胸腺瘤致異位ACTH綜合征并診斷思路

李 瑩 曹益瑞

四川省成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院，四川 成都 611130

胸腺瘤致異位ACTH綜合征并診斷思路

李 瑩 曹益瑞

四川省成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院，四川 成都 611130

本病例報(bào)告1例胸腺瘤引起的異位ACTH綜合征，進(jìn)行診斷思路的分析。該病例有典型庫(kù)興征臨床特征，并出現(xiàn)血壓、電解質(zhì)、性激素、血糖 異常及免疫低下。因皮質(zhì)醇及ACTH異常升高，提示我們向異位ACTH病灶搜尋，發(fā)現(xiàn)腎上腺均勻增生及胸腺占位，行縱膈腫瘤切除術(shù)，病理證實(shí)胸腺瘤（傾向A型）。

庫(kù)興綜合征；異位ACTH綜合征；胸腺瘤

在以往大宗庫(kù)欣綜合征病因分析中，異位ACTH占10-20%[1]。國(guó)內(nèi)數(shù)篇病例報(bào)告提示胸腺腫瘤是次于肺及支氣管病變致異位ACTH的異源因素，異位ACTH也可出現(xiàn)在胰島細(xì)胞癌、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤，少見的有卵巢和前列腺癌、結(jié)腸腺癌，Shah NA[2]等發(fā)現(xiàn)一例肝臟類癌，病檢證實(shí)為分泌ACTH的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）。我們遇及1例報(bào)告如下，進(jìn)一步闡述診斷思路及治療。

1 臨床資料

1.1 基本情況 患者，女，28歲，因“月經(jīng)紊亂1年，進(jìn)行性肥胖4月，雙下肢水腫2月”入院。1年前無(wú)誘因月經(jīng)周期延長(zhǎng)，最長(zhǎng)達(dá)50d，注射“黃體酮”后來(lái)潮，經(jīng)量少。4月前進(jìn)行性肥胖，以面頸背為著，四肢逐漸消瘦，皮膚略變菲薄，上唇小須，面暗紅，變得煩躁、易怒，睡眠差。2月前雙下肢出現(xiàn)凹陷性水腫，一天內(nèi)先后服“雙氫克尿塞”50mg，隨即四肢抽搐，無(wú)意識(shí)障礙，持續(xù)1h自行緩解，查血鉀2.9mmol/L，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院利尿消腫及補(bǔ)鉀后血鉀仍低，最低1.9mmol/L，四肢明顯乏力。1周前開始間斷性咳嗽，咯少許黃紅色粘痰，無(wú)發(fā)熱及呼吸不暢。入院后漸出現(xiàn)明顯腰椎疼痛，安靜休息、活動(dòng)及變換體位時(shí)均痛。

1.2無(wú)既往病史。入院時(shí)查體：BP160/100mmHg,HR60bpm,體重51kg，身高163.0cm，體重指數(shù)19.20kg/m2,滿月臉，眉毛濃密，皮膚略暗黑，以面頸四肢伸側(cè)明顯，唇上小須，水牛背，向心性肥胖，淺表淋巴結(jié)未能捫及，聽診右肺中野呼吸音偏低，無(wú)干濕鳴音，心率齊，未聞及各瓣膜病理性雜音，四肢未見水腫。

圖1 雙肺內(nèi)斑片、結(jié)節(jié)影；

1.3 初步印象 (1)有典型庫(kù)欣體貌；（2）高血壓，低血鉀，乏力；（3）相貌男性化，性格改變，生殖內(nèi)分泌異常，皮膚色素沉著。（4）可疑肺部感染。

