阿加曲班序貫于巴曲酶治療急性缺血性卒中的臨床觀察

呂鴻杰

溫州市甌海區(qū)第三人民醫(yī)院急診科,浙江溫州325005

多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用是近幾年急性腦梗死治療的研究熱點(diǎn)[1-3]。巴曲酶是單一成分的類凝血酶,使纖維蛋白原不能形成血栓的支持部分而在血中迅速消失;阿加曲班(Argatroban)注射液是一種小分子凝血酶抑制劑[4],可特異、可逆地與凝血酶催化位點(diǎn)結(jié)合,具有較強(qiáng)的選擇性抑制作用,與肝素相比,出血傾向小,安全性較高[5]。本研究收集我院住院治療的急性腦梗死患者72例,給予阿加曲班序貫于巴曲酶治療,觀察其臨床療效,為臨床急性腦梗死的治療用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年1月～2009年12月于我院住院治療的急性腦梗死患者72例;均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂制定的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn),首次發(fā)病,發(fā)病時(shí)間＜3 d,頭部MRI或CT無出血及占位征像,歐洲卒中量表(European Stroke Scale,ESS)評(píng)分為45～88分。排除心、肝、腎功能衰竭患者,感染、褥瘡患者,發(fā)病前1個(gè)月有外科手術(shù)、創(chuàng)傷或自身免疫性疾病患者,近3個(gè)月有心肌梗死、血管閉塞性疾病患者,服用炎癥抑制藥物和(或)免疫抑制劑者。根據(jù)患者的入院先后順序編號(hào),隨機(jī)數(shù)字表法將72例患者隨機(jī)分為巴曲酶組和聯(lián)合治療組,各36例。其中巴曲酶組男26例,女10例;平均年齡(58.06±9.76)歲;心電圖正常28例,異常8例;頭顱CT可見梗死灶30例,梗死灶不明顯6例。聯(lián)合治療組男 28例,女8例;平均年齡(62.32±10.16)歲;心電圖正常25例,異常11例;頭顱CT可見梗死灶31例,梗死灶不明顯5例。治療前2組患者的性別、年齡、病史、病程和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表1,說明2組基礎(chǔ)資料均衡性好。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法及療程 2組均給予血塞通、丹參中藥制劑靜點(diǎn)。此外,巴曲酶組給予巴曲酶(東菱迪芙,北京托畢西藥業(yè)有限公司),首次 10 Bu/d,以后維持劑量減為5 Bu/d,100 mL的生理鹽水稀釋,靜脈緩慢點(diǎn)滴,1 h滴完,給藥3 d。聯(lián)合治療組給予巴曲酶治療3 d后,第4天開始給予阿加曲班60 mg/d,500 mL生理鹽水稀釋,24 h持續(xù)靜脈滴注,給藥2 d;第6天開始給予阿加曲班20 mg/d,250 mL生理鹽水稀釋,靜脈滴注,3 h滴完,bid,給藥7 d。

1.2.2 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療后3、7、10、14及 21 d 測定凝血 3 項(xiàng),即纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)及活化部分凝血活酶時(shí)間(active partial thromboplastin time,APTT),并進(jìn)行ESS量表評(píng)分;同時(shí)檢測血常規(guī)、肝腎功能,觀察不良反應(yīng)發(fā)生的情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料以(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn),有連續(xù)時(shí)間觀察的資料采用重復(fù)測量方差分析,時(shí)間點(diǎn)間比較采用Bonferroni檢驗(yàn),頻數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn),P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組凝血功能比較 治療前及治療后3及21 d,2組凝血3項(xiàng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后3 d,2組FIB含量均明顯下降,巴曲酶組治療后 7 d時(shí)FIB含量有所反彈,至10 d已反彈至近治療前水平,此后一直維持在較高水平,聯(lián)合治療組到治療后14 d的FIB含量始終維持在較低水平;治療后7、10及14 d,聯(lián)合治療組 FIB均低于巴曲酶組(P＜0.05)。治療后3 d,2組 PT、APTT均開始延長,巴曲酶組于治療后 7 d,PT、APTT有所縮短,此后一直維持在接近治療前水平,聯(lián)合治療組 PT、APTT到治療后14 d一直能維持在較理想水平;治療后7及10 d,聯(lián)合治療組PT、APTT明顯長于巴曲酶組(P＜0.01),14 d時(shí),長于巴曲酶組(P＜0.05),見表 2。

