BD方案與VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效比較

肖萌，何娟，李艷，蘇楠，徐贏東，王玉婷，王慶玲，李樹國

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1.血液科；2.輸血科；3.泌尿外科，沈陽 110001）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細(xì)胞惡性克隆增生性疾?。?］，多發(fā)生于中老年人，其發(fā)病率分別占全部惡性腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的1%和10%，并呈逐年升高趨勢(shì)［2］。目前，聯(lián)合化療是治療MM的主要手段，盡管化療方案不斷改進(jìn)，且化療強(qiáng)度不斷提高，卻仍未取得滿意效果。硼替佐米（bortezomib）是一種26S蛋白酶體抑制劑，通過多種機(jī)制殺傷骨髓瘤細(xì)胞。本研究比較了硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案（BD方案）與傳統(tǒng)的VAD方案治療MM的臨床療效及副作用，為今后MM的治療提供新的臨床依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2005年5月至2009年6月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科住院的MM患者120例，均符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。根據(jù)治療方案分為：（1）BD組（n=37）：其中初治16例，復(fù)發(fā)/難治21例；（2）VAD 組（n=83）：其中初治 39例，復(fù)發(fā)/難治 44例。2組患者性別、年齡、免疫分型和臨床分期比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 2組MM患者基線資料比較（n）Tab.1 Comparison of baseline informations of two groups（n）

1.2 治療方案

BD 方案：硼替佐米 1.3 mg/m2第 1、4、8、11 天靜推；地塞米松20 mg/d第1~4、8~11、17~20天靜滴，21 d為1個(gè)療程；VAD方案：長春新堿0.4 mg/d，表阿霉素10 mg/d，地塞米松20 mg/d，第1~4天靜脈滴注，28 d為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、免疫固定電泳、血漿蛋白電泳、免疫球蛋白定量、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、血及尿輕鏈定量、尿本-周氏蛋白、尿常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查、骨骼X線檢查等。治療期間觀察兩組的不良反應(yīng)。

1.4 隨訪

累積生存時(shí)間由2005年5月使用硼替佐米或VAD方案治療開始，以死亡時(shí)間為終止時(shí)間，隨訪至2010年6月30日。

1.5 療效判定

治療至少4個(gè)療程后，根據(jù)EBMT/ABMT標(biāo)準(zhǔn)［4］進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，同時(shí)按世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)判斷不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包。2組之間率及構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行生存分析，采用Log-rank檢驗(yàn)比較2種方案的的生存率。全部統(tǒng)計(jì)方法均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察

37例接受BD方案治療的患者中，34例病情得到不同程度的緩解，骨痛、貧血、腎功能不全、高鈣血癥等均得以改善；83例接受VAD方案治療的患者中，55例病情得到緩解。如表2所示，BD組總有效率為91.9%，平均起效療程數(shù)為2.06；VAD組總有效率為66.3%，平均起效療程數(shù)為3.09。2組總有效率之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.772，P<0.05）。

BD組16例初治患者中，6例完全緩解或接近完全緩解（complete response or near complete response，CR/nCR），8 例部分緩解 （partial response，PR），1例微小反應(yīng)（minimal response，MR），1例無反應(yīng)（non-response，NR），有效率為 93.8%；VAD 組39例初治患者中，6例CR/nCR，15例PR，5例MR，8例NR，5例PD，有效率為66.7%。2組方案與初治患者的有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.386，P<0.05）。見表 3。

表2 兩組患者總療效比較（n/%）Tab.2 Comparison of overall response rates of two groups（n/%）

表3 兩組初治患者療效比較（n/%）Tab.3 Efficacy comparison of newly diagnosed patients in the two groups（n/%）

BD組21例復(fù)發(fā)/難治患者中，6例CR/nCR，10例PR，3例MR，1例NC，1例PD，有效率為90.5%；VAD組44例復(fù)發(fā)/難治患者中，4例CR/nCR，17例PR，8例MR，8例NC，7例PD，有效率為65.9%。2組方案與復(fù)發(fā)/難治患者的有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.442，P<0.05）。見表 4。