圖2 前上縱隔偏左軟組織腫塊；

圖3 雙腎上腺均勻增粗。

1.4 檢查圍繞Cushing綜合征、低血鉀及全身基本情況搜尋，結(jié)果如下：（1）觀察血壓波動(dòng)于120-145/80-100 mmHg。監(jiān)測(cè)空腹及三餐后2h血糖值范圍（mmol/L）：6.7-8.2，9.7-14.3，11.8-18.6，10.5-17.8。予短效及中效胰島素控制血糖。（2）血電解質(zhì)：鈉 147.8↑mmol/L,鉀 2.76↓mmol/L，鈣 1.96↓mmol/L。血常規(guī):Hb124g/L,WBC5.83×10-9/L,N84.7↑﹪,L10.5↓﹪。（3）肝功：低白蛋白（3 3.2↓g/L）。甲功：TSH 0.081↓mU/L，F(xiàn)T32.45↓pmol/L,FT413.48pmol/L。（4）痰培養(yǎng)見曲霉菌。胸片：右肺中葉片團(tuán)增高密度影。（5）晨8：00血ACTH基礎(chǔ)值：1628.71ng/L。地塞米松過(guò)夜小抑制后次晨血ACTH為2071.81ng/L。（6）24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇6259.1ug/24h。（7）血皮質(zhì)醇：8：00為1529.0nmol/L,16:00為1522.0nmol/L，24:00為1464.0nmol/L，行過(guò)夜小抑制后次晨血皮質(zhì)醇為1698.0nmol/L。繼續(xù)行過(guò)夜大抑制后，晨8：00皮質(zhì)醇為1554.00nmol/L。（8）血醛固酮立臥位值正常。血漿兒茶酚胺值正常。

1.5 病因診斷 據(jù)以上資料，可明確Cushing綜合征，因ACTH值顯著增高，提示ACTH依賴型，與腎上腺腫瘤時(shí)的ACTH值降低不符。且皮質(zhì)醇的突出增高，不被大劑量地塞米松抑制，所以不能單純考慮垂體性病變，兩參數(shù)值的異常增高強(qiáng)烈提示異位ACTH綜合征可能，需完善腫瘤標(biāo)志物、常規(guī)腹部彩超、腎上腺檢查；因胸部病變占其60%左右，得進(jìn)一步完成胸部增強(qiáng)CT及腫瘤篩查，結(jié)果如下：

(1)腫標(biāo)：AFP、CEA、CA-125、CYFRA21-1基本正常，無(wú)明確提示。(2)腹部彩超：未見異常。(3)中腹CT：雙腎上腺體部及內(nèi)外支均增粗，密度均勻，輪廓光滑，肝左內(nèi)葉右前葉鈣化灶。(4)胸部增強(qiáng)CT：前上縱隔偏左軟組織腫塊，約2.1×1.9×1.6 Cm2,邊緣光滑清楚，內(nèi)后緣靠近升主動(dòng)脈及主肺動(dòng)脈，其周圍脂肪層清晰，增強(qiáng)后腫塊中度強(qiáng)化。右肺上葉前段，左肺上葉尖后段散在斑片、結(jié)節(jié)影，多系感染，伴右肺上葉前段支氣管擴(kuò)張？或空洞形成？(5)垂體增強(qiáng)CT：垂體形態(tài)大小未見異常。

以上結(jié)果未見垂體異常，進(jìn)一步排除依賴垂體ACTH的Cushing綜合征。雙腎上腺體均勻增大，輪廓光滑，未見腫瘤顯影，考慮為異位來(lái)源的ACTH引起。前縱隔包塊多系原發(fā)灶，考慮胸腺占位，以胸腺類癌及胸腺瘤報(bào)道較多，鑒于包塊邊緣光滑、非浸潤(rùn)等特點(diǎn)，胸腺瘤可能性大[3]。

1.6 治療 行“左前縱隔腫瘤切除術(shù)”，術(shù)中見：左上前縱隔約直徑3cm大小腫塊，質(zhì)中硬，類圓形，邊界清，包膜完整，左胸內(nèi)無(wú)粘連，胸膜無(wú)結(jié)節(jié)，無(wú)胸腔積液。病理診斷：<前縱隔>胸腺瘤，傾向A型。

1.7 復(fù)檢 術(shù)后檢查：1周內(nèi)血糖下降至正常。血壓監(jiān)測(cè)為120-130/76-80mmHg。術(shù)后7d復(fù)查ACTH值降低至：310.51ng/L

