治理細(xì)菌:潛伏+自爆

致遠(yuǎn)

提起“人肉炸彈”，你會(huì)想起什么——悄悄潛入人群，伺機(jī)爆炸，令人生畏；提起“超級(jí)細(xì)菌”，又有什么感想——無(wú)藥可治？還是采用大劑量抗菌藥物？看起來(lái)風(fēng)馬牛不相干的兩樣?xùn)|西，近期卻被科學(xué)家有機(jī)地聯(lián)系在了一起。相關(guān)的研究成果發(fā)表在《分子系統(tǒng)生物學(xué)》（Molecular Systems Biology ）雜志上。

以菌治菌

新加坡南洋理工學(xué)院（Nanyang Technological University）的生物工程專家Chueh Loo Poh和化學(xué)工程師Matthew Wook Chang合作研究新型的抗菌方案。他們研究的對(duì)象為綠膿桿菌（p.aeruginosa），也稱為銅綠色假單胞菌，這是一種在自然界中廣泛存在的細(xì)菌，是我們傷口感染時(shí)較常見的細(xì)菌。因?yàn)楦腥竞竽撝蜐B出液等呈現(xiàn)綠色，所以被命名為綠膿桿菌。它的抗藥性非常強(qiáng)，我們傳統(tǒng)的抗生素治療方案對(duì)其非常頭疼。

已有研究報(bào)道，綠膿桿菌能夠識(shí)別同類菌株，它們會(huì)釋放一種特別的化學(xué)信號(hào)進(jìn)行彼此交流。當(dāng)有大量綠膿桿菌聚集的時(shí)候，這種信號(hào)分子的濃度也會(huì)隨之提高。科學(xué)家借此得到了靈感，他們對(duì)大腸桿菌進(jìn)行基因改造。

大腸桿菌是分子生物學(xué)中應(yīng)用最廣泛的一種表達(dá)體系，科學(xué)家對(duì)它們的遺傳背景幾乎了如指掌，因此也就經(jīng)常被科學(xué)家用作各種外源蛋白的表達(dá)載體?？茖W(xué)家首先讓大腸桿菌能夠識(shí)別一定濃度的外部信號(hào)，也就是說(shuō)，大腸桿菌能夠清楚地知道自己所處的環(huán)境是一個(gè)綠膿桿菌大量聚集的環(huán)境，然后它就會(huì)行使自己光榮的“自我犧牲”使命。

科學(xué)家改造基因后讓大腸桿菌能夠產(chǎn)生綠膿桿菌素（pyocin）——這是一種綠膿桿菌產(chǎn)生的物質(zhì)，主要作用就是抑制同種間細(xì)菌的大量生長(zhǎng)——本來(lái)大腸桿菌是不具備這種能力的，但經(jīng)過基因改造，它們也具有了綠膿桿菌的這種特別武器。充分感受到足夠濃度的外部信號(hào)分子后，大腸桿菌就大量合成綠膿桿菌素。而且它們體內(nèi)還含有一種“自殺基因”，當(dāng)合成了足夠的綠膿桿菌素，大腸桿菌就自動(dòng)啟動(dòng)這一基因，然后自爆，將綠膿桿菌素釋放到環(huán)境中，從而殺死周圍的綠膿桿菌。完全就是一個(gè)地地道道的“生物定時(shí)炸彈”。據(jù)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，這種“菌肉炸彈”能殺滅99%的綠膿桿菌。

這一實(shí)驗(yàn)意義深遠(yuǎn)，因?yàn)槠溟_辟了一種全新的抗菌模式，尤其在當(dāng)前超級(jí)細(xì)菌橫行、新型抗菌藥物匱乏的時(shí)代，更有重要的啟示作用。這一實(shí)驗(yàn)的成功之處在于考慮了新型的抗菌靶點(diǎn)——細(xì)菌群體感應(yīng)（quorum sensing）。項(xiàng)目主要參與者Chueh Loo Poh也認(rèn)為，他們?cè)O(shè)計(jì)這個(gè)實(shí)驗(yàn)的主要靈感就來(lái)源于群體感應(yīng)。

集團(tuán)出擊

群體感應(yīng)，顧名思義，就是細(xì)菌與細(xì)菌之間互相交流，互相配合，彼此團(tuán)結(jié)，形成一個(gè)有機(jī)的群體，抱成一個(gè)團(tuán)，共進(jìn)共退。以前，人們認(rèn)為細(xì)菌都是以單個(gè)細(xì)胞的生存方式存在于環(huán)境中，并不存在細(xì)菌與細(xì)菌之間的信息交流，這種交流和配合只存在于多細(xì)胞生物中。