表4 兩組復(fù)發(fā)/難治患者療效比較（n/%）Tab.4 Efficacy comparison of relapsed/refractory patients in the two groups（n/%）

2.2 各項(xiàng)主要指標(biāo)的比較

如表5所示，BD組血肌酐及β2-MG下降程度明顯優(yōu)于VAD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而BD組血紅蛋白改變、M蛋白及骨髓瘤細(xì)胞下降程度雖優(yōu)于VAD組，但由于BD組例數(shù)較少，與VAD組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表5 兩組主要療效指標(biāo)比較Tab.5 Comparison of primary endpoint of two groups

2.3 患者的生存期

自2005年5月患者開始使用硼替佐米或VAD方案治療即納入隨訪，截止至2010年6月30日，隨訪中位時(shí)間36個(gè)月（4~64個(gè)月），120例MM患者共存活35例，失訪6例。

BD組中位生存期為43.5個(gè)月，2年和4年生存率分別為86.4%和47.3%，共死亡23例（初治9例，復(fù)治/難治14例）。6例獲得CR/nCR的初治患者中仍有3例保持CR/nCR狀態(tài)，6例獲得CR/nCR的復(fù)發(fā)/難治患者中仍有2例保持CR/nCR狀態(tài)。1例患者在完成7個(gè)療程治療后出現(xiàn)病情惡化。目前存活的14例患者正在接受后續(xù)的BD方案或其他方案進(jìn)一步治療，病情穩(wěn)定。VAD組中位生存期為29.1個(gè)月，2年和4年生存率分別為64.3%和33.5%。共死亡62例（初治25例，復(fù)治/難治37例）。目前無1例CR/nCR，存活的21例患者中，1例發(fā)生嚴(yán)重的肺部感染，4例存在腎功能不全，均正在接受進(jìn)一步治療。

采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行生存分析，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，2組生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.933，P<0.05），BD 組生存期長于 VAD組。見圖1。

圖1 兩組的生存曲線Fig.1 Survival curves of two groups

2.4 不良反應(yīng)

（1）血液毒性：BD組中7例（18.9%）患者發(fā)生骨髓抑制，表現(xiàn)為1~2級(jí)的外周血白細(xì)胞減少或血小板減少，血象在下一周期治療前恢復(fù)正常，3例（8.1%）出現(xiàn)輕度感染；VAD組中19例（22.9%）患者出現(xiàn)2~3級(jí)骨髓抑制，16例（19.3%）出現(xiàn)不同程度的感染；（2）非血液毒性：BD組未出現(xiàn)心肝腎損害、惡心、嘔吐等其他化療藥物常見的毒性反應(yīng)，僅有輕度乏力、腹瀉、便秘、外周神經(jīng)病、帶狀皰疹，多≤2級(jí)，可自行消失或在延長用藥間歇期后明顯消失；VAD組20例（24.1%）患者出現(xiàn)不同程度的心肝腎毒性、惡心、嘔吐、脫發(fā)、浮腫、指端麻木等不良反應(yīng)，多為2~3級(jí)，絕大多數(shù)患者經(jīng)積極治療后好轉(zhuǎn)。2組方案相比，BD組不良反應(yīng)輕微，且患者均可耐受。

3 討論

MM至今仍然是一種不可治愈的疾病，主要治療手段是聯(lián)合化療，常用的方案有MP、VAD、M2，其中VAD方案是治療MM的較佳方案。Barlogie等［5］于1984年首先報(bào)道，VAD方案治療MM總反應(yīng)率為70%，但很少CR。既往研究已明確疾病完全緩解率是長期生存的重要預(yù)后因素，為提高緩解率，各種新的治療方案正在探索和不斷改進(jìn)中。

