加巴噴丁復合塞來昔布膠囊用于糖尿病痛性神經病變的療效

付麗佳 紀春梅 李淑麗 馬玲 姜長林

糖尿病痛性神經病變是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，目前臨床尚缺乏特效的治療方法，其癥狀多于夜間睡眠時加重，嚴重影響患者的生活質量。加巴噴丁(Gabapentin，商品名Neurontin)是一種新型抗癲癰藥;環(huán)氧合酶(COX)抑制劑可減少前列腺素(PG)合成，近年研究發(fā)現(xiàn)，兩者對病理性神經疼痛具有較好療效，現(xiàn)將兩者用于糖尿病痛性神經病的療效報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取在本院內分泌科住院的確診為糖尿病痛性神經病變(diabetic painful neuropathy，DPN)的患者79例，其中Ⅰ型糖尿病15例，Ⅱ型糖尿病64例，隨機分為三組，A組:25例，男12例，女13例，平均年齡(57.4±9.1)歲，病程(8.9±1.5)年，DPN病程(3.1±1.2)年。B組:27例，男14例，女13例，平均年齡(58.6±8.7)歲，病程(8.4±4.6)年，DPN病程(3.3±0.9)年。C組:27例，男14例，女13例，平均年齡(55.4±8.1)歲，病程(5.9±1.7)年，DPN病程(3.1±1.2)年。入選標準:①均符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標準;②四肢感覺異常，呈灼痛、熱痛、刀割樣、針刺樣疼痛，常于夜間加重和/或睡眠障礙;③四肢神經傳導速度障礙(日本光電Neuropack-MEB5504肌電圖/誘發(fā)電位儀測定);④排除其他導致周圍神經病變的疾病。兩組患者在年齡、性別、病程、血糖等方面具有可比性，差異無統(tǒng)計學意義，所有患者無嚴重心、肝、腎、消化道炎癥等重要器官功能不全。

1.2 治療方法 A組:塞來昔布膠囊200 mg口服4次/d。B組:加巴噴丁膠囊第1天:100 mg tid po;第2天:200 mg tid po;第3天:300 mg tid po，從第4天開始維持此劑量。C組:加巴噴丁+塞來昔布膠囊，兩種藥物的服用方法同上。

1.3 疼痛緩解評價 記錄治療前、后VAS評分。采用加權計算方法，即疼痛減輕的百分數=(A-B)/A，A為治療前的VAS評分，B為治療后的VAS評分。臨床治愈:VAS加權值大于75%;顯效:加權值50%～75%;有效:25%～50%;無效:加權值小于25%。

2 結果

2.1 三組患者在用藥物鎮(zhèn)痛治療后均有不同程度的緩解:B組和C組與A組比較，P＜0.05，組間有統(tǒng)計學意義;B組和C組組間比較，P＞0.05，無統(tǒng)計學意義;C組的疼痛評分低于B組，C組有效率高于B組(見表1)。

2.2 B組和C組分別有3例和2例患者在服用第3天劑量時出現(xiàn)頭暈、乏力，1例患者自行停藥，因未見其他異常，囑其繼續(xù)治療并密切觀察，從第5天開始頭暈乏力緩解。

表1 各組VAS評分

表2 治療2周后兩組療效觀察 (例)

3 討論

糖尿病痛性神經病(DPN)是神經性疼痛最常見的原因之一，屬于神經病理性疼痛，表現(xiàn)為下肢特別是肢體遠端的灼痛、自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和痛覺超敏，疼痛的頻率和強度呈波動性變化，常伴隨焦慮和抑郁，是糖尿病足潰瘍的主要原因［1］。

加巴噴丁(1-氨甲基環(huán)己烷乙酸)為第二代抗驚厥藥，它能顯著降低由電刺激或鉀離子觸發(fā)的大腦去甲腎上腺索、多巴胺及5-羥色胺的釋放［2，3］，與其他抗驚厥藥相比，它具有療效顯著、耐受性好、副作用小的特點［4］，是臨床上用于神經病理性疼痛治療較好的抗驚厥藥物［5，6］，尤其對DPN所致疼痛效果更明顯［7］。加巴噴丁可顯著降低自發(fā)痛、觸誘發(fā)和冷刺激誘發(fā)的痛覺超敏，而對機械超敏效果不明顯，這是加巴噴丁用于治療DPN疼痛療效優(yōu)于帶狀皰疹后神經痛的原因之一［8］。

