炎癥標(biāo)志物與冠狀動脈旁路移植和心臟瓣膜置換手術(shù)后心房顫動關(guān)系的Meta分析1)

陶文艷,沈冬焱,吳 瑛,肖 倩,吳芳琴,唐泓源,趙海波,張海泳

心房顫動(atrial fibrillation,AF)是冠狀動脈旁路移植和心臟瓣膜置換手術(shù)后最常見的心律失常并發(fā)癥。盡管近年來麻醉和心臟手術(shù)技術(shù)以及術(shù)后護(hù)理水平等都有了很大提高,但術(shù)后心房顫動(postoperative atrial fibrillation,POAF)的發(fā)生率并沒有明顯降低,仍在15%～65%之間[1-18]。POAF可引起血流動力學(xué)紊亂、增加腦卒中風(fēng)險和病死率、延長ICU和病房住院時間、增加醫(yī)療費用[19-26]。雖然圍術(shù)期使用藥物或非藥物預(yù)防手段可以降低POAF的發(fā)生率,但是大多數(shù)藥物并不能同時降低病人的病死率及縮短住院時間[27]。因此,確定POAF的危險因素和高危人群并進(jìn)行有效預(yù)防對降低其負(fù)面影響至關(guān)重要。流行病學(xué)資料及臨床研究結(jié)果表明,心臟術(shù)后 AF的發(fā)生與多種因素有關(guān)[2,4,5,8-12,17],但其發(fā)生和維持的確切機(jī)制目前尚不明確。近年來,越來越多的證據(jù)表明炎癥在心臟術(shù)后AF的發(fā)生和維持中扮演著重要角色[28-31]。多項研究報告炎癥標(biāo)志物如白細(xì)胞(WBC)計數(shù)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)與POAF有關(guān),但是研究結(jié)論尚不統(tǒng)一[32-44]。為綜合評價 WBC計數(shù)、IL-6及CRP與POAF的關(guān)系,現(xiàn)對所有可以查獲的相關(guān)觀察性研究進(jìn)行Meta分析,旨在為臨床護(hù)理工作者有效應(yīng)用炎癥標(biāo)志物預(yù)測POAF提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 所有已發(fā)表或待發(fā)表的文獻(xiàn),無語種限制,只要同時滿足下列條件者均納入本Meta分析:①研究對象為擇期冠狀動脈旁路移植(CABG)或心臟瓣膜置換術(shù)(VR)或二者聯(lián)合術(shù)者,無論是否進(jìn)行體外循環(huán);②研究對象的年齡≥18歲,術(shù)前心電圖顯示竇性心律,未使用糖皮質(zhì)激素類藥物,無發(fā)熱、活動性感染征象,無自身免疫性疾病及惡病質(zhì);③對炎性標(biāo)志物水平與POAF的關(guān)系進(jìn)行了評價;④研究的終點結(jié)局變量中有術(shù)后新發(fā)AF,AF定義為術(shù)后由心電監(jiān)護(hù)或十二導(dǎo)聯(lián)心電圖發(fā)現(xiàn)的心律不規(guī)則,QRS波前無P波,無論持續(xù)多長時間;⑤術(shù)后隨訪時間≥3 d;⑥研究性原始論文。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 滿足下列條件之一的文獻(xiàn)均被排除本研究:①研究對象年齡<18歲;②研究對象為除CABG或VR術(shù)之外的其他心臟手術(shù)者;③關(guān)于炎性標(biāo)志物與POAF的動物實驗;④通過各種渠道未獲得全文且摘要無法提供全部信息者;⑤重復(fù)收錄文獻(xiàn),僅保留發(fā)表年份早、樣本量大、信息全面的1篇;⑥原始研究中的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)無法進(jìn)行轉(zhuǎn)化和應(yīng)用者。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 中文文獻(xiàn)在中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫中檢索,以(“心房顫動”O(jiān)R“房性心律失?！?AND(“心臟手術(shù)”O(jiān)R“冠狀動脈搭橋術(shù)”O(jiān)R“冠狀動脈旁路移植術(shù)”O(jiān)R“心臟瓣膜手術(shù)”)AND(“危險因素”O(jiān)R“相關(guān)因素”O(jiān)R“預(yù)測因素”)AND(“炎癥”O(jiān)R“炎癥因子”O(jiān)R“C-反應(yīng)蛋白”O(jiān)R“白細(xì)胞計數(shù)”O(jiān)R“白細(xì)胞介素＊”)進(jìn)行檢索。外文文獻(xiàn)在 Cochrane圖書館、PUBMED、EMBASE、OVID、ELSEVIER、EBSCOHOST 、ISI Web of knowledge、Wiley-Blackwell、CINAHL 數(shù)據(jù)庫中檢索,以(`atrial fibrillation'OR`atrial arrhythmia')AND(`CABG'OR`valve surgery'OR`cardiac surgery')AND(`risk factors'OR`predictors')AND(`inflammation'OR`inflammatory cytokines'OR`C-reactive protein'OR`white blood cell counts'OR`interleukin'＊)為主題進(jìn)行檢索,檢索項為主題、題名、關(guān)鍵詞、摘要等。在檢索中、外文文獻(xiàn)同時進(jìn)行參考文獻(xiàn)的追溯,并注意灰色文獻(xiàn),如未發(fā)表的學(xué)位論文、會議論文等,文獻(xiàn)截止時間均從建庫至2010年6月。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

