冠心病并慢性心衰患者血漿ADAMTs-1、MMPs變化及其臨床意義

朱海軍，許法運(yùn)，朱興雷，陳黎明，劉其偉，崔連群

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南250021)

慢性心衰(CHF)是心臟結(jié)構(gòu)惡性重構(gòu)和功能逐漸減退的過(guò)程，是多種心血管疾病終末階段的共同表現(xiàn)，也是該類疾病的主要死因。CHF發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制是心室重構(gòu)，心肌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分改變是心室重構(gòu)的表現(xiàn)之一。含TSP結(jié)構(gòu)的去整合素金屬蛋白酶(ADAMTS)是一類新型的Zn2+依賴分泌型金屬蛋白酶，與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)同屬金屬蛋白酶家族，參與ECM合成和分解過(guò)程，可能在心衰的心室重構(gòu)過(guò)程中起一定作用。為探討冠心病(CHD)并CHF患者血漿ADAMTs-1、MMPs變化及臨床意義，我們進(jìn)行了相關(guān)研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年3月～2010年10月我院心內(nèi)科收治的CHD并CHF患者68例(CHF組)，男 36例、女 32例，年齡 46～81(62.46±10.71)歲;均經(jīng)冠脈造影(CAG)檢查確診，心功能NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)22例、Ⅲ級(jí)26例、Ⅳ級(jí)20例。另選同期經(jīng)CAG證實(shí)為CHD、心功能正?；颊?1例(對(duì)照組)，其性別、年齡與CHF組有可比性。兩組均排除風(fēng)濕性心臟瓣膜病、心肌炎、擴(kuò)張型心肌病、限制性心肌病、心包疾病、感染性疾病、活動(dòng)性風(fēng)濕免疫疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、其他臟器炎癥性疾病、惡性腫瘤等。

1.2 檢測(cè)方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 抽取受檢者入院次晨空腹靜脈血5 ml，置于2%EDTA抗凝管中，混勻后15 min行3 000 r/min、4℃離心30 min，取上清液置于－80℃低溫冰箱中保存待測(cè)。采用ELISA法、美國(guó)R＆D System公司提供的試劑盒，檢測(cè)血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、ADAMTS-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、MMP-9，其結(jié)果用光密度(OD)值表示。

1.2.2 心臟彩超檢查 采用MYLAB30CV超聲診斷儀，檢測(cè)兩組左室舒張末徑(LVEDd)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.2.3 CAG檢查 CHF組先行改善心功能的藥物治療。兩組均以Judkins法行CAG，由三位心內(nèi)科介入醫(yī)師共同評(píng)估其冠脈病變程度，以左主干、左前降支、左回旋支、右冠脈中≥1支管腔狹窄≥50%為CHD診斷標(biāo)準(zhǔn);并用SYNTAX積分方法評(píng)價(jià)冠脈病變嚴(yán)重程度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較用t檢驗(yàn);ADAMTs-1、MMP-2、MMP-9 與 NT-proBNP、LVEDd、LVEF、SYNTAX積分的相關(guān)性用Spearman相關(guān)分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較 見表1。

2.2 兩組心功能檢測(cè)指標(biāo)比較 見表2。

表1 兩組實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較(OD，±s)

表1 兩組實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較(OD，±s)

注:與對(duì)照組比較，*P ＜0.05;與心功能Ⅱ級(jí)比較，△P ＜0.05;與心功能Ⅲ級(jí)比較，#P ＜0.05

組別 n ADAMTs-1 MMP-2 MMP-9 NT-proBNP CHD 組心功能Ⅱ級(jí) 22 0.142 8 ±0.048 6 0.254 0 ±0.108 7 0.284 1 ±0.152 5* 0.387 6 ±0.098 6*心功能Ⅲ級(jí) 26 0.168 7 ±0.080 7 0.335 0 ±0.152 5＊△ 0.358 9 ±0.199 1* 0.453 5 ±0.070 0＊△心功能Ⅳ級(jí) 20 0.171 4 ±0.069 4 0.403 0 ±0.214 1＊△ 0.550 4 ±0.243 9＊△# 0.556 8 ±0.112 4＊△#對(duì)照組 21 0.151 7 ±0.055 8 0.215 4 ±0.087 1 0.183 0 ±0.077 4 0.307 1 ±0.110 5

表2 兩組心功能檢測(cè)指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組心功能檢測(cè)指標(biāo)比較(±s)

注:與對(duì)照組比較，*P＜0.05;與心功能Ⅱ級(jí)比較，△P＜0.05;與心功能Ⅲ級(jí)比較，#P ＜0.05

組別 n LVEF(%) LVEDd(cm) SYNTAX積分(分CHD)組心功能Ⅱ級(jí) 22 0.52 ±0.05* 5.20 ±0.58 21.41 ±6.98心功能Ⅲ級(jí) 26 0.45±0.05＊△ 5.69±0.64＊△ 22.79±8.19心功能Ⅳ級(jí) 20 0.37 ±0.06＊△# 6.10 ±0.70＊△# 24.90 ±7.83對(duì)照組21 0.57 ±0.06 4.89 ±0.68 22.38 ±7.29

