拉米夫定及恩替卡韋治療非何杰金淋巴瘤相關(guān)性HBV再激活的療效對比研究

黃 晶,陳小蘋,陳學(xué)福,陳文莉

(廣東省人民醫(yī)院感染科,廣東廣州,510080)

近年來淋巴瘤(NHL)發(fā)病率呈逐年上升趨勢,并以每年4%的比率遞增,加之治療藥物的不斷發(fā)展,NHL合并HBV感染患者接受化療后乙肝病毒再激活已成為常見的臨床問題而受到人們的重視。2005年我國的乙肝防治指南中指出,在HBV表面抗原陽性患者開始化療前1周,即開始預(yù)防性使用拉米夫定進(jìn)行抗病毒治療,持續(xù)至化療結(jié)束后4～6周,或根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時間。盡管拉米夫定在HBV病毒再激活的預(yù)防和治療上具有優(yōu)勢,但其本身也存在局限性,例如用藥時間延長后出現(xiàn)的耐藥和病毒變異等。恩替卡韋因強效、低耐藥在臨床上得到廣泛應(yīng)用,現(xiàn)就本院近4年的HBsAg陽性的NHL患者應(yīng)用拉米夫定或恩替卡韋抗病毒治療的療效作一回顧性對比分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年6月～2010年6月期間,本院收治的NHL合并HBV感染患者84例(除外抗病毒治療不足3個月的NHL患者),其中男66例,女18例,平均年齡(47.8±15.5)歲。所有病例在接受化療同時服用拉米夫定或恩替卡韋抗乙肝病毒治療。84例患者中22例抗乙肝病毒治療前HBV DNA<103copies/mL,其中16例服用拉米夫定(100 mg/d),6例服用恩替卡韋(0.5 mg/d);62例患者抗乙肝病毒治療前 HBV DNA>103copies/mL,其中38例服用拉米夫定,24例服用恩替卡韋。

乙型肝炎診斷符合2005年中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)會修訂的慢性病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)

病毒學(xué)突破率(病毒學(xué)突破定義為在治療過程中,相隔1個月的連續(xù) 2次檢查,血清HBV DNA載量比獲得應(yīng)答后的最低值的上升值均大于1 log210);原發(fā)耐藥率(原發(fā)耐藥定義為核苷(酸)類似物治療12周,HBV DNA載量的下降幅度小于1 log210 U/mL);病毒學(xué)突破出現(xiàn)時間;是否出現(xiàn)病毒突破相關(guān)性肝炎突發(fā)而導(dǎo)致化療中斷(肝炎突發(fā)定義為當(dāng)ALT水平上升大于5倍正常值上限);是否出現(xiàn)肝衰竭;抗乙肝病毒治療前HBV DNA>103copies/mL患者觀察基線ALT、HBV DNA,HBV DNA低于檢測下限(HBV DNA<103copies/mL)時間。

2 結(jié) 果

觀察拉米夫定的使用時間6～36個月,平均18個月;觀察恩替卡韋使用時間7～26個月,平均14.3個月。

2.1 抗乙肝病毒治療前HBV DNA<103 copies/mL組的轉(zhuǎn)歸

拉米夫定治療16例患者中1例于第12月出現(xiàn)病毒學(xué)突破,并出現(xiàn)肝衰竭,病毒學(xué)突破率7.14%。恩替卡韋治療6例患者中無病毒學(xué)突破情況,無肝炎突發(fā)情況發(fā)生,病毒學(xué)突破率0%。兩者病毒學(xué)突破無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

2.2 抗乙肝病毒治療前HBV DNA>103 copies/mL組的轉(zhuǎn)歸

2.2.1 接受拉米夫定或恩替卡韋治療患者的基線情況及療效比較:分別予以拉米夫定及恩替卡韋治療的2組間在年齡、性別、基線ALT及HBV DNA水平等方面具有可比性,在原發(fā)無應(yīng)答及肝衰竭發(fā)生率方面未見明顯差異,但在病毒學(xué)突破率及肝炎突發(fā)率方面,拉米夫定治療組明顯高于恩替卡韋治療組,26.3%的拉米夫定治療者因病毒學(xué)突破后隨之而來的肝炎突發(fā)而需要中斷化療(見表1)。