硼替佐米是26S屬可逆性蛋白酶體抑制劑，為新型靶向MM及骨髓微環(huán)境的治療藥物，其作用機(jī)制基礎(chǔ)為“泛素－蛋白酶體通道理論”，研究表明，它主要是通過以下途徑對(duì)骨髓瘤細(xì)胞直接或間接產(chǎn)生抑制作用，最終使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡：（1）選擇性地與蛋白酶體活性位點(diǎn)的蘇氨酸結(jié)合，抑制蛋白媒體的20S亞單位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性，阻斷其降解途徑［6，7］；（2）抑制核因子 κB（nuclear factor-kappa B，NFκB）的活性，從而使白細(xì)胞介素6等骨髓瘤細(xì)胞生長因子及黏附分子表達(dá)減少［8］，同時(shí)降低破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成和骨質(zhì)修復(fù)［9］；（3）抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長，同時(shí)抑制新生血管形成，從而阻斷對(duì)瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)，促使其凋亡［10］；（4）抑制 DNA 的修復(fù)，逆轉(zhuǎn)骨髓瘤細(xì)胞對(duì)激素和傳統(tǒng)化療的耐藥［11，12］。2009年NCCN指南［13］已推薦硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案（BD方案）為難治復(fù)發(fā)MM的Ⅰ類治療方案。Jean等［14］應(yīng)用硼替佐米+口服地塞米松治療18例初治MM患者，4個(gè)療程后總反應(yīng)率（CR+PR）為83%。另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)初治MM應(yīng)用硼替佐米與其他傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合有效率也高達(dá)84%~95%，優(yōu)于單用硼替佐米［15］。早期獲得完全緩解對(duì)患者的長期生存至關(guān)重要，尤其對(duì)于多藥耐藥以及心肝腎功能較差的老年患者應(yīng)考慮盡早應(yīng)用。蘇楠等［16］報(bào)道，硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療11例Ⅲ期多發(fā)性骨髓瘤患者的總有效率為90.9%，其中初治患者有效率為80.8%，復(fù)發(fā)/難治患者有效率為100%，其中2例患有嚴(yán)重腎功能不全和冠心病的患者經(jīng)4個(gè)療程的治療后，貧血及腎功能不全得到較好的糾正。因此，硼替佐米為初發(fā)和復(fù)發(fā)難治MM患者提供了有效的治療途徑。

本研究比較了BD方案和VAD方案治療MM的療效和安全性，結(jié)果顯示，2種方案均有明顯療效，但BD組總有效率為91.9%，其中初治患者有效率為93.8%，復(fù)發(fā)/難治患者有效率為90.5%，中位生存期為43.5個(gè)月，平均起效療程數(shù)為2.06，起效較快，且能明顯改善患者的腎功能，毒副作用小，患者耐受性良好，明顯優(yōu)于VAD組（P<0.05）。故BD方案是治療MM更有效的方法。本臨床研究結(jié)果也與國外的臨床試驗(yàn)結(jié)果及觀察報(bào)道接近［17］。此外，120例MM患者中有部分患者使用了沙利度胺。沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成的作用，國內(nèi)外多個(gè)臨床中心對(duì)如何使用沙利度胺治療MM進(jìn)行了多次探討，目前國內(nèi)已有相關(guān)臨床研究結(jié)果證實(shí)沙利度胺聯(lián)合化療可顯著提高M(jìn)M患者的總體生存期［18］。

已知明確影響MM的預(yù)后因素有：年齡>60歲，血紅蛋白<60 g/L，血肌酐＞180μmol/L，β2-MG＞5.5 mg/L，Durie-Salmon分期Ⅲ期，骨髓中漿細(xì)胞＞33%或有原始漿細(xì)胞出現(xiàn)或外周血出現(xiàn)漿細(xì)胞。本研究BD組中治療效果不理想的患者存在嚴(yán)重腎功能損害或發(fā)生漿細(xì)胞白血病的情況。即使患者在使用硼替佐米治療后能獲得較好的療效，但由于這些不良預(yù)后因素的存在，良好的療效維持時(shí)間亦不能長久。

綜上所述，與經(jīng)典VAD方案相比，硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療MM療效明顯，起效快，作用強(qiáng)，反應(yīng)率和完全緩解率高，且不良反應(yīng)少，安全性及耐受性好。硼替佐米開拓了MM治療的新途徑，值得臨床推廣使用。

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