替米考星微丸腸溶包衣的處方篩選

趙 林，曾忠良，張海浪，江金曬

(1.西南大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，重慶 400715;2.西南大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400715)

替米考星(Tilmicosin)是20世紀(jì)80年代英國(guó)開發(fā)的半合成大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用抗生素，對(duì)G+和部分G－、霉形體、螺旋體等均有抑制作用，尤其是對(duì)多種支原體及螺旋體具有很強(qiáng)的抑制作用，臨床上主要用于治療胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌及霉形體引起的感染［1］。

包衣是藥劑學(xué)中最常用的方法之一，藥物經(jīng)包衣后能達(dá)到以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn):①掩蓋藥物的味道，減少不良刺激;②防潮、避光、增加藥物穩(wěn)定性;③可制成緩控釋制劑，達(dá)到定時(shí)定位釋放的目的;④克服配伍禁忌;⑤適合復(fù)方制劑的配伍等［2］。首先制備替米考星微丸丸芯，然后進(jìn)行腸溶包衣，以期達(dá)到掩味、減少藥物刺激等作用。本文探討了不同的包衣處方對(duì)藥物釋放度的影響，從而確定了替米考星微丸腸溶制劑的最佳處方。

1 儀器與試藥

1.1 試藥 替米考星原料藥(含量83.88%)，批號(hào)201001008，山東久隆精細(xì)化工有限公司;藥用淀粉，批號(hào)200908001;藥用糊精，批號(hào)200908001，山西馭龍藥業(yè)輔料有限公司;羥丙基甲基纖維素，批號(hào)0811018，西安惠安纖維素化工有限公司;丙烯酸樹脂Ⅱ，批號(hào)20090609，連云港鼎盛醫(yī)藥材料有限公司;丙烯酸樹脂Ⅲ，批號(hào)20090718，浙江中維藥業(yè)有限公司;鄰苯二甲酸二乙酯，成都市科龍化工試劑廠;十二烷基硫酸鈉，北京鼎國(guó)生物技術(shù)有限責(zé)任公司;鹽酸，重慶化學(xué)試劑有限公司;磷酸三鈉、無水乙醇及其他試劑均為分析純。

1.2 儀器 E－50軸向單螺桿擠出機(jī)，CGC－350多功能滾圓機(jī)，重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司;RCZ－6B2型藥物溶出儀，上海黃海藥檢儀器有限公司;U－1800紫外/可見分光光度計(jì)，日立公司;標(biāo)準(zhǔn)篩，浙江上虞市紗篩儀器廠。

2 方法與結(jié)果

2.1 載藥丸芯的制備 按處方量稱取藥物與輔料，過100目篩，混合均勻，以1%羥丙基甲基纖維素為粘合劑制作軟材，用孔徑0.6 mm的篩孔以35 r/min的擠出速度擠出，擠出后在滾圓機(jī)內(nèi)以600 r/min的速度滾轉(zhuǎn)3 min，微丸于50℃干燥6 h。篩分后取20～30目的微丸作為合格的微丸。

2.2 包衣液的配制 稱取處方量的丙烯酸樹脂，加無水乙醇，磁力攪拌1 h使其溶解后，加入抗靜電劑SDS和增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯。過濾備用。

2.3 包衣微丸的制備 將替米考星載藥微丸置滾圓機(jī)內(nèi)，設(shè)置轉(zhuǎn)盤速度120 r/min，鼓風(fēng)頻率25 Hz，進(jìn)風(fēng)溫度45℃，霧化壓力0.1 MPa，蠕動(dòng)泵流速6 mL/min，包衣結(jié)束后 40 ℃老化 4 h［3］。

2.4 包衣微丸釋放度的測(cè)定［4］按《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄 XD第二法方法1，先以0.1 moL/L鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，2 h后加磷酸鹽緩沖液調(diào) pH 為 6.8，轉(zhuǎn)速 100 r/min，溫度(37±0.5)℃，定時(shí)取溶液5 mL，0.45 μm 濾過，同時(shí)補(bǔ)加溶出介質(zhì)5 mL，用紫外分光光度法測(cè)替米考星的含量，計(jì)算累積釋放度。

2.5 包衣液處方對(duì)替米考星腸溶微丸釋放度的影響

2.5.1 考察不同丙烯酸樹脂(Ⅱ和Ⅲ)比例對(duì)微丸釋放度的影響 丙烯酸樹脂Ⅱ在pH 6以上的介質(zhì)中溶解，丙烯酸樹脂Ⅲ在pH 7以上的介質(zhì)中溶解。Ⅱ號(hào)樹脂外觀較差，低粘度，包衣時(shí)不易發(fā)生粘連。Ⅲ號(hào)樹脂易成膜，光澤較好，但易粘連［5］。實(shí)際應(yīng)用的是Ⅱ號(hào)和Ⅲ號(hào)一定比例的混和物。本實(shí)驗(yàn)考察了丙烯酸樹脂Ⅱ和丙烯酸樹脂Ⅲ不同比例(1∶1、2∶1、4∶1)對(duì)藥物釋放的影響。實(shí)驗(yàn)中固定SDS用量為聚合物的0.1%，鄰苯二甲酸二乙酯用量為聚合物的20%，包衣增重20%。包衣結(jié)束后40℃烘箱中熱處理4 h，考察包衣膜抗酸性及體外釋放度，結(jié)果如圖1所示。