一項包括165例DPN疼痛的多中心對比研究中，治療組(84例)中67%的患者加巴噴丁劑量增至3600 mg/d，所有患者均能耐受，每日平均疼痛評分從6.4降至3.9;安慰劑組從6.5降至5.1，治療組的睡眠狀況和生活質量也得以明顯改善［9］。本組病例的療效與上述結果相似，不同的是本組病例加巴噴丁的用量最大是900 mg/d，仍有部分患者療效不明顯，這可能與本研究未達到國外文獻報告所耐受的最大劑量(3600 mg/d)有關。

環(huán)氧合酶(COX)是前列腺素(PG)合成的限速酶，就目前研究所知，COX抑制劑可通過減少PG合成起作用，可直接作用于疼痛產生和傳導的途徑［10］。雖然實驗室已提供了相當量的證據表明COX抑制劑可改善神經病理性疼痛，但臨床結果顯示其療效不確切。塞來昔布膠囊屬非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)類，C組患者的疼痛評分低于、有效率高于單純口服加巴噴丁組，提示在控制DPN疼痛時非甾體類抗炎藥物和加巴噴丁之間有協(xié)同作用，本組研究病例少，還有待于繼續(xù)觀察研究。

糖尿病痛性神經病是臨床上常見的、難治的慢性疼痛，由于該種疼痛涉及中樞的和外周機制［11］，并有多種神經遞質和受體的參與，因此應用單一藥物治療時，往往達不到滿意的鎮(zhèn)痛效果，并可因使用單一藥物劑量的增大而增加了不良反應的發(fā)生率。因此，幾種不同作用機制的鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合應用已逐漸成為一種有效的治療手段，在發(fā)揮其各自最大鎮(zhèn)痛效果同時，也降低了各自副作用的發(fā)生［12，13］，而且也可提高患者對治療的耐受性。

［1］Gore M，Brandenburg N A，Hoffman D L，et al.Burden of illness in painful diabetic peripheral neuropathy:the patients'perspectives.Pain，2006，7(12):892-900.

［2］Sills GJ.The mechanisms of action of gahapentin and pregahalin.Cnrrent Opinion in Pharmacology，2006，6(1):108-113.

［3］Brown JT，Randall A.Gabapentin fails to alter P/Q-type Ca2 channcl mediated synaptic transmission in the hippocampns in vitro.Synapse，2005，55:262-269.

［4］Morello CM，Leckband SgG.Stoner CP，et al.Randomised doubleblind study comparing the efficacy of gabapentin with amitryplyline on diabetic peripheral neuropathy pain.Archives of Internal Medicine，1999，159:1993-1937.

［5］Backonja M，Beydoun A，Edwards KR，Schwartz SL，F(xiàn)onseea V，Hes M，LaMoreaux L，Garofalo E(1998).Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus:arandomized controlled trial. JAMA，280(21):1831-1836.

［6］Mellegers MA，F(xiàn)urlan AD，Mailis A(2001).Gabapentin for neuropathic pain:systematic review of controlled and uncontrolled literature.Clin J Pain，17:284-295.

［7］Wiffen PJ，McQuay HJ，Edwards JE.Moore RA(2005)Gabapentin for acute and chronic Pain.Cochrane Database Syst Rev3.

［8］Attal N，Brasseur L，Parker F，Chauvin M，Bouhassira D(1998).Effects of gabapentin on the different components of peripheral and central neuropathic pain syndromes:a pilot study.Eur Neurol，40(4):191-200.

［9］Backonja M，Beydoun A，Edwards KR，et al.Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus:a randomized controlled trial.JAMA，1998，280:1831-1836.

［10］Smith JA，Amagasu SM，Eglen RM，et al.Characterization of prostanoid receptor-evoked responses in rat sensory neurones.Br J Pharmacol，1998，124(3):513-523.

［11］Richardson J，Bresland K.The management of postsurgieal pain in the elderly population.Drugs Aging，1998，13(1):17-31.

［12］Millan MJ.The induction of Pain:Al intergrative review.Prog Neurobiol，1999，57:1-164.

［13］Raffa RB.Pharmacology of oral combination analgesics:Rational therapy for Pain.J Clin Pharmacol Ther，2001，26:257-264.