宮頸癌調(diào)強(qiáng)放射治療研究新進(jìn)展

劉愛榮，趙鳳菊（綜述），羅 莉，高力英（審校）

（甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科，蘭州 730050）

宮頸癌是全球婦女發(fā)病率僅次于乳腺癌的惡性腫瘤，居我國女性惡性腫瘤之首。放射治療適用于所有期別。國內(nèi)外報道其總的5年生存率為45%～50%，傳統(tǒng)盆腔外照射因技術(shù)有限且并發(fā)癥多，逐漸被三維適形放療、調(diào)強(qiáng)適形放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）取代，三維高劑量率近距離放療逐漸應(yīng)用于臨床，而影像引導(dǎo)放療（image guided radiotherapy，IGRT）在內(nèi)外放療期間可動態(tài)監(jiān)測腫瘤體積與周圍組織關(guān)系，及時調(diào)整治療方案。但上述治療方法國內(nèi)用于婦科惡性腫瘤起步晚，病例數(shù)少，隨訪時間有限，經(jīng)驗尚不足，對于器官移位、腫瘤靶區(qū)確定、計劃重復(fù)性以及IMRT與腔內(nèi)放療配合等問題仍將需要大量的、隨機(jī)的、長期的觀察研究。

1 外照射的進(jìn)展

1．1 宮頸癌放射治療的現(xiàn)狀 體外照射是宮頸癌根治性放療的重要組成部分，主要照射范圍有盆腔、宮頸癌蔓延和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域。除宮頸原位癌和Ⅰa期患者可單純行腔內(nèi)放療外，其余各期均應(yīng)配合體外照射。目前體外照射國內(nèi)大部分醫(yī)院都在使用AP/PA（前后對穿野），雖然靶區(qū)內(nèi)劑量分布比較均勻，但直腸、膀胱全部體積均在照射野內(nèi)，臨床上放射性直腸炎發(fā)生率為10%～20%，且80%在完成放射治療后6個月至2年間出現(xiàn)，而放射性膀胱炎發(fā)生率在3%左右［1］。近年多項研究表明，常規(guī)放療時大部分直腸、膀胱和部分小腸所接受劑量與靶區(qū)（宮頸、子宮、髂內(nèi)、髂外淋巴結(jié)）處方劑量一致，小部分受照量高出處方劑量的0．8%～3．4%。一項回顧性的研究［2］常規(guī)照射45～50 Gy時，Ⅲ～Ⅳ級并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)4%～15%，40%出現(xiàn)長期慢性腹瀉，2%～8%在1年左右出現(xiàn)嚴(yán)重的膀胱并發(fā)癥。鑒于宮頸癌常規(guī)外照射有多種不良反應(yīng)及并發(fā)癥，對后期追加腔內(nèi)放療帶來了一定的困難，近年從事婦科腫瘤放療的研究者在不懈努力，尋找了一種既能最大限度地殺滅腫瘤，提高腫瘤治療比，又能保護(hù)直腸、膀胱等危及器官的精確治療手段。

1．2 精確放射治療的特點 由于計算機(jī)技術(shù)及醫(yī)學(xué)影像學(xué)的不斷發(fā)展，相繼出現(xiàn)了三維適形放射治療、調(diào)強(qiáng)適形放射治療及圖像引導(dǎo)放射治療等精確放療技術(shù)，三維適形放療和IMRT的共同特點是腫瘤劑量分布的高劑量區(qū)外圍有十分陡的劑量下降梯度，從而使高精度、高劑量、高療效和低損傷的現(xiàn)代放療模式得以實現(xiàn)。而CT、正電子發(fā)射斷層、超聲和光束掃描的三維劑量測試技術(shù)的發(fā)展，使宮頸癌治療靶區(qū)及危及器官的劑量檢測更加精確。盡管調(diào)強(qiáng)適形放射治療應(yīng)用于臨床僅幾年時間，卻引起腫瘤放療界［3］廣泛的重視，并逐漸用于宮頸癌治療。有學(xué)者對宮頸癌患者進(jìn)行IMRT與常規(guī)放射治療隨機(jī)對照研究，結(jié)果表明IMRT可改善腫瘤靶區(qū)的劑量分布，減少消化道、泌尿系統(tǒng)及骨髓的不良反應(yīng)，更好地保護(hù)膀胱、直腸等正常組織。