2.3 相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析顯示，CHD組血漿MMP-2與NT-proBNP、LVEDd、LVEF有良好的相關(guān)性(r分別為 0.564、0.288、－0.442，P 均 ＜0.01);MMP-9 與 NT-proBNP、LVEDd、LVEF 有良好的相關(guān)性(r分別為 0.674、0.378、－0.543，P 均 ＜0.01)。ADAMTs-1水平隨SYNTAX積分增高而升高(r=0.330，P ＜0.01)。

3 討論

CHD是CHF的重要病因，臨床判斷心衰的主要依靠是臨床表現(xiàn)、心臟超聲和實(shí)驗(yàn)室檢查。心臟超聲能較客觀地反映心臟結(jié)構(gòu)和功能情況，LVEDd、LVEF是評(píng)價(jià)心功能的常用指標(biāo)。NT-proBNP、腦鈉肽(BNP)主要由心室肌細(xì)胞在負(fù)荷加重時(shí)分泌產(chǎn)生，與BNP相比，因NT-proBNP濃度高、半衰期長(zhǎng)，故更易檢測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP可作為心衰預(yù)測(cè)因子，其對(duì)心衰的診斷有較高的敏感性和特異性［1］。2008年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心衰指南中肯定了NT-proBNP對(duì)心衰的診斷價(jià)值［2］。本研究顯示，NT-proBNP隨心衰程度加重而升高，并與LVEDd、LVEF有良好的相關(guān)性。

心衰的發(fā)生、發(fā)展是一系列復(fù)雜的細(xì)胞分子生物學(xué)過(guò)程，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的壞死、凋亡、表型改變及ECM變化。MMPs可降解ECM，在心室重構(gòu)過(guò)程中起重要作用［3］。MMPs按其作用底物不同分為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解素及膜型MMPs，其中MMP-2、MMP-9屬于明膠酶，具有降解間質(zhì)蛋白的能力。MMPs及其組織型抑制物表達(dá)平衡失調(diào)，是導(dǎo)致心肌梗死后心室重構(gòu)的重要原因［4］。本研究顯示，CHD并CHF患者血漿MMP-2、MMP-9明顯高于對(duì)照組，且隨心衰程度加重而升高，并與NT-proBNP、LVEDd、LVEF有良好的相關(guān)性，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［5］。

ADAMTS與MMPs同屬金屬蛋白酶家族，但兩者的結(jié)構(gòu)組成、組織細(xì)胞分布、底物作用的特異性、酶活性調(diào)節(jié)等有明顯差異［6］。近年研究發(fā)現(xiàn)，ADAMTs-1在CHD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。目前多項(xiàng)研究證實(shí)，ADAMTS-l主要在心肌梗死區(qū)或心肌缺血區(qū)表達(dá)［7，8］，表明缺血刺激可促進(jìn)心肌細(xì)胞ADAMTs-1表達(dá)。申鍔等［9］研究發(fā)現(xiàn)，ADAMTS-1在科薩奇病毒B3誘導(dǎo)的急、慢性病毒性心肌炎小鼠的心肌組織中表達(dá)增加，且ADAMTS-1 mRNA隨心肌纖維化進(jìn)行性加重而增加，表明ADAMTS-1可能通過(guò)膠原代謝參與心肌纖維化的發(fā)生、發(fā)展。本研究未發(fā)現(xiàn)CHF組與對(duì)照組血漿ADAMTS-1有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與病例數(shù)較少有關(guān);但CHF組血漿ADAMTs-1水平與 SYNTAX積分呈正相關(guān)，提示ADAMTs-1可反映CHD患者的冠脈病變程度，可能在CHD發(fā)生、發(fā)展中起一定作用，但其機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

［1］McDonagh TA，Holmer S，Raymond I，et al.NT-proBNP and the diagnosis of heart failure:a pooled anlysis of three European epidemiological studies［J］.Eur J Heart Fail，2004，6(3):269-273.

［2］Dickstein K，Cohen-Solal A，F(xiàn)ilippatos G，et al.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008［J］.Eur Heart J，2008，29(19):2388-2442.

［3］Lee RT，Lammerding J.Signaling pathways that influence extracellular remodeling［J］.J Card Fail，2002，8(6 suppl):339-343.

［4］郭文安，杜心清.基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物表達(dá)平衡失調(diào)與心肌梗死后心室重塑［J］.心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2007，16(3):302-305.

［5］趙忠普，楊艷秋，方卓，等.老年充血性心力衰竭患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶的測(cè)定及其臨床意義［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2006，26(9):1183-1184.

［6］王利，王憲，孔煒.新型金屬蛋白酶ADAMTS家族的研究進(jìn)展［J］.生理科學(xué)進(jìn)展，2008，39(1):49-52.

［7］Nakamura K，Hirohata S，Murakami T，et al.Dynamic induction of ADAMTSl gene in the early phase of acute myocardial infarction［J］.Journal of Biochemistry，2004，136(4):439-446.

［8］王勇，黃從新，程勁松，等.缺血預(yù)處理對(duì)大鼠血管生長(zhǎng)物質(zhì)表達(dá)及新生動(dòng)脈形成的影響［J］.中華心血管病雜志，2010，38(9):819-822.

［9］申鍔，陳瑞珍，楊英珍，等.ADAMTS-1與小鼠急、慢性病毒性心肌炎心肌纖維化相關(guān)性的初步研究［J］.中華心血管病雜志，2007，35(9):854-858.