依達拉奉聯(lián)合血塞通對急性腦梗死患者C反應蛋白及纖維蛋白原的影響

季 瑋，江艷芬，陳春葉（上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科，上海市 200082）

急性腦梗死（Acute cerebral infarction，ACI）是臨床常見病之一，其發(fā)病率、致殘率和致死率均很高。其中，炎癥反應在急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是一種急性期蛋白，是反應機體炎癥狀態(tài)一項較靈敏的指標；而纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)g）不僅是形成血栓的重要物質(zhì)，影響著全血及血漿黏度，同時又是常見的炎癥反應標志物。血漿CRP和Fg的增高都是腦梗死的重要且有意義的指標。近年來的研究[1，2]已證實，CRP和Fg的檢測對腦梗死的診斷、治療和預后有一定參考價值。血塞通注射液能有效的改善腦梗死病灶的供血，提高機體對缺氧耐受力和對抗氧自由基的作用，是治療急性腦梗死的有效藥物。而依達拉奉是一種新型羥自由基清除劑，大量臨床研究[3]證實，該藥可有效清除急性腦梗死患者體內(nèi)產(chǎn)生的自由基，減輕自由基對腦缺血再灌注的損傷作用，改善患者神經(jīng)功能，具有腦保護作用。由于急性腦梗死的病理生理改變是一系列復雜的過程，針對任何單一環(huán)節(jié)治療，不可能完全有效的阻止神經(jīng)細胞缺血損傷，只有聯(lián)合應用作用于不同機制的藥物才能達到協(xié)同作用。李濱等[4]在血塞通注射液的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用依達拉奉，提高了急性腦梗死患者的療效。但目前尚無研究闡述依達拉奉和血塞通聯(lián)合治療急性腦梗死時，對機體凝血和炎癥反應等指標的影響。本研究旨在通過觀察依達拉奉聯(lián)合血塞通對急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損的治療作用，及對其血漿CRP和Fg的影響，以進一步評估該治療的療效及作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月－2010年12月我院急診科收治的急性腦梗死患者80例，發(fā)病時間在72 h內(nèi)，均為首次發(fā)病或過去患病后未留下神經(jīng)功能缺損患者，符合1995年第4屆全國腦血管病學術(shù)會議制定的診斷標準[5]，經(jīng)頭顱CT證實為新發(fā)病灶，排除腦出血和嚴重并發(fā)癥（急性心肌梗死、各種急慢性炎癥、腫瘤、結(jié)締組織病、嚴重肝腎功能或心功能衰竭等），應用炎癥抑制藥物和/或免疫抑制劑者不納入本研究。

1.2 分組及治療方法

符合條件者按就診時間1∶1分為2組。治療組:男性23例，女性17例，平均年齡（64.8±5.2）歲，發(fā)病時間（24.1±12.8）h，其中腦葉梗死13例、小腦梗死2例、基底節(jié)梗死19例、多發(fā)性梗死6例，伴高血壓病者21例、糖尿病者10例。對照組:男性22例，女性18例，平均年齡（63.9±5.1）歲，發(fā)病時間（23.5±12.1）h，其中腦葉梗死14例、小腦梗死1例、基底節(jié)梗死20例、多發(fā)性梗死5例，伴高血壓病者19例、糖尿病者11例。2組患者在年齡、性別構(gòu)成比、發(fā)病時間及梗死部位等相關(guān)因素方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

對照組給予注射用血塞通（凍干無菌粉末）（昆明制藥集團股份有限公司，每支0.2 g）0.4 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL，qd，靜脈滴注，治療組在對照組用藥基礎(chǔ)上加用依達拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司，每支10 mg）30 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL，qd，靜脈滴注，2組療程均為14 d。研究期間根據(jù)患者病情允許使用脫水劑及降糖、降壓等藥物，禁止使用溶栓、降纖、抗凝藥物及胞二磷膽堿等其他神經(jīng)細胞活化劑。

1.3 觀察指標及觀察方法

在治療前及治療后第14天測定血漿CRP及Fg水平。在治療前及治療后第14天按照美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH Stroke Scales，NIHSS）評分對患者的意識、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙和忽視癥等11項內(nèi)容進行評分，以評價其神經(jīng)功能缺損情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血漿CRP濃度變化