1．2．1 三維適形放療與IMRT、IGRT 三維適形放療是射線高劑量區(qū)域與臨床病變靶區(qū)形狀高度一致的一種現(xiàn)代腫瘤放射治療手段，為達(dá)到劑量分布的三維適形度，在照射方向上，照射野的形狀必須與靶區(qū)的形狀一致，根據(jù)CT掃描三維重建圖像資料，選擇射線入射方向和形狀，調(diào)整劑量分布，使90%等劑量曲線包繞全部的計劃照射區(qū)，對于整個腫瘤組織能夠受到較均勻地照射，并最大限度地減少對周圍正常組織的放射量。

IMRT是在三維適形放療的基礎(chǔ)上發(fā)展的一種先進(jìn)的體外三維立體照射技術(shù)，通過照射野的射束劑量調(diào)節(jié)不但使高劑量區(qū)的形狀在三維方向上與靶區(qū)一致，且靶區(qū)內(nèi)與表面的劑量處處相等，同時還應(yīng)盡可能減少靶區(qū)周圍危及器官或正常組織的照射劑量，有效地提高腫瘤的治療增益比，提高腫瘤的局控率。由于IMRT具有優(yōu)化配置每一射束權(quán)重的特點，與三維適形放療相比其產(chǎn)生的劑量分布具有凹形的外觀、緊湊的劑量梯度及射野內(nèi)劑量較均勻等特點。目前，調(diào)強(qiáng)放療逐漸被臨床廣泛應(yīng)用，但有關(guān)靶區(qū)界定、體位固定及重復(fù)性等問題仍待驗證［4-6］。

臨床實踐中，因器官運(yùn)動、體位變動以及腫瘤的大小形狀的變化，在放射治療中存在著不可避免的誤差。為了減少擺位誤差，提高腫瘤靶區(qū)照射劑量的同時減少正常組織的受量，將放射治療機(jī)與成像設(shè)備結(jié)合在一起，在治療時采集有關(guān)的圖像信息，確定治療靶區(qū)和重要結(jié)構(gòu)的位置、運(yùn)動，并在必要時進(jìn)行位置和劑量分布的校正，稱為IGRT。特指千伏級影像直接用于放療精確定位。臨床研究已證實IGRT在精確定位及治療方面顯示諸多優(yōu)勢，如減少擺位誤差，縮小計劃靶體積;校正治療分次間的靶區(qū)移位和變形;可觀察同一分次治療靶區(qū)運(yùn)動等。目前IGRT在頭頸部腫瘤、肺癌、前列腺癌的放射治療中已有較多研究［7-14］，但在婦科腫瘤，尤其是宮頸癌的放射治療中成熟的經(jīng)驗不多。

1．3 宮頸癌IMRT 文獻(xiàn)報道IMRT在宮頸癌中的應(yīng)用以術(shù)后放療和局部復(fù)發(fā)為主。Salama等［3］研究子宮切除術(shù)后采用IMRT行全盆照射時劑量增加到54 Gy在理論上是可行的，結(jié)果表明IMRT比傳統(tǒng)盆腔外照射更能減少正常組織受損的風(fēng)險，可顯著降低小腸、膀胱和直腸的受照劑量。Wang等［15］將68例宮頸癌術(shù)后需放療的患者隨機(jī)分兩組，33例行IMRT，35例行常規(guī)四野放療，68例患者均同時予順鉑增敏化療，結(jié)果顯示IMRT組胃腸及泌尿系統(tǒng)的反應(yīng)明顯減輕，患者的耐受性好。有研究［16］對62例宮頸癌行IMRT，其中放療組42例，手術(shù)組18例，結(jié)果為單純放療組3年無病生存率為67．8%，手術(shù)組為78．9%。盡管宮頸癌調(diào)強(qiáng)適形放療具有較多優(yōu)勢，但是，具體實施中還存在許多值得研究探討的問題。

