阿瓦斯汀的中國故事

張銀海

報道開始，先講一個眾所周知的故事：

有一種叫濕性老年黃斑變性（此文簡稱AMD，AMD分干性和濕性，濕性較干性嚴(yán)重，以下的AMD特指濕性）的眼病是導(dǎo)致各國中老年人視力喪失的主要原因，據(jù)說在中國眼病患者中10個有一兩個患有此病。目前在臨床藥物治療方面，只有一種叫樂明清（商品名Lucentis；學(xué)名Ranibizumab）的藥品明確把該眼病作為適應(yīng)癥，但價格極其昂貴；器械治療方面，有光動力療法等幾種，但同樣價格昂貴，而且效果不一定很好。幾年之前，有美國醫(yī)生發(fā)現(xiàn)一種叫阿瓦斯?。ㄉ唐访鸄vastin；學(xué)名Bevacizumab）的抗癌藥可以用來治療該眼病，而且價格低廉，費(fèi)用只有樂明清和光動力療法的幾十分甚至上百分之一，于是阿瓦斯汀作為標(biāo)示外藥物（off-label use, 指醫(yī)生依據(jù)自己的專業(yè)判斷采用藥物適應(yīng)癥以外的用法和用量，又稱超適應(yīng)癥使用）被全世界眼科醫(yī)生廣泛使用。

在中國，至少過去三四年，眼科界同樣把阿瓦斯汀用于治療AMD，但除了若干國家定點(diǎn)臨床醫(yī)院之外，絕大部分醫(yī)院卻是“偷偷”用。因?yàn)橹钡饺ツ?月底在中國大陸上市之前，阿瓦斯汀在大陸的存在都是通過境外走私獲得，按現(xiàn)行中國法律，一旦藥品是非法渠道進(jìn)入，不管其療效如何，都定義為“假藥”。

不幸的是，去年9月爆發(fā)了上海第一醫(yī)院眼科門事件，有61名患者在注射阿瓦斯汀之后出現(xiàn)不適反應(yīng)，后據(jù)有關(guān)部門稱，此批阿瓦斯汀乃幾個不良藥販用生理鹽水灌注而成。由于此事社會影響巨壞，相關(guān)醫(yī)院又受到嚴(yán)肅懲處，并且關(guān)鍵是，在中國，藥品的超適應(yīng)癥使用都有非法乃至犯罪的風(fēng)險，于是整個中國眼科界談阿瓦斯汀而色變，把阿瓦斯汀用于治療AMD的行為至此基本偃旗息鼓。而結(jié)果是，患有AMD的廣大中老年病人，從此要么面對高昂的醫(yī)療費(fèi)用，要么只能采取保守治療，這也意味著因AMD而失明的患者將可能大幅增加。

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首先需要解釋一下，為什么原本用于治療結(jié)腸癌等癌癥的藥物阿瓦斯汀，被眼科醫(yī)生用來治療眼病AMD。據(jù)美國頂級醫(yī)學(xué)雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》的說法，AMD的病理是這樣的：在人的視網(wǎng)膜中，有一種很特殊的斑點(diǎn)，這種斑點(diǎn)與眼睛的視覺靈敏度息息相關(guān)。而在AMD患者的視網(wǎng)膜中，這種斑點(diǎn)內(nèi)部的血管會出現(xiàn)非正常生長，非正常生長達(dá)到一定程度，就會導(dǎo)致失明。而斑點(diǎn)內(nèi)血管之所以會非正常生長，是由于一種叫“血管內(nèi)皮生長因子”（VEGF）的物質(zhì)的存在。因此只要有一種藥物能夠消解VEGF，從而抑制血管的生長，就能夠治療AMD。而阿瓦斯汀恰恰是一種能夠抑制血管生長的藥物。

那么，AMD的適用藥樂明清，與阿瓦斯汀在藥理上又有怎樣的關(guān)聯(lián)性？據(jù)了解，兩種藥物都是由著名生物醫(yī)藥公司基因泰克（Genentech；羅氏公司的子公司）的科學(xué)家費(fèi)拉拉所發(fā)明，兩種藥物都包含VEGF的抗體，這種抗體都來自老鼠體內(nèi)，而且作用于VEGF的位置都是一樣的，只是抗體的分子結(jié)構(gòu)有所不同。

盡管藥理相類，但把抗癌藥用于治療眼病，至少在不知情的外行人看來，仍然是驚世駭俗的，而廣大病人之所以愿意接受這種治療，原因是醫(yī)療成本。在美國治療AMD，樂明清每次注射費(fèi)用大約2000美元，而稀釋后的阿瓦斯汀用于治療AMD，每次注射費(fèi)只要50美元左右。在中國，注射一次阿瓦斯汀的費(fèi)用為六七百塊左右，而注射樂明清則要1萬多塊錢，做光動力療法，費(fèi)用是2萬塊左右，類似的治療效果，費(fèi)用卻有40倍的懸殊，一般的患者誰不心動？