1.4.1 納入和排除文獻(xiàn)方法 2名評價者各自閱讀符合入選條件的文獻(xiàn),獨立摘錄每一項研究的信息,同時對入選研究資料的設(shè)計、實施和分析過程進(jìn)行再評價。若2名評價者意見不一致,討論解決,必要時由第3名研究者進(jìn)行評價。

1.4.2 資料提取 參考Stroup等[45]要求提取資料內(nèi)容,包括研究的基本情況、研究對象、樣本量、研究設(shè)計方法、炎癥標(biāo)志物的檢測方法、結(jié)局變量的定義及監(jiān)測方法等。

1.4.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 參考危險因素研究質(zhì)量評估量表[46]對收集的文獻(xiàn)資料進(jìn)行質(zhì)量評價,主要圍繞文獻(xiàn)研究設(shè)計是否合理,研究對象、處理因素及效應(yīng)指標(biāo)是否明確,統(tǒng)計方法是否正確,混雜因素是否得到控制等方面進(jìn)行評價。

1.4.4 敏感性分析 如果統(tǒng)計結(jié)果顯示研究之間有異質(zhì)性,本研究將根據(jù)收錄資料的特點進(jìn)行敏感性分析,分析引起研究之間異質(zhì)性的可能原因,并比較全部入選文獻(xiàn)及排除引起異質(zhì)性研究之后的Meta分析結(jié)果。

1.4.5 偏倚狀況分析 采用倒漏斗圖檢驗是否存在發(fā)表偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用RevMan 4.3分析軟件將資料進(jìn)行綜合分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗,P>0.05為研究間無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;P≤0.05為存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計量資料選取加權(quán)均方差(WMD,單位相同時)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD,單位不同時)及其 95%置信區(qū)間(CI)表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn) 3 268篇,其中中文文獻(xiàn) 210篇,英文文獻(xiàn)3 058篇。嚴(yán)格按照文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,閱讀標(biāo)題后排除3 178篇,閱讀摘要內(nèi)容后排除56篇,可能符合入選標(biāo)準(zhǔn)的為34篇,進(jìn)一步閱讀全文后,排除24篇,最終納入10篇,均為英文文獻(xiàn)。