1．3．1 器官運(yùn)動及充盈對靶區(qū)勾畫的影響 應(yīng)用IMRT必然要考慮放療中和分次治療期間的器官運(yùn)動問題。宮頸作為一個特殊器官，通常隨著膀胱的充盈，在不同的時間、位置常發(fā)生改變。郝光軍等［17］研究表明，宮頸癌IMRT勾畫計劃靶體積時，膀胱、直腸的充盈狀態(tài)的變化是造成靶區(qū)位移的關(guān)鍵因素，建議定位前及每次治療前均進(jìn)行膀胱灌注以控制膀胱的充盈程度，便于勾畫靶區(qū)。目前有關(guān)宮頸癌放療靶區(qū)勾畫的文獻(xiàn)少見，因定位技術(shù)差異、經(jīng)驗不同及觀點爭議尚未形成統(tǒng)一的勾畫標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)采用計劃靶體積=臨床治療體積（clinical treatment volumes，CTV）+1 cm。黃曼妮等［18］認(rèn)為，向前外放10 mm，其余各方向外放5mm更能體現(xiàn)IMRT的優(yōu)勢。但是具體的標(biāo)準(zhǔn)，還須大量的隨機(jī)對照研究得出最終結(jié)論。

1．3．2 劑量-體積限制與要求 近3年，每屆歐洲放射腫瘤協(xié)作組會議均有關(guān)于宮頸癌IMRT的報道，焦點為IMRT可明顯減少直腸、膀胱等危及器官的并發(fā)癥。Ahamad等［19］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)盆腔骨V20＞75%時，Ⅱ級以上的血液毒性明顯增加。進(jìn)一步分析顯示，骨盆下部如恥骨、坐骨、髖臼、近端股骨及骶骨是最明顯的影響因素。研究者［20］提出，優(yōu)化IMRT計劃，使上述骨的照射劑量降低，可減少骨髓抑制。已報道的IMRT文獻(xiàn)中反映的僅是對劑量適度的改進(jìn)和危及器官并發(fā)癥減少，未涉及對腫瘤照射劑量提高，多數(shù)分割量為常規(guī)劑量1．8～2．0 Gy/次，據(jù)此研究者認(rèn)為將需要更長時間的密切隨訪，才能得出IMRT劑量學(xué)優(yōu)勢的真正價值。美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）與多個歐洲協(xié)作組于2008年共同發(fā)表有關(guān)宮頸癌臨床靶體積勾畫指南［21］，文中指出盆腔內(nèi)危及器官的劑量體積限制:直腸V40＜40%，膀胱V40＜30%，小腸V30＜40%，骨髓 V20＜50%，股骨頭 V40＜5%，腎臟V25＜33%，脊髓最大劑量＜40 Gy。

1．3．3 IMRT的適用范圍 由于不同地域發(fā)病情況各異，國內(nèi)IMRT主要應(yīng)用在鼻咽癌中，而國外主要用于前列腺癌，婦科腫瘤的調(diào)強(qiáng)放療目前國內(nèi)報道很少。文獻(xiàn)資料報道，IMRT多數(shù)用于宮頸癌術(shù)后及局部復(fù)發(fā)的患者，對減少并發(fā)癥獲益。雖然常規(guī)盆腔外照射和腔內(nèi)放射治療有多種不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存時間。而且，IMRT可大幅度減少正常組織的照射劑量和體積，提高治療比，將成為宮頸癌放療的主要研究方向，但是該項技術(shù)仍然不能代替根治性外照射配合腔內(nèi)放療即經(jīng)典放射治療技術(shù)［18］。IMRT臨床應(yīng)用中仍有其局限性，存在著體位固定程序多，擺位重復(fù)性差及耗時、費力、成本高等問題，一般特別肥胖的患者不適宜治療。對于陰道出血較多的患者應(yīng)先行常規(guī)治療，后轉(zhuǎn)為IMRT。