2 討 論

異位ACTH綜合征是由于垂體以外的腫瘤細(xì)胞分泌大量ACTH，使腎上腺增生并分泌大量皮質(zhì)醇，產(chǎn)生的相關(guān)臨床綜合征。它屬異源內(nèi)分泌綜合征的一種，內(nèi)分泌癥候群可出現(xiàn)于腫瘤早期，甚至腫瘤癥狀之前，亦可出現(xiàn)于腫瘤晚期。腫瘤的激素分泌一般不受體內(nèi)因素調(diào)節(jié)，也不受超生理量外源性激素抑制。腫瘤經(jīng)有效治療后激素水平下降。

異位ACTH綜合征的臨床表現(xiàn)依賴于腫瘤進(jìn)展速度，惡性程度高者發(fā)展迅速，來(lái)不及出現(xiàn)Cushing征即死亡。而惡性程度低，生長(zhǎng)緩慢者可出現(xiàn)典型Cushing征，先于腫瘤的診斷。此病例患者雖明顯Cushing體貌，但無(wú)胸腺腫瘤引起的壓迫及侵犯鄰近組織結(jié)構(gòu)的癥狀，多提示偏低惡性或良性病變。

異位ACTH綜合征的臨床表現(xiàn)多樣。此例患者除典型庫(kù)欣體貌外，還伴糖皮質(zhì)激素升高引起諸多病理生理改變，如嚴(yán)重低血鉀、高鈉(皮質(zhì)醇作用于腎集合管上皮細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體促進(jìn)鈉離子重吸收和鉀離子排泌),負(fù)氮平衡致肌酐尿酸下降、四肢消瘦（糖皮質(zhì)激素促進(jìn)蛋白質(zhì)分解），高血糖（皮質(zhì)醇刺激肝糖異生，抑制外周組織葡萄糖利用，刺激肝糖元合成），高血壓（機(jī)制不明，如皮質(zhì)醇的鹽皮質(zhì)激素樣作用，對(duì)心血管平滑肌的直接作用及對(duì)兒茶酚胺的“允許”作用增強(qiáng)），骨質(zhì)疏松致明顯骨痛（病變多在中軸骨和肋骨），性格精神的改變(機(jī)制未明)，伴發(fā)肺部真菌感染（皮質(zhì)醇的抗炎癥及免疫抑制作用），雄激素增多表現(xiàn)（ACTH刺激腎上腺雄激素分泌）[1]。甲狀腺功能減低可能為大量皮質(zhì)醇抑制TRH的分泌，從而減少TSH的分泌，引起甲減。

異位ACTH綜合征實(shí)驗(yàn)室診斷：血ACTH>200ng/L(65%),血皮質(zhì)醇>35μg/dl,尿游離皮質(zhì)醇>100μg/d,地塞米松8mg/d不能抑制ACTH、皮質(zhì)醇分泌（但多數(shù)支氣管類癌可被抑制）。此病例血ACTH、血尿CORT均極其顯著的升高，完全失去晝夜節(jié)律性變化，且對(duì)大劑量外源激素抑制無(wú)反應(yīng)，提示垂體本身無(wú)激素分泌亢進(jìn)，且雙側(cè)腎上腺均勻增粗提示其解剖學(xué)改變多為繼發(fā)性而非腎上腺腫瘤，可高度懷疑異位腫瘤的存在。需作多部位腫瘤搜查，以胸部作為重點(diǎn)。但不是所有異位ACTH均有ACTH值的顯著增高，一部分病例ACTH值可處于正常上限或正常范圍，使診斷率降低，寧光認(rèn)為可能與ACTH不耐熱，測(cè)值不穩(wěn)有關(guān)；另外，血皮質(zhì)醇抑制ACTH，當(dāng)血皮質(zhì)醇很高時(shí)，血ACTH處于正常上限即認(rèn)為有所升高；其次是腫瘤隱性，進(jìn)展慢，病程長(zhǎng)達(dá)數(shù)年至十幾年，與垂體性和腎上腺皮質(zhì)增生相混淆[4]。因此有明顯Cushing表現(xiàn)而未發(fā)現(xiàn)垂體瘤或腎上腺腺瘤，或垂體瘤伴腎上腺增生者，也應(yīng)常規(guī)作胸部及其他部位腫瘤篩查。