治療14 d后，對照組CRP較治療前有顯著下降（P＜0.05），但治療組較對照組下降更明顯（P＜0.01），詳見表1。

表1 2組治療前后血漿CRP濃度比較（mg·L－1，）Tab 1 Comparison of peripheral concentration of CRP between 2 groups before and after treatmen（tmg·L－1，）

表1 2組治療前后血漿CRP濃度比較（mg·L－1，）Tab 1 Comparison of peripheral concentration of CRP between 2 groups before and after treatmen（tmg·L－1，）

組別治療組對照組治療后第14天10.5±4.515.2±4.8例數(shù)/n 4040治療前20.6±7.620.4±7.8

2.2 2組患者治療前后Fg濃度變化

治療14 d后，對照組Fg較治療前有顯著下降（P＜0.05），但治療組較對照組下降更明顯（P＜0.01），詳見表2。

表2 2組治療前后Fg濃度比較（g·L－1，）Tab 2 Comparison of concentration of Fg between 2 groups before and after treatmen（tg·L－1，）

表2 2組治療前后Fg濃度比較（g·L－1，）Tab 2 Comparison of concentration of Fg between 2 groups before and after treatmen（tg·L－1，）

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2.3 2組治療前后NIHSS評分變化

治療14 d后，2組NIHSS評分均顯著降低，但治療組較對照組降低更顯著（P＜0.05），詳見表3。

表3 2組治療前后的NIHSS評分比較（）Tab 3 Comparison of NIHSS score between 2 groups before and after treatment（）

表3 2組治療前后的NIHSS評分比較（）Tab 3 Comparison of NIHSS score between 2 groups before and after treatment（）

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2.4 不良反應

治療組發(fā)生輕度膽紅素尿1例；對照組發(fā)生輕微皮膚瘙癢1例，停藥后均自行好轉(zhuǎn)；2組均未見梗死后出血。2組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

CRP是炎癥反應的時相蛋白之一，正常情況下其是存在于血清或血漿中的一種微量蛋白。有研究[6]表明，體內(nèi)CRP濃度與炎癥累及的血管范圍、所造成的動脈粥樣硬化嚴重程度及可能形成的梗死面積成正相關(guān)，因此其已被視為缺血性腦卒中預后的獨立預報因素。本研究亦顯示，急性腦梗死患者血漿CRP濃度顯著增高。

急性腦梗死相關(guān)區(qū)域的腦組織嚴重缺血，導致組織能量代謝障礙，電壓依賴性鈣通道開放，同時興奮性氨基酸釋放增加，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）通道開放，產(chǎn)生大量的氧自由基，最終造成腦細胞損傷[7，8]。通過花生四烯酸反應可形成具有高度生物活性的物質(zhì)，引起局部白細胞增多，從而加速合成CRP。降低血漿CRP水平現(xiàn)已成為治療急性腦血管病的一個新靶點，在曹紅等[9]的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)短期應用他汀類藥物可有效降低血漿CRP水平，改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損。

Fg作為一種糖基化蛋白，同時又是常見的炎癥反應標志物，其增加往往是機體的一種非特異反應，炎癥、感染、外傷均可使其水平升高。其水平上升已被證實為缺血性心腦血管疾病主要的獨立危險因素之一[10，11]。并且Fg已被視為是與膽固醇一樣重要的危險因素，可損傷內(nèi)皮細胞，增加內(nèi)皮的通透性，對急性腦梗的發(fā)生、發(fā)展起著一定的作用[12]。本研究的結(jié)果也與此相符。

血塞通的主要成分是三七總皂苷，能抑制血小板聚集，使血黏度降低，促進纖溶作用；能增加組織的血流量，改善微循環(huán)，減少組織的缺血、缺氧，促進細胞修復及再生；可保護細胞內(nèi)超氧化物歧化酶的活力，增強細胞內(nèi)源性氧自由基的清除，緩解組織細胞的缺血、缺氧，促進細胞修復及再生，從而對腦組織缺血病理變化各環(huán)節(jié)都具有治療作用[13]，適用于急性腦梗死患者的治療。

依達拉奉能抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，抑制氧自由基的產(chǎn)生，刺激前列環(huán)素的生成，減少炎癥遞質(zhì)白三烯的生成，降低羥自由基的濃度，并抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡；減輕自由基對組成細胞磷脂膜的多聚不飽和脂肪酸的氧化損傷，對抗細胞凋亡，抑制細胞的過氧化作用，從而減輕腦水腫和腦組織損傷。