2 三維高劑量率近距離放療進(jìn)展

2．1 三維高劑量率腔內(nèi)近距離放療的優(yōu)越性 宮頸癌腔內(nèi)后裝治療的主要并發(fā)癥是放射性直腸炎和膀胱炎，并發(fā)癥的出現(xiàn)使治愈率和生存質(zhì)量下降。直腸并發(fā)癥的主要相關(guān)因素有受照總劑量、體積和劑量率，其中最重要的因素是受照劑量［22］。目前基于X線片的二維后裝治療計劃系統(tǒng)將逐漸被CT、MRI等影像為主的三維后裝治療計劃系統(tǒng)所取代，使腔內(nèi)后裝治療中靶區(qū)與正常組織劑量分布更加精確、直觀，真正實現(xiàn)了后裝治療的三維劑量優(yōu)化、個體化和可視化。秦日昇［23］綜述中提出正交X線片的治療計劃系統(tǒng)只有88．8%的腫瘤體積被A點的處方劑量包繞。余嫻等［24］在宮頸癌治療中引入了外照射調(diào)強(qiáng)和腔內(nèi)后裝調(diào)強(qiáng)放療，使腫瘤靶區(qū)獲得了較為理想的劑量分布，減少或避免了危及器官的并發(fā)癥的發(fā)生。但如何將三維高劑量率近距離治療和IMRT結(jié)合，使劑量學(xué)優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為更好的腫瘤控制仍是未來研究的重點。

2．2 操作程序 將76%的泛影葡胺20 mL稀釋于800 mL純凈水中，掃描前1 h囑咐患者口服，并囑其憋尿保證膀胱充盈及腸管顯影，陰道填塞浸潤76%泛影葡胺薄紗條，便于影像對比，放置陰道施源器后，再制作腹部體膜，靜脈注射優(yōu)維顯100 mL后進(jìn)行斷層掃描，層厚間隔5 mm，范圍自肚臍至坐骨結(jié)節(jié)下5 cm。掃描圖像經(jīng)局域網(wǎng)傳輸至放療計劃系統(tǒng)工作站，醫(yī)師根據(jù)臨床分期在三維影像上勾畫靶體積和危及器官，確定處方劑量，限定危及器官的劑量體積要求，進(jìn)行劑量優(yōu)化，用劑量體積直方圖及等劑量曲線綜合分析評估無誤后實施治療。

2．3 放療靶區(qū)勾畫 2004年婦科腫瘤組及歐洲放射腫瘤協(xié)作組等聯(lián)合發(fā)表了關(guān)于宮頸癌圖像引導(dǎo)下的腔內(nèi)放射治療的研究報告［25］，根據(jù)靶區(qū)在診斷時、近距離治療開始時和治療期間的變化，按照腫瘤負(fù)荷和復(fù)發(fā)的危險程度，將靶區(qū)分為3個CTV:高危CTV（HR CTV）、中危CTV（IR CTV）和低危CTV（LR CTV）。勾畫HR CTV應(yīng)包括宮頸及近距離治療時腫瘤侵犯的范圍;IR CTV為外照射開始前腫瘤侵犯范圍;LR CTV多為顯微鏡下可能侵犯的范圍。正常組織應(yīng)勾畫膀胱、直腸、小腸、乙狀結(jié)腸、盆骨（髂骨、骶骨）、股骨頭、椎體（腰椎3至骶椎1）。該項工作報告對即將廣泛應(yīng)用的宮頸癌三維近距離治療技術(shù)發(fā)揮很重要的作用，可從根本上改變過去婦科近距離后裝治療的劑量學(xué)觀念。