明確異位ACTH綜合征定性診斷后，明確定位不一定容易，畢宇芳等報(bào)告17例中，明確定性而未明確定位者占53%[5]。常規(guī)作影像學(xué)檢查，必要時(shí)行靜脈插管多點(diǎn)取血尋找較高ACTH值,分別從巖下、甲狀腺、縱隔、氣管、胰腺、雙側(cè)腎靜脈出取血，利于定位[6]。例如：（1）為確定是否胸腺來(lái)源，應(yīng)取巖部靜脈以排除垂體來(lái)源，但腫瘤分泌激素如存在間歇性，可使診斷復(fù)雜化[7]。（2）CRH刺激試驗(yàn)亦常用于與Cushing病鑒別，異位者的ACTH無(wú)反應(yīng)，Cushing病的ACTH有反應(yīng)。（3）在采用兩側(cè)巖下竇取血法當(dāng)時(shí)，聯(lián)合CRH和去氨加壓素的刺激試驗(yàn)，可使敏感性增高，而特異性不會(huì)降低[8]。

手術(shù)切除為首選治療方案，由于胸腺瘤常出現(xiàn)解剖異常，其脂肪組織中可能含有異位胸腺組織，胸腔鏡手術(shù)雖然能切除胸腺瘤及大部分胸腺組織，但對(duì)胸腺上極的清除不夠徹底，遠(yuǎn)期療效還未確定，因此開放式手術(shù)為首選[9]。此病例術(shù)后病檢示胸腺瘤，傾向A型。術(shù)后血ACTH短期內(nèi)迅速下降，可有腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀，可據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)合臨床表現(xiàn)給予適量皮質(zhì)類固醇激素渡過(guò)腎上腺皮質(zhì)危象，但皮質(zhì)激素的補(bǔ)給不需超過(guò)兩周，或者也可能不需使用[10]。因腎上腺已明顯增生，可能出現(xiàn)術(shù)后皮質(zhì)醇仍持續(xù)在較高水平，可考慮腎上腺部分切除術(shù)。對(duì)于未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶者，可行雙腎上腺切除加皮質(zhì)激素替代，或使用抑制皮質(zhì)醇合成及分泌的藥物或糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑。

本報(bào)告除積累少見病案資料外，進(jìn)一步梳理異位ACTH綜合征診斷思路。并提示臨床醫(yī)師：病員雖然有非常典型的庫(kù)欣綜合征，也可能為垂體軸外的腫瘤異常分泌激素引起，常規(guī)腫瘤篩查不能忽略，且在發(fā)現(xiàn)有皮質(zhì)醇及ACTH異常升高時(shí)，尤其不能放過(guò)一絲的線索，未能明確者需長(zhǎng)期隨訪。

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Ectoptic ACTH Syndrome Due to Thymoma and Diagnostic Procedure

LI Ying, CAO Yi-rui.The People’s Hospital of Wenjiang Area，Chengdu Sicuan 611130,China

Here report a case of ectopic ACTH syndrome due to thymoma,and analyze the diagnostic procedure.This case contains typical clinical feature of Cushing’s syndrome with anomalism of pressure,electrolyte, gonadal hormone, blood glucose and hypoimmunity.Significant increasing of corticosteroid and ACTH prompt us to search ectopic oven,and then we find even hyperplasy of adrenal gland and neoplasm in the thymus.Biopsy confirms thymoma(tendency of type A) after resection of mediastinal neoplasm.

Cushing’s syndrome; ectopic ACTH syndrome; thymoma

R73

A

10.3969/j.issn.1009-3257.2011.05.005

李瑩，女，內(nèi)科醫(yī)師，2006年畢業(yè)于四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)中心臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，畢業(yè)后于四川大學(xué)華西醫(yī)院參加住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)，后于成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科工作。

李瑩

2011-05-31