圖1 不同丙烯酸樹脂Ⅱ、丙烯酸樹脂Ⅲ比例替米考星腸溶微丸釋放曲線

由圖1可見，微丸包衣處方中丙烯酸樹脂Ⅲ號(hào)比例的增加，藥物的釋放速度減慢，但是隨著丙烯酸樹脂Ⅲ的增加，微丸在包衣過程中的粘連也比較嚴(yán)重。本實(shí)驗(yàn)最終確定丙烯酸樹脂Ⅱ和Ⅲ的合適比例為2∶1。

2.5.2 考察不同增塑劑用量對(duì)微丸釋放度的影響用丙烯酸樹脂包衣，必須加入增塑劑，以降低聚合物的最低成膜溫度和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。固定丙烯酸樹脂Ⅱ和丙烯酸樹脂Ⅲ的比例為2∶1，包衣增重20%，SDS用量0.1%，增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯的用量(以占Ⅱ、Ⅲ號(hào)丙烯酸樹脂聚合物量計(jì))為20%、30%、40%，包衣微丸于40℃烘箱中熱處理4 h，結(jié)果如圖2所示。

圖2 不同增塑劑用量替米考星腸溶微丸釋放曲線

由圖2可知，增塑劑的用量對(duì)藥物在酸介質(zhì)中的釋放有顯著的影響。隨著增塑劑用量的增加，藥物在酸介質(zhì)中的的釋放速度減慢。但是當(dāng)增塑劑的用量為40%時(shí)，微丸在烘干過程中粘連嚴(yán)重。所以確定增塑劑的用量為30%。

2.5.3 考察不同抗靜電劑SDS的用量對(duì)微丸釋放度的影響 在包衣過程中出現(xiàn)了靜電現(xiàn)象，為防止靜電產(chǎn)生，分別加入相當(dāng)于聚合物0.1%、0.2%、0.3%的十二烷基硫酸鈉(SDS)作為抗靜電劑。隨著SDS用量增加，釋放度增加，這是因?yàn)樗苄缘腟DS起到致孔作用，當(dāng)SDS量達(dá)0.2%時(shí)，靜電基本消失，因此選擇加入0.2%SDS(圖3)。

圖3 不同抗靜電劑用量替米考星腸溶微丸釋放曲線

2.5.4 考察不同包衣增重對(duì)微丸釋放度的影響包衣增重決定包衣薄膜的厚度，隨著包衣厚度的增加，藥物在酸中釋放度減少。微丸的包衣增重以理論包衣增重計(jì)算。理論包衣增重=(包衣后質(zhì)量－包衣前質(zhì)量)/包衣前質(zhì)量。固定丙烯酸樹脂Ⅱ和Ⅲ的比例為2∶1，增塑劑用量30%，抗靜電劑SDS用量0.2%，考察不同包衣增重(20%、25%、30%)對(duì)藥物釋放的影響，結(jié)果如圖4所示。

圖4 不同包衣增重替米考星腸溶微丸釋放曲線

由圖4可知，理論包衣增重達(dá)到20%時(shí)，微丸在酸中2 h釋放度已經(jīng)小于10%，符合《中國(guó)藥典》對(duì)腸溶制劑的規(guī)定，所以選擇包衣增重為20%。

3 小結(jié)與討論

丙烯酸樹脂是目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣泛的包衣材料，具有安全、操作簡(jiǎn)單、干燥好、藥物受濕熱影響小、成本低、質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)采用丙烯酸樹脂Ⅱ和丙烯酸樹脂Ⅲ的適當(dāng)比例及包衣增重來控制藥物的釋放速度。發(fā)現(xiàn)隨著丙烯酸樹脂Ⅲ用量的增加藥物在酸中釋放減慢，但是粘連也隨之加重。丙烯酸樹脂Ⅱ和Ⅲ在2∶1的比例時(shí)，藥物釋放穩(wěn)定，微丸粘連也不嚴(yán)重。

采用丙烯酸樹脂包衣需要增塑劑。增塑劑能增加成膜材料的可塑性，使其形成的膜柔軟、韌性、不易破裂。增塑劑的用量增加，藥物釋放速度減慢，抗酸性增強(qiáng)。但是增塑劑用量加大，在微丸的烘干過程中易發(fā)生粘連。由于在包衣過程中產(chǎn)生了靜電，微丸吸附在滾圓桶壁上，所以在包衣處方中加入抗靜電劑十二烷基硫酸鈉(SDS)。但是SDS是親水性物質(zhì)，起到致孔劑的作用，其用量加大會(huì)使藥物釋放速度加快。實(shí)驗(yàn)中加入0.2%的SDS時(shí)，靜電基本消失。

本實(shí)驗(yàn)以擠出滾圓法制備了載藥量10%的替米考星微丸，采用丙烯酸樹脂進(jìn)行腸溶包衣制備了替米考星腸溶微丸，達(dá)到了掩味、減少對(duì)人畜直接接觸藥物的傷害、減少藥物之間以及與飼料中一些成分相互作用的目的。

［1］劉曉萍，趙恒壽.替米考星的研究新進(jìn)展及應(yīng)用［J］.四川畜牧獸醫(yī)，2008，(4):33 －37.

［2］馮靜波，武志勇，張曉駟.包衣技術(shù)在飼料添加劑中的應(yīng)用研究［J］.江西飼料，2007，(5):56－57.

［3］劉 圣，陳禮明，田 莉，等.腸必清腸溶顆粒包衣處方及制備工藝研究［J］.中國(guó)藥房，2005，16(20):1539 －1540.

［4］國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典二部2005年版［M］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:75.

［5］杜德才.腸溶包衣材料在藥物制劑中的應(yīng)用［J］.中國(guó)藥業(yè)，2001，10(5):62.