2．3．1 劑量優(yōu)化性 在臨床實踐中，因腫瘤形狀多樣化，不同的治療部位其解剖結(jié)構(gòu)各異，為了使后裝腔內(nèi)治療的參考等劑量面通過人為設(shè)定的劑量參考點，包括整個靶區(qū)，同時有效地保護(hù)重要器官，引入一些數(shù)學(xué)算法，對后裝源的布源方式進(jìn)行優(yōu)化處理（圖1）。目前劑量優(yōu)化算法主要有參考點優(yōu)化法和幾何優(yōu)化法兩種，其中幾何優(yōu)化法根椐臨床需要，可分為距離優(yōu)化和體積優(yōu)化。參考點優(yōu)化是臨床后裝腔內(nèi)治療中應(yīng)用最多的一種優(yōu)化算法，多用于施源管數(shù)較少的情況。幾何優(yōu)化法是步進(jìn)源后裝治療中劑量優(yōu)化的基本方法之一，常用于施源器的管數(shù)較多情況，此法嚴(yán)格遵循巴黎系統(tǒng)的布源規(guī)則。

圖1 三維后裝腔內(nèi)放療劑量分布曲線及重建示意圖

2．3．2 三維重建與計劃評估 三維后裝治療計劃系統(tǒng)中可顯示醫(yī)師所勾畫的腫瘤靶區(qū)、周圍重要器官等，雖然不能定量評價計劃的優(yōu)劣，但完全可以定性評價計劃的質(zhì)量?？稍O(shè)計出符合臨床要求的個體化治療計劃，并在橫斷面、矢狀面、冠狀面上顯示劑量分布曲線，直觀地反映劑量分布與組織器官的相互關(guān)系。通過計算機(jī)劑量優(yōu)化后的等劑量分布需從劑量體積直方圖、靶區(qū)劑量均勻性指數(shù)、駐留時間梯度［26］等方面總體評價，如靶區(qū)D90劑量在各自處方劑量的95%～105%;熱點照射范圍內(nèi)處方劑量150%的等劑量線所在范圍均在施源器上或陰道空腔中。經(jīng)臨床醫(yī)師綜合判斷評估最終選定適宜的治療計劃具體實施。

3 面臨的問題與挑戰(zhàn)

宮頸癌調(diào)強(qiáng)放療目前國內(nèi)報道還很少，因研究病例數(shù)少，隨訪時間短，臨床經(jīng)驗有限，對于盆腔內(nèi)危及器官的劑量體積限制仍以前列腺癌的IMRT為主。宮頸癌IMRT并不是以提高劑量為目的，主要強(qiáng)調(diào)靜止?fàn)顟B(tài)下治療靶區(qū)的適形度，對直腸、膀胱、小腸、股骨頭等危及器官有保護(hù)作用。目前分次劑量還不推薦＞2 Gy，可否用非常規(guī)分割放射治療，進(jìn)一步提高療效;放療中患者體質(zhì)越來越差，腫瘤大小及位置始終在變化，計劃靶區(qū)與實際治療靶區(qū)有誤差，二程計劃的設(shè)計很有必要;對于宮頸部有實體瘤存在及區(qū)域淋巴結(jié)可見部位勾畫靶區(qū)較容易，但對于術(shù)后切緣陽性、腫瘤殘存等有高危因素者手術(shù)醫(yī)師可否放置銀夾等重點標(biāo)記治療區(qū)域;三維高劑量率近距離放療現(xiàn)處于起步階段，無相關(guān)臨床報道，更多資料有待收集，能否提高遠(yuǎn)期療效尚需要擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步觀察，今后與IMRT結(jié)合可否替代經(jīng)典的放射治療模式等諸多問題尚需要進(jìn)一步商榷。

4 結(jié)語

盡管我國放射治療技術(shù)水平近年來有了巨大進(jìn)步，但因地域差異，經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，各醫(yī)院的放射治療水平及設(shè)備參差不齊，部分開展放射治療的基層醫(yī)院嚴(yán)重缺乏專業(yè)技術(shù)人員，治療不統(tǒng)一也不規(guī)范。目前對精確放療中靶區(qū)范圍確定、器官運(yùn)動度及治療重復(fù)性等問題仍將是腫瘤放療界關(guān)注的焦點和熱點問題，值得深入探討。今后解決以上問題將是我國腫瘤放療界共同面臨的一個巨大挑戰(zhàn)，必須建立健全質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，提倡多學(xué)科協(xié)作，為以后諸多問題的解決提供積極的探索方案。

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