但是，名不正則言不順。盡管美國醫(yī)學(xué)界是最早把阿瓦斯汀用于治療AMD的，如今幾乎在歐美國家，這種做法也相當(dāng)普遍，但如果能用權(quán)威臨床經(jīng)驗(yàn)證明兩種藥物是等效的，也許才算真正能給眼科界，給患者最踏實(shí)的福音。

這種努力近日終于有了初步的結(jié)論。記者在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》的網(wǎng)站上了解到，由美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）資助的旨在比較阿瓦斯汀與樂明清治療AMD的效果差異的一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)（一共三期）已經(jīng)有了初步結(jié)果（第一期），論文4月28日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》上。論文稱，從美國43個臨床中心對1185個濕性黃斑病人長達(dá)一年的治療記錄中顯示，就視覺靈敏度提高的角度看，阿瓦斯汀和樂明清的效果一樣。

這對多年來阿瓦斯汀已經(jīng)廣泛使用于治療AMD的西方國家的眼科界來說，無疑是巨大的鼓舞。據(jù)美國媒體估計，一旦臨床效果得到最終證實(shí)，阿瓦斯汀就可以名正言順地作為適用藥用于治療AMD，而這一結(jié)果將給美國聯(lián)邦政府每年節(jié)省8億到9億美元的藥品開支。

AMD患者：沒有阿瓦斯汀的日子

阿瓦斯汀對AMD的廣泛適用，特別是美國國家衛(wèi)生研究院的試驗(yàn)結(jié)果，讓作為這兩種藥物制造者的國際藥業(yè)巨頭羅氏公司體會到左右手互搏術(shù)的痛苦。因?yàn)榕c樂明清效果類同，而價格卻只是后者1/40的阿瓦斯汀，天然地會得到眼科界和AMD患者（不僅AMD，還有其他一些類似的眼病）的支持，而羅氏則要面臨利潤大幅縮水的窘境。這情形好比一部大片剛推出，卻被另一大片搶了風(fēng)頭，票房大損。

所以可以說，上海第一醫(yī)院眼藥門事件，似乎是幫了羅氏公司的忙，因?yàn)橹辽購拇藭泻靡魂嚂r間，眼科醫(yī)生人人自危，除了國家指定的極少數(shù)幾家臨床醫(yī)院之外，再找不出幾個人敢用阿瓦斯汀給病人治眼病。

但這對中國廣大AMD患者來說不是好消息。據(jù)上海第六醫(yī)院眼科醫(yī)生吳大夫介紹，不能用阿瓦斯汀治療眼病之后，中國的AMD患者就只能要么花大價錢注射樂明清（中國依然處于臨床狀態(tài)）或用光動力等器械療法，要么采用療效有限的保守治療，嚴(yán)重起來將導(dǎo)致永久性失明。記者近日在虹口區(qū)某醫(yī)院采訪時，就感覺到AMD病人的不易。一大隊(duì)眼病患者一大早就來排隊(duì)看眼科醫(yī)生，其中不乏AMD患者，僅一個上午，記者就碰到8個AMD病人。其中一位林大爺告訴記者，自己患AMD已經(jīng)兩年多了，去年在上海第一醫(yī)院定期注射過阿瓦斯汀，視力恢復(fù)的效果還不錯，后來出了眼科門事件，就不敢再去了，也沒得打。以后去醫(yī)院看病，醫(yī)生動不動就建議打一針1萬多元的藥，或者建議做手術(shù)；也曾打過這么貴的針，但效果也只是維持一陣子，然后視力又下降；也曾跑到北京同仁醫(yī)院去看過，注射阿瓦斯汀，每次注射只花費(fèi)七八百塊，但是路途遙遠(yuǎn)，不可常得，而且每次去都爆滿，排個號都不容易。因此平時在家，也只能盡量接受一些保守的治療，如吃一些活血化瘀的丹參、當(dāng)歸等。現(xiàn)在的視力比以前要差多了。