表1 拉米夫定、恩替卡韋治療HBsAg陽性的NHL患者基線情況及抗病毒療效

2.2.2 拉米夫定治療組不同轉(zhuǎn)歸患者的基線情況及HBV DNA陰轉(zhuǎn)時間比較:就上述抗乙肝病毒治療前HBV DNA>103copies/mL組病例進(jìn)一步分析,拉米夫定治療者中發(fā)生病毒學(xué)突破的13例,平均病毒學(xué)突破時間為(11.3±2.8)月,發(fā)生原發(fā)性無應(yīng)答的4例,持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答者21例。表2就拉米夫定治療者中病毒學(xué)突破和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答及原發(fā)性無應(yīng)答的病例基線情況進(jìn)行統(tǒng)計,3者年齡、基線ALT、基線HBV DNA未見統(tǒng)計學(xué)差異。提示上述基線信息對拉米夫定耐藥的提示作用不大。此外,病毒學(xué)突破和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者治療至HBV DNA低于檢測下限所需時間分別為(4.1±1.7)個月和(2.9±1.3)個月,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.002,P>0.05)。

表2 拉米夫定組病毒學(xué)突破和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者相關(guān)情況＊

3 討 論

我國的流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,我國非何杰金淋巴瘤(NHL)患者HBsAg陽性率為24%～77%[1-2]。HBsAg陽性的淋巴瘤患者在化療后出現(xiàn)HBV再激活的概率為20%～55%,高于其他腫瘤2～3倍[3-4]。分析其原因,很大程度上是由于化療方案中含有蒽環(huán)類和皮質(zhì)類固醇類。Yeo等[5]報道淋巴瘤是HBV激活的危險因子,蒽環(huán)類是以劑量相關(guān)的方式在體外刺激HepG2.215分泌HBV DNA,而HBV DNA含有糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件,能促進(jìn)HBV再感染。同時,糖皮質(zhì)激素可以溶解淋巴細(xì)胞,也降低了B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的功能。但多種化療藥物的聯(lián)合引起的機體免疫功能抑制仍是HBV激活的主要原因。近年來,R-CHOP方案(美羅華、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松)作為一線方案治療NHL已被廣泛應(yīng)用。有報道指出,接受RCHOP方案治療停用預(yù)防性拉米夫定治療后,可發(fā)生延遲性HBV再激活[6]。因此,隨著該方案的廣泛應(yīng)用,HBsAg陽性的NHL患者面臨著更長時間的抗病毒治療。

拉米夫定預(yù)防和治療HBV再激活的的有效性得到公認(rèn),能明顯降低HBsAg陽性的腫瘤患者化療后的HBV再激活率,使發(fā)生率降低79%以上[7]。本研究顯示,抗乙肝病毒治療前HBV DNA<103copies/mL的患者服用拉米夫定或恩替卡韋均可獲得良好療效,如從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度出發(fā),拉米夫定則更有優(yōu)勢。但拉米夫定本身也存在用藥時間延長后出現(xiàn)的耐藥和病毒變異局限性。一般而言,YMDD突變常發(fā)生在拉米夫定治療6個月以后,并隨繼續(xù)治療時間延長發(fā)生率逐漸增高。普通慢性乙肝人群拉米夫定初始治療1年時YMDD突變發(fā)生率為14%～32%,2、3、4年發(fā)生率分別為38%、49%、66%。但本研究中,HBsAg陽性的NHL患者平均應(yīng)用拉米夫定11.3個月的病毒學(xué)突破率高達(dá)34.2%,更有10.5%的患者原發(fā)性不應(yīng)答,由于病毒學(xué)突破,出現(xiàn)肝炎突發(fā),導(dǎo)致26.3%的患者化療中斷。鑒于此,HB-sAg陽性的NHL患者比普通慢性乙肝人群有著更高的拉米夫定耐藥率。

相比之下,在本研究中,恩替卡韋有更低的病毒學(xué)突破率及肝炎突發(fā)率,與其他報道[8]一致,就保證NHL化療的順利進(jìn)行及提高無事件生存率方面有更好的作用。因此,HBsAg陽性的NHL患者接受抗乙肝病毒前如HBV DNA陽性,恩替卡韋可能是更好的選擇。

本研究分析發(fā)現(xiàn)抗乙肝病毒治療前HBV DNA>103copies/mL服用拉米夫定的患者出現(xiàn)病毒學(xué)突破組和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答及原發(fā)性不應(yīng)答的3部分患者的年齡、基線ALT水平、HBV DNA水平及均無統(tǒng)計學(xué)差異,與免疫力正常的乙肝人群不同,本組患者無法通過基線情況及HBV DNA低于檢測下限時間得到耐藥風(fēng)險的提示。

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