性11例,女性7例，平均年齡62.5(41～80)歲；臨床分型:IgG型11例,IgA 型3 例,IgD型1例，輕鏈型3例; Durie- Salmon分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期2例,Ⅲ期15例。采用VAD治療的23例患者(B組)，男性14例,女性9例，平均年齡58.9(36～74)歲；臨床分型:IgG型14例,IgA 型5 例,IgD型1例，輕鏈型3例; Durie- Salmon分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期3例,Ⅲ期18例。兩組患者臨床基線資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

A組：硼替佐米1.3 mg/m2,第1、4、8、11天使用; 沙利度胺起始劑量為100 mg/d,依據(jù)患者耐受情況,逐漸加量到200 mg/d,每晚頓服;長春新堿0.4 mg/m2、阿霉素10～20 mg,第1～4天,地塞米松20 mg,第1～4,9～12天。28天為1個療程。

B組：長春新堿0.4 mg/m2、阿霉素10～20 mg,第1～4天,地塞米松20 mg,第1～4,9～12天。28天為1個療程。

每個患者至少接受2～4個療程治療?；熯^程中予以5-羥色胺(5-HT)拮抗劑止吐;奧美拉唑抑制胃酸分泌，保護胃黏膜；復查血常規(guī)，對于白細胞(WBC)低于3.0×109/L的患者,予以粒細胞集落刺激因子治療；血紅蛋白(Hb)低于60 g/L，伴隨有心悸、頭暈等貧血癥狀者,予以輸注紅細胞懸液治療；血小板(PLT)計數(shù)低于20×109/L,予以輸注單采血小板;并發(fā)感染的,依據(jù)血培養(yǎng)和臨床經(jīng)驗，選擇有效抗生素治療。

1.3 療效和副作用評價

根據(jù)EBMT療效評價標準，分為完全緩解(CR)、良好的部分緩解( VGPR) 、部分緩解(PR)、輕微反應(MR) 、疾病無變化(NC)和疾病進展(PD) 。所有患者在化療前后檢查血常規(guī)、肝腎功能、免疫球蛋白、血鈣、β2-微球蛋白、蛋白電泳，每化療周期結(jié)束后復查骨髓象。定期行放射性核素掃描。藥物副作用依據(jù)體檢、客觀化驗結(jié)果以及患者的主觀感受進行判斷。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理,兩組患者之間有效率比較采用χ2檢驗,P<0.05 差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

A組18例中CR 7例,VGPR 和PR共8例,總有效率(CR+ VGPR+PR)83.3%；B組23例中CR 4例,VGPR 和PR為10例,總有效率60.9%(表1)。A組的CR高于B組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05);同時總有效率差異也具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 兩組間療效比較(例)

2.2 不良反應

單用VAD方案組主要副反應：脫發(fā)7例,惡心嘔吐5 例,納差7例,肺部感染3例。硼替佐米和沙利度胺聯(lián)合VAD方案組：口周和(或)指間麻木5例,便秘7例,嗜睡5例,皮疹3例,脫發(fā)4例，乏力5例，肺部感染4例，患者均可耐受，無患者因副反應而退出治療。

3 討論

MM 是1種漿細胞惡性克隆性疾病,好發(fā)于中老年群體,近年來發(fā)病率明顯升高且呈低齡化的趨勢,居血液系統(tǒng)腫瘤的第2位[6]。目前沒有十分有效的方法使MM獲得徹底治愈。近年來MM治療方案獲得了較大的發(fā)展,但是采用化療為主，常采用的方案有MP、M2和VAD。應用VAD 方案治療MM 可取得較滿意的療效,有效率可以達到50%～70%[7]，尤其對于高鈣血癥和腎功能不全的MM患者,VAD方案能迅速降低血鈣濃度以及改善患者腎功能，是目前治療MM的較佳方案，但部分患者存在原發(fā)耐藥或治療緩解后復發(fā)。造血干細胞移植可明顯延長無病生存期,但受年齡、供體等諸多因素的限制,難以普遍開展。新的治療藥物以及新的化療方案的出現(xiàn)，為MM治療帶來了新的希望。

硼替佐米是人工合成的硼酸二肽化合物,1種可逆性26S 蛋白酶體抑制劑,通過抑制泛素-蛋白酶體途徑上目標蛋白的降解而發(fā)揮作用。首先，硼替佐米抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB (NF2κB) 的活化。NF2κB 家族在MM中通過介導腫瘤壞死因子α、白細胞介素6及黏附分子的轉(zhuǎn)錄和表達,維持腫瘤細胞的生長及生存,而NF2κB功能的抑制可誘導骨髓瘤細胞凋亡[8]。其次，硼替佐米能與細胞周期調(diào)節(jié)蛋白等多種靶蛋白結(jié)合,使MM細胞周期停止,進而誘導細胞凋亡[9]。此外，硼替佐米聯(lián)合其它MM化療藥物具有協(xié)同作用,抑制DNA 的修復，降低骨髓瘤細胞對傳統(tǒng)化療的耐藥。硼替佐米與阿霉素、馬法蘭、地塞米松等多種細胞毒性藥物聯(lián)用,可增強對腫瘤細胞的殺傷性[10,11]。沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié),對骨髓瘤細胞直接的殺傷作用以及抑制新生血管生成，無明顯骨髓抑制及臟器毒性,無感染和耐藥的風險[12,13]。研究發(fā)現(xiàn)，應用沙利度胺治療初診MM患者,總有效率達到69%,表明沙利度胺能延緩疾病進展，對早期病變有明顯作用[14]。我們采用硼替佐米、沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療初診MM患者，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案的總有效率為83.3%，明顯高于單用VAD 方案的60.9%(P<0.05) 。

本研究中,血液學毒性發(fā)生率較高，表現(xiàn)為不同程度的白細胞及血小板減少,予以G-CSF及單采血小板輸注后可在短期內(nèi)達到基線水平，無患者出現(xiàn)出血事件，兩組均有肺部感染病例，經(jīng)積極抗感染治療后痊愈。最常見的非血液學毒性為惡心、嘔吐、便秘等消化道癥狀以及乏力、皮疹等，予以對癥支持治療后均緩解。周圍神經(jīng)病變是應用硼替佐米治療過程中常見的不良反應[15]，有研究認為沙利度胺可增加硼替佐米周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率。本研究中，沙利度胺采用100 mg/d為起始劑量,逐漸加量到200 mg/d，劑量較小,在保持療效不變的情況下使副反應降至最低[16]，予以對癥止痛及營養(yǎng)神經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn),未出現(xiàn)不可逆的周圍神經(jīng)病變；VAD 組患者中也有周圍神經(jīng)病變出現(xiàn),但癥狀相對聯(lián)合治療組較輕。本治療方案對患者肝、腎功能和紅細胞的影響也較小。

我們的研究初步證實,硼替佐米及小劑量沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療MM有明顯的作用。雖然聯(lián)合治療的不良反應較多,但程度上都比較輕,患者可以耐受。因此,我們認為硼替佐米及沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療初診MM療效好，可以作為一線誘導治療方案用于新診斷的MM的治療。

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