研究[14～16]表明，依達拉奉和腦卒中急性期使用的多種中成藥（燈盞花、苦碟子和丹參等）合用時，沒有發(fā)現(xiàn)相互藥效降低，并能增強主要藥物的藥效，安全有效。本研究在血塞通注射液的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用依達拉奉，加強了改善急性腦梗死患者神經(jīng)缺損癥狀的療效，進一步降低了其血漿CRP和Fg濃度，未增加臨床不良事件的發(fā)生。

本研究中，對照組治療后血漿CRP和Fg均明顯下降，也反映出血塞通的腦保護作用。加用依達拉奉后，血漿CRP和Fg水平下降尤為明顯，但有研究[17]表明，依達拉奉本身不影響血凝系統(tǒng)，故其對血Fg水平的影響，可能與其能減少炎癥介質(zhì)釋放有關(guān)，從而降低Fg水平。這也支持二者聯(lián)用對腦的保護作用這一觀點。

綜上所述，依達拉奉聯(lián)合血塞通治療急性腦梗死能夠降低患者血漿CRP和Fg的濃度，改善神經(jīng)功能缺損癥狀，進一步提高臨床治療效果，其作用機制值得進一步研究探討。

[1]熊 勇，舒琉高.腦梗死患者血清C反應蛋白動態(tài)變化及臨床意義[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2004，2（3）:181.

[2]楊曉熹.血漿纖維蛋原及D-二聚體含量測定在進展性腦梗死患者中的應用[J]，河北醫(yī)藥，2008，30（6）:776.

[3]李少明，鄭 東.依達拉奉治療急性腦梗死的療效及對自由基含量的影響[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2009，35（5）:302.

[4]李 濱，潘瑞洪.依達拉奉輔助治療急性腦梗死60例臨床觀察[J].天津藥學，2008，20（4）:53.

[5]中華醫(yī)學會神經(jīng)科學會.各類腦血管病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）:379.

[6]Burke AP，Traey PP，Kolodgie F.Elevated C-reactive protein values and atheroscler osis in sudden coronary death:association with different pathologico[J].Circulation，2002，105（17）:2019.

[7]Fisher M，Bogousslavsky J.Further evolution toward effective therapy for acute ischemic stroke[J].J Am Med Assoc，1998，279（16）:1304.

[8]魏崗之.缺血性腦血管病神經(jīng)元保護治療研究現(xiàn)狀[J].中華內(nèi)科雜志，1999，38（10）:708.

[9]曹 紅，孫長凱，趙 杰，等.他汀類藥物對腦梗死患者血清C反應蛋白的影響及其臨床意義[J].中華神經(jīng)科雜志，2005，38（5）:329.

[10]Spada RS，Toscano G，Chiarenza S，et al.Ischemic stroke and fibrinogen in the elderly[J].Arch Gerontol Geriatr Suppl，2004，（9）:403.

[11]孟 紅.缺血性腦卒中與血漿纖維蛋白原的相關(guān)性分析[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2009，8（3）:6.

[12]苗 青，王 菲，周 媛，等.急性腦梗死患者血糖、纖維蛋白原水平與預后關(guān)系研究[J].中華全科醫(yī)學，2009，7（3）:246.

[13]白 羽，張淑瑤，任 杰.三七總皂苷注射液治療腦梗死的多中心研究[J].中國新藥與臨床雜志，2001，20（4）:257.

[14]高志強，盛 蕾，韓伯軍.加用依達拉奉治療急性腦梗死的療效觀察[J].臨床神經(jīng)病學雜志，2004，17（5）:139.

[15]鄭澤榮，黃 敏，劉 暉，等.依達拉奉聯(lián)合苦碟子對急性腦梗死患者血液流變性及內(nèi)皮素的影響[J].中國中醫(yī)急癥，2009，8（2）:176.

[16]周 茵，宋雷鳳，魏廣寬.依達拉奉合并燈盞花注射液治療急性腦梗死的療效觀察[J].黑龍江醫(yī)藥，2010，23（4）:606.

[17]Edaravone Acute Infarction Study Group.Effect of a novel free radical savenger，edaravone（MCI-186），on acute brain infarction.Randomized，placebo-controlled，double-blind study muhicenters[J].Cerebrovase Dis，2003，15（3）:222.