2.2 文獻(xiàn)基本情況 納入Meta分析的10篇研究性文獻(xiàn)發(fā)表于 2004年—2009年且均為前瞻性觀察性研究,研究樣本量為39例～550例,研究對象包括冠狀動脈旁路移植術(shù)病人、瓣膜置換術(shù)病人或二者聯(lián)合術(shù)病人,總例數(shù)為2 172例,其中 AF組 647例,非 AF組 1 525例,POAF的發(fā)生率為19.0%～39.1%。各研究的基本特征詳見表1。

表1 納入分析研究的文獻(xiàn)資料的基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量 原文獻(xiàn)研究設(shè)計合理,主要特征定義(研究對象、處理因素、效應(yīng)指標(biāo))明確,統(tǒng)計方法正確,偏倚控制得當(dāng)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 WBC計數(shù)與POAF的關(guān)系 4篇研究[37-40]報告了術(shù)前WBC計數(shù)與POAF的關(guān)系,對其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗,P<0.05,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析,WMD=0.33,95%CI為[-0.30,0.96],Z=1.02,P=0.31。提示AF組與非AF組術(shù)前WBC計數(shù)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。為了明確4篇研究之間的異質(zhì)性來源,經(jīng)敏感性分析,在排除Fontes等[38]研究之后(樣本量較小為60例),異質(zhì)性檢驗P>0.05,表明剩余3項研究之間無明顯異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析,WMD=0.08,95%CI為[-0.25,0.41],Z=0.47,P=0.64,見表2。提示 AF組與非 AF組術(shù)前WBC計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義,而樣本量差異可能是該4篇研究之間異質(zhì)性的一個來源。

5篇研究[37-41]報告了術(shù)后WBC計數(shù)與POAF之間的關(guān)系,對其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗,P=0.05,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析,WMD=1.97,95%CI為[1.02,2.91],Z=4.07,P<0.000 1。提示AF組與非AF組術(shù)后WBC計數(shù)水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。為了明確5篇研究之間的異質(zhì)性來源,經(jīng)敏感性分析,在排除Choi等[37]研究之后(該研究中POAF的定義為AF持續(xù)時間≥10 min,POAF發(fā)生率較低),異質(zhì)性檢驗P>0.05,表明剩余4項研究之間無明顯異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析,WMD=2.13,95%CI[1.48,2.79],Z=6.37,P<0.000 01,見表3。提示 AF組與非AF組術(shù)后WBC計數(shù)水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義,而終點結(jié)局POAF操作性定義的不同可能是該5篇研究之間異質(zhì)性的一個來源。

2.4.2 IL-6與 POAF的關(guān)系 2篇研究[6,42]報告了術(shù)后IL-6水平與POAF的關(guān)系。對2篇研究進(jìn)行異質(zhì)性分析,P>0.05,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合統(tǒng)計分析,WMD=203.43,95%CI[169.67,237.20];Z=11.81,P<0.000 01,見表4。提示AF組與非AF組手術(shù)后IL-6水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4.3 CRP與POAF的關(guān)系 6篇研究[36-38,42-44]報告了術(shù)前基線CRP水平與POAF的關(guān)系,對其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗,P>0.05,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合統(tǒng)計分析,SMD=-0.07,95%CI為[-0.21,0.06];Z=1.10,P=0.27,見表5。提示AF組與非AF組術(shù)前基線CRP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 術(shù)前WBC計數(shù)與POA F的關(guān)系 ×109/L

表3 術(shù)后WBC計數(shù)與POAF之間的關(guān)系 ×109/L

表4 術(shù)后IL-6與POAF的關(guān)系 pg/mL

4篇研究[36-38,43]報告了術(shù)后2 d～3 d CRP水平與POAF之間的關(guān)系,對其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗,P>0.05,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析,SMD=0.13,95%CI為[-0.03,0.29];Z=1.60,P=0.11,見表6。提示AF組與非AF組術(shù)后2 d～3 d CRP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表5 術(shù)前基線CRP水平與POAF的關(guān)系 mg/dL