上海第一醫(yī)院眼科醫(yī)生劉偉（化名）告訴記者，在他每天接待的病人中，有1/5左右是AMD患者。他說，這種病的發(fā)病率是很高的，而且AMD患者在將來可能越來越多，因?yàn)殡S著老齡化的加劇，特別是生活水平的提高（血脂變高），以及城市光污染的嚴(yán)重等等，都容易導(dǎo)致AMD的產(chǎn)生。AMD患者如此之多，便宜的阿瓦斯汀不能使用，其他藥物和器械療法又都太貴，會不會催生黑醫(yī)院或黑診所注射阿瓦斯汀呢？劉偉認(rèn)為這種情況就算有，也只會是少數(shù)。因?yàn)榘⑼咚雇〉淖⑸鋵ο居泻芨咭?，這一般只有正規(guī)的醫(yī)院才能做到。而在正規(guī)醫(yī)院，除了全國幾家指定醫(yī)院，沒有醫(yī)生敢給病人使用阿瓦斯汀。AMD患者只能干著急。

中國藥監(jiān)：福音有多遠(yuǎn)？

既然阿瓦斯汀在整個西方眼科界有如此廣泛的使用和如此良好的臨床記錄，那么，引爆上海第一醫(yī)院眼科門事件的幾瓶假阿瓦斯汀原本不該成為制止醫(yī)生用真阿瓦斯汀對AMD進(jìn)行臨床治療的理由，但事實(shí)正是如此。在眼科門事件之前，全國有至少30家醫(yī)院用阿瓦斯汀開展眼病臨床治療，其中不乏北京協(xié)和、同仁，四川華西等三級甲等醫(yī)院，事件之后只有寥寥國家定點(diǎn)的幾家。盡管對藥物的超適應(yīng)癥使用被醫(yī)學(xué)界認(rèn)為是臨床實(shí)踐有必要的探索行為，而中國的《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》、《藥品管理法》等法規(guī)對此也沒有明文禁止，那么原則上不應(yīng)該停止用阿瓦斯汀對AMD進(jìn)行超適應(yīng)癥使用，但正如劉偉在眼科門事件后去一些眼科會議所感受到的精神：不能超說明書用藥，風(fēng)險很大。

這卻似乎與醫(yī)學(xué)的精神背道而馳。復(fù)旦大學(xué)社政學(xué)院副院長、上海市政府醫(yī)療改革咨詢專家梁鴻認(rèn)為，醫(yī)學(xué)是一種探索性治療，嚴(yán)格上并不存在一種藥物只治療一種病癥的對應(yīng)性，相反，任何一種藥物在理論上都存在治療多種病癥的可能性，醫(yī)生的職責(zé)之一正在于探索。在這一點(diǎn)上，醫(yī)學(xué)歷史中有數(shù)不勝數(shù)的例子。比如偉哥，發(fā)明最初是用來治療心血管系統(tǒng)方面的疾病，后來發(fā)現(xiàn)可以用于性功能勃起障礙，于是喧賓奪主，后者慢慢地成了其主要適應(yīng)癥；又比如有些中草藥，原本用來治療心血管、活血化瘀，后來發(fā)現(xiàn)它有一個可以引起毛發(fā)生長的副作用。結(jié)果后來臨床上就用來治療斑禿、脫發(fā)了。事實(shí)證明，藥物的超適應(yīng)癥使用在生活中廣泛存在，許多藥品在標(biāo)示外的使用頻率甚至超過了其審批的適應(yīng)證，已經(jīng)成為醫(yī)生日常處方的重要組成部分。但是眼科門事件之后，對藥品的超適應(yīng)癥使用似乎一下子有了違法風(fēng)險，為此可能付出代價。

劉偉認(rèn)為，這種情況不可能在西方出現(xiàn)。在西方，一旦藥監(jiān)部門批準(zhǔn)了某種藥物，醫(yī)生在臨床上對該藥進(jìn)行超適應(yīng)癥使用，只要患者同意，醫(yī)師協(xié)會默許，藥監(jiān)部門是不會干預(yù)的。這等于，醫(yī)生更多的是遵循醫(yī)師協(xié)會的行業(yè)規(guī)則，而不是藥監(jiān)部門的行政命令。相應(yīng)的，西方的醫(yī)師協(xié)會一般也獨(dú)立于藥監(jiān)部門而存在，在必要時還會就某些議題對政府和藥監(jiān)部門進(jìn)行呼吁，甚至提出批評。而在中國，盡管也有醫(yī)師協(xié)會，但功能有限，很多情況下可能要配合藥監(jiān)部門做好工作。比如此次阿瓦斯汀被禁用于眼疾治療，代表著200多萬執(zhí)業(yè)醫(yī)師的中國醫(yī)師協(xié)會并沒有積極作為。劉偉說，有同事去國外參加眼科大會，外國人聊起這回事，都感到不可思議。

現(xiàn)在的癥結(jié)是，如職能部門不有所表態(tài)，阿瓦斯汀用于治療AMD的臨床試驗(yàn)就會很長一段時間被停止，結(jié)果只留下極其高昂的醫(yī)療成本讓廣大病人承受。這，到底是誰的錯？