直到上世紀(jì)70年代，科學(xué)家才在海洋細(xì)菌費(fèi)氏弧菌和夏威夷弧菌的研究中確定了細(xì)菌原來(lái)也可以互相交流，隨后，科學(xué)研究證實(shí)，革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌，都有類似的信息交流：通過向周圍環(huán)境中分泌一些特定的信號(hào)分子，來(lái)彼此感知，依據(jù)這些信號(hào)的濃度進(jìn)而確定自己同類的群體密度，來(lái)衡量自身群體的數(shù)量，并調(diào)整自身的狀態(tài)。

當(dāng)信號(hào)分子濃度很低的時(shí)候，也就說(shuō)明環(huán)境中己方部隊(duì)數(shù)量比較少，處于劣勢(shì)的時(shí)候，它們就會(huì)韜光養(yǎng)晦，心有靈犀地保持沉默，靜候時(shí)機(jī)；然而，當(dāng)濃度達(dá)到一定程度的時(shí)候，也就意味著自己同類有了足夠的優(yōu)勢(shì)，就會(huì)啟動(dòng)某些基因的表達(dá)。而這種表達(dá)往往具有非常重要的意義，是一個(gè)從量變到質(zhì)變的過程。這一大團(tuán)細(xì)菌會(huì)展示出某些新的特性，這些特性是原本單細(xì)胞生物所無(wú)法完成的，看起來(lái)就像是一個(gè)整體的多細(xì)胞生物體。

如綠膿桿菌，數(shù)量少的時(shí)候，就隱蔽起來(lái)，不釋放攻擊能力，不要驚動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，這樣就可以隱藏實(shí)力，避免被機(jī)體一網(wǎng)打盡。當(dāng)它們發(fā)覺外部信號(hào)分子的濃度足夠大，細(xì)菌數(shù)量足夠抗衡免疫系統(tǒng)的時(shí)候，就會(huì)同時(shí)響應(yīng)，釋放致病的毒素，發(fā)動(dòng)總攻。更有智慧的是，細(xì)菌還能夠感受不同種細(xì)菌之間的信號(hào)分子，實(shí)現(xiàn)種間交流，估量周圍多種細(xì)菌的水平，從而判斷自身在大環(huán)境與小環(huán)境中究竟是處于優(yōu)勢(shì)還是劣勢(shì)，從而認(rèn)真“考慮”自己下一步該怎么辦。

面對(duì)如此“高度智慧”的群體，科學(xué)家自然也不會(huì)束手待斃，他們將計(jì)就計(jì)，以群體感應(yīng)系統(tǒng)作為抗菌治療的新的靶點(diǎn)，利用信號(hào)分子來(lái)干擾微生物細(xì)胞間的群體感應(yīng)，讓細(xì)菌錯(cuò)誤判斷當(dāng)前形勢(shì)，來(lái)減弱病原菌的致病毒性或使之徹底失去致病能力。這一治療策略最大的優(yōu)點(diǎn)就是溫和，只是通過信息戰(zhàn)干擾對(duì)方對(duì)戰(zhàn)局形勢(shì)的判斷，從而做出錯(cuò)誤的戰(zhàn)術(shù)決定，而不是為了徹底“剿敵”，不會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌強(qiáng)力反抗，因此在理論上可以減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。

基于這一理論的指導(dǎo)，科學(xué)家已取得了很好的實(shí)際研發(fā)進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)并鑒定得到了許多對(duì)群體感應(yīng)系統(tǒng)具有抑制和干擾作用的小分子化合物，并進(jìn)行相關(guān)的生物活性鑒定。真正實(shí)現(xiàn)了密切監(jiān)控，讓細(xì)菌都處于茫然等待中，不讓它們拉幫結(jié)伙，將“不法犯罪”活動(dòng)扼殺于搖籃中。

人工合成

作為合成生物學(xué)的一個(gè)新的研究進(jìn)展，Chueh Loo Poh和Matthew Wook Chang已完成了體外實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了培育的“菌肉炸彈”是合格的。

其實(shí)，作為一種工程菌，改造過的大腸桿菌就具有潛在的危險(xiǎn)，一方面是來(lái)源于大腸桿菌本身，畢竟在某些條件下大腸桿菌也是一種致病菌，會(huì)引發(fā)敗血癥等疾病，而這種改造的工程菌或許會(huì)更甚于普通的菌種；另一方面是來(lái)源于其所攜帶的綠膿桿菌素，雖然這是殺滅綠膿桿菌的有效武器，但還不清楚大量的此種毒素會(huì)不會(huì)對(duì)我們身體造成傷害。

不管怎么說(shuō)，這一研究畢竟提供了一種全新的抗菌思路，改變了傳統(tǒng)的抗生素殺菌方案，要知道，在過去10年間，真正上市的新型抗生素寥寥無(wú)幾。如果一切順利，就可推廣應(yīng)用于更多的致病菌檢測(cè)及治療。