表6 術(shù)后2 d～3 d CRP水平與POAF的關(guān)系 mg/dL

3 討論

本次研究經(jīng)M eta分析納入的10篇文獻(xiàn)均明確規(guī)定了研究對象及納入和排除標(biāo)準(zhǔn),大部分研究明確描述了資料收集方法、危險因素的測量方法、結(jié)局變量的定義及測量方法。此外,統(tǒng)計分析方法使用準(zhǔn)確,并對可能的混雜因素都進(jìn)行了控制。因此,可以認(rèn)為本次研究Meta分析結(jié)果具有較高的可靠性。

目前,對于POAF發(fā)生和維持的原因及內(nèi)在機(jī)制尚不清楚,但有學(xué)者認(rèn)為可能與手術(shù)引發(fā)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。本次Meta分析綜合統(tǒng)計結(jié)果顯示,AF組與非AF組手術(shù)前WBC計數(shù)和CRP水平的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義,但AF組手術(shù)后WBC計數(shù)高于非AF組(WMD=1.97,Z=4.07,P<0.000 1),在排除可能引起研究之間異質(zhì)性的一項研究之后。綜合統(tǒng)計結(jié)果顯示,AF組手術(shù)后WBC計數(shù)仍高于非AF組,且更加明顯(WMD=2.13,Z=6.37,P<0.000 01)。同時,AF組手術(shù)后IL-6水平也高于非AF組(WMD=203.43,Z=11.81,P<0.000 01)。這些結(jié)果均表明,心臟手術(shù)引發(fā)的炎癥反應(yīng)確實參與了POAF的發(fā)生。

炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織在應(yīng)對各種損傷因子時所發(fā)生的一種復(fù)雜的防御反應(yīng),以白細(xì)胞的激活為重要特征之一[47]。心臟手術(shù)時,心臟表面直接手術(shù)操作、體外循環(huán)以及再灌注損傷等因素可引起心臟局部和全身的炎癥反應(yīng)[48],導(dǎo)致白細(xì)胞大量激活,使血漿WBC計數(shù)升高[6]。而當(dāng)心臟手術(shù)引發(fā)心肌局部的炎癥反應(yīng)后,可以延緩心房的傳導(dǎo)速度,縮短心房的有效不應(yīng)期,使心房肌肉組織形成了有利于AF發(fā)生與維持的電生理基礎(chǔ),從而增加POAF的發(fā)生率[49,50]。因此,心臟手術(shù)后血漿WBC計數(shù)的增加也許可以用于預(yù)測POAF的發(fā)生。

IL-6是一種促炎癥反應(yīng)因子,在炎癥級聯(lián)反應(yīng)過程中扮演著重要角色。Bruins等[28]發(fā)現(xiàn),IL-6在CABG手術(shù)后即刻開始升高,術(shù)后6 h達(dá)到高峰,隨后開始下降。因此,手術(shù)后血漿中IL-6水平從一定程度上可以反映手術(shù)后炎癥反應(yīng)程度,因而也可以用于預(yù)測POAF的發(fā)生。經(jīng) Meta分析綜合統(tǒng)計結(jié)果顯示,手術(shù)后IL-6水平與POAF的發(fā)生密切相關(guān)。另外,一些研究發(fā)現(xiàn),使用糖皮質(zhì)激素類藥物如甲潑尼龍和地塞米松可以降低非體外循環(huán)冠狀動脈搭橋術(shù)后IL-6水平并進(jìn)而降低POAF發(fā)生率[51,52],同樣證明了術(shù)后IL-6水平與POAF有關(guān)。此外,IL-6水平除代表機(jī)體存在炎癥反應(yīng)及炎癥反應(yīng)程度外,還可以作用于內(nèi)分泌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[53,54],激活下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA),使促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(CRH)分泌增加[55],進(jìn)而刺激促腎上腺皮質(zhì)激素和去甲腎上腺素的分泌,激活交感神經(jīng)系統(tǒng),使心房肌細(xì)胞興奮性增高,觸發(fā)激動和微折返環(huán)形成,使AF易于發(fā)生[56],這可能是 IL-6影響 POAF發(fā)生的另一潛在機(jī)制。