2.2 2組ESS評(píng)分比較 治療前、治療后3及7 d,2組ESS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療后10 d,聯(lián)合治療組的ESS評(píng)分高于巴曲酶組(P＜0.05);治療后14及21 d,聯(lián)合治療組的ESS評(píng)分顯著高于巴曲酶組(P＜0.01),見表 3。

表1 治療前2組實(shí)驗(yàn)室檢查資料比較(±s)

表1 治療前2組實(shí)驗(yàn)室檢查資料比較(±s)

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表2 治療前后2組凝血功能比較(±s)

表2 治療前后2組凝血功能比較(±s)

與同時(shí)間點(diǎn)巴曲酶組比較,①P＜0.05,②P＜0.01

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表3 治療前后2組ESS評(píng)分比較(分,±s)

表3 治療前后2組ESS評(píng)分比較(分,±s)

與同時(shí)間點(diǎn)巴曲酶組比較,①P＜0.05,②P＜0.01

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2.3 安全性分析 在所觀察的患者中,未見明顯不良反應(yīng),僅聯(lián)合治療組2例患者出現(xiàn)一過性上消化道出血。患者用藥前后血常規(guī)、肝腎功能檢查結(jié)果皆在正常范圍內(nèi),心率、血壓和心電圖無明顯變化,復(fù)查CT結(jié)果未顯示明顯的出血反應(yīng)。

3 討論

巴曲酶是單一成分的類凝血酶,可游離血中纖維蛋白肽A,纖維蛋白肽A所產(chǎn)生的纖維蛋白單體及多聚體易被分解,形成纖維蛋白降解產(chǎn)物,使FIB原不能形成血栓的支持部分而在血中迅速消失,從而起到治療血栓和減少復(fù)發(fā)的作用[6,7]。巴曲酶的藥理作用為以下幾點(diǎn):分解FIB,抑制血栓形成;增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)活性,溶解血栓;改變血液流變學(xué)上的某些因素;降低血管阻力,加快血流速度,增加血流量,改善微循環(huán);神經(jīng)保護(hù)作用[8,9]。本研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用巴曲酶后患者的FBI、PT、APTT及患者神經(jīng)功能評(píng)分均有明顯改善,表明巴曲酶不失為一個(gè)治療急性期腦梗死的有效藥物。但該藥的半衰期僅為5.9 h,且再次應(yīng)用逐漸遞減,因此作用時(shí)間短。本研究亦表明巴曲酶組的凝血3項(xiàng)在治療后7 d左右開始逐漸反彈,至14 d時(shí)己基本恢復(fù)至發(fā)病時(shí)水平。如果持續(xù)給予巴曲酶則加大出血的風(fēng)險(xiǎn),且價(jià)格昂貴。

近幾年許多學(xué)者提出急性缺血性腦卒中應(yīng)用聯(lián)合治療的理念。阿加曲班是根據(jù)凝血酶活性部位的立體構(gòu)造而設(shè)計(jì)研發(fā)的新藥,是由L-精氨酸衍化而成的小分子化合物。結(jié)構(gòu)式中包括精氨酸、哌啶和喹啉的三腳架結(jié)構(gòu),阿加曲班的三腳架構(gòu)造使它同凝血酶的活性部位呈立體性結(jié)合,對(duì)與纖維素凝塊結(jié)合的凝血酶和血漿中游離的凝血酶都有作用[10]。因其不干擾血小板功能,不引起血小板下降,出血傾向小。研究發(fā)現(xiàn),阿加曲班聯(lián)合巴曲酶治療急性缺血性卒中,2種藥物有相互協(xié)同的作用,具有抗凝、抗血小板聚集、降低FIB、抑制血栓形成、擴(kuò)張血管及減少腦缺血范圍的功能,通過各自不同的作用靶點(diǎn)及不同的作用機(jī)制提高抗栓及神經(jīng)保護(hù)的作用[11]。本研究中,與巴曲酶組相比,阿加曲班與巴曲酶聯(lián)合治療組,聯(lián)合用藥后7、10、14 d能將FIB、PT、APTT一直維持在較理想水平。當(dāng)停用阿加曲班后,凝血3項(xiàng)很快回到基礎(chǔ)值。聯(lián)合治療組治療后10、14及21 d,ESS神經(jīng)功能評(píng)分明顯較單用巴曲酶組好?？梢姲颓概c阿加曲班聯(lián)合應(yīng)用能防止病情反復(fù),鞏固療效,且沒有增加出血的風(fēng)險(xiǎn),所以該方法成為治療急性腦梗死的一個(gè)有效、合理的方案。但與此同時(shí),與傳統(tǒng)藥物相比,阿加曲班的價(jià)格亦較為昂貴,在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)綜合考慮。

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