CRP是機(jī)體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時肝細(xì)胞合成的急性時相蛋白,是公認(rèn)的炎癥標(biāo)志物,在炎癥開始數(shù)小時就升高,48 h左右即可達(dá)峰值。Bruins等[28]前瞻性分析了19例行CABG手術(shù)病人術(shù)后血漿炎癥標(biāo)志物水平的變化,發(fā)現(xiàn)血漿CRP水平在CABG手術(shù)后6 h開始升高,術(shù)后2 d達(dá)到高峰,補(bǔ)體結(jié)合CRP在術(shù)后2 d～3 d達(dá)到高峰,這與POAF發(fā)生的高峰期相一致(術(shù)后 2 d～3 d),從而提出了POAF與手術(shù)引發(fā)的炎癥反應(yīng)有關(guān)的假設(shè)。但本次Meta分析未發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)病人術(shù)后CRP水平與POAF發(fā)生有關(guān),這可能與下列因素有關(guān):①在 Bruins等[28]研究中,僅觀察了19例心臟手術(shù)病人,樣本量較少,且只是根據(jù)單變量分析得出AF組與非AF組術(shù)后第2天的CRP水平有差異,并沒有排除混雜因素的影響;②本研究只是綜合統(tǒng)計分析了心臟手術(shù)后 2 d～3 d CRP水平與POAF的關(guān)系,未能綜合評價手術(shù)后其他時間點 CRP水平與POAF的關(guān)系。因此,術(shù)后CRP水平與POAF是否有關(guān)還有待于進(jìn)一步的研究證實。

本研究雖然嚴(yán)格遵循系統(tǒng)評價中Meta分析的要求對納入的文獻(xiàn)及資料進(jìn)行了總結(jié)和分析,但仍可能存在一些缺陷。首先,本次Meta分析是在觀察性研究基礎(chǔ)上進(jìn)行的綜合評價,不可避免地會帶來一些選擇偏倚。但本研究制定了嚴(yán)格的文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),并由2人同時對入選研究資料的設(shè)計、實施和分析過程進(jìn)行再評價,且納入分析的原研究都制定了嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn),并對混雜因素進(jìn)行了控制,確保了本研究結(jié)果準(zhǔn)確可靠。其次,由于 Meta分析對文獻(xiàn)要求較高,本研究只有10篇文獻(xiàn)納入最終分析,對于每個炎癥標(biāo)志物來說,納入分析的研究較少,無法繪制倒漏斗圖,可能存在發(fā)表偏倚。但本研究檢索了多個中、外文數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)并進(jìn)行參考文獻(xiàn)的追溯,同時注意灰色文獻(xiàn),如未發(fā)表的學(xué)位論文、會議論文等,這在一定程度上減少了發(fā)表偏倚。最后,由于一些數(shù)據(jù)無法轉(zhuǎn)換或提取,不能輸入RevMan 4.3分析軟件,因此損失了一部分CRP與POAF關(guān)系的資料,但本研究仍盡力獲取相關(guān)數(shù)據(jù),或進(jìn)行數(shù)據(jù)間的轉(zhuǎn)換,或與作者聯(lián)系并對研究之間的異質(zhì)性進(jìn)行了敏感性分析,力求使本研究結(jié)果可靠。

4 結(jié)論

M eta分析結(jié)果表明,術(shù)后WBC計數(shù)及IL-6水平升高與POAF的發(fā)生密切相關(guān),但是術(shù)前 WBC計數(shù)及 CRP水平與POAF的發(fā)生無關(guān),提示由手術(shù)引發(fā)的炎癥反應(yīng)與POAF的發(fā)生和維持有關(guān),然而術(shù)后CRP水平與POAF的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究來證實。

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