利伐沙班預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的成本-效果研究

陳興寶，Eggington S，王彩云，朱（1.復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院/公共衛(wèi)生安全教育部重點實驗室，上海市 000；.Health Economics and Outcomes Research，IMS Health，London，NW16JB，UK；.艾美仕市場調(diào)研咨詢（上海）有限公司北京分公司，北京市 10000；.拜耳醫(yī)藥保健有限公司醫(yī)學(xué)部，北京市 10000）

深靜脈血栓形成（DVT）與肺動脈血栓栓塞癥（PE）通常被歸入靜脈血栓栓塞癥（VTE）范疇。骨科大手術(shù)，尤其是人工全髖關(guān)節(jié)置換（THR）和全膝關(guān)節(jié)置換（TKR）術(shù)是下肢靜脈血栓栓塞癥的重要危險因素，可導(dǎo)致病人圍手術(shù)期死亡和院內(nèi)非預(yù)期死亡[1]。據(jù)報道，我國THR術(shù)后DVT的發(fā)生率為40.0%，而TKR則為53.8%[2]。近年來，我國此類手術(shù)數(shù)量急劇增加，2004年大約有50000例THR和TKR病人[3]。對此類患者采取有效的預(yù)防措施不僅可以降低VTE的風(fēng)險[4]，還可減輕病人的疾苦，降低醫(yī)療費用支出[5～7]。本研究通過比較利伐沙班與依諾肝素在人工TKR術(shù)后預(yù)防VTE的成本-效果，以指導(dǎo)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

模型運算過程中使用的安全性和有效性數(shù)據(jù)源自全球多中心臨床Ⅲ期研究（RECORD 3），效率和長期并發(fā)癥發(fā)生概率則取自系統(tǒng)回顧與公開發(fā)表的文獻資料。預(yù)防、治療VTE以及相關(guān)并發(fā)癥的成本計算則依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[8]、國家物價局公布的醫(yī)療機構(gòu)收費標(biāo)準(zhǔn)以及中國三大城市（北京、上海、廣州）6所三級甲等醫(yī)院數(shù)據(jù)庫和相關(guān)科室醫(yī)務(wù)人員的訪談資料。

1.2 不同時期成本-效果分析模型中使用的各事件發(fā)生概率

1.2.1 預(yù)防期與靜脈血栓相關(guān)的各事件發(fā)生概率見表1（表中數(shù)據(jù)來源:RECORD 3）。

1.2.2 預(yù)防后期與靜脈血栓相關(guān)的各事件發(fā)生概率見表2。

1.2.3 長期并發(fā)癥模型中血栓栓塞后綜合征（PTS）和VTE復(fù)發(fā)事件發(fā)生的概率見表3。

1.3 成本-效果分析模型中使用的年效用值

成本-效果分析模型中使用的年效用值見表4。

1.4 VTE的預(yù)防性治療方案

利伐沙班與依諾肝素抗凝治療預(yù)防DVT和PE臨床試驗（RECORD 3）是一項隨機、對照、雙盲試驗，并嚴格設(shè)置病例的入組標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。

表1 預(yù)防期與靜脈血栓相關(guān)的各事件發(fā)生概率Tab 1 Probability of VTE-related events during prevention period

表2 預(yù)防后期與靜脈血栓相關(guān)的各事件發(fā)生概率Tab 2 Probability of VTE-related events at later stage of prevention period

表3 長期并發(fā)癥模型中PTS和VTE復(fù)發(fā)事件發(fā)生的概率Tab 3 Probability of PTS and recurrent VTE events in long-term complications module

表4 成本-效果分析模型中使用的年效用值Tab 4 Annual utilities of cost-effectiveness analysis model

1.4.1 入組標(biāo)準(zhǔn)。年齡18歲以上，經(jīng)歷了選擇性人工TKR術(shù)病人。

1.4.2 排除標(biāo)準(zhǔn)?；顒有猿鲅蚋唢L(fēng)險出血者；明顯的肝臟疾病患者；無法中止的抗凝血治療者；使用人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑者。

1.4.3 治療方案。利伐沙班組于TKR術(shù)后6～8 h初始給藥，10 mg，po，qd，療程10～14 d；而依諾肝素組于TKR手術(shù)前一晚首次靜脈注射40 mg，qd，療程10～14 d。

研究期間經(jīng)雙側(cè)靜脈造影術(shù)證實是否存在VTE事件；胸部X線攝片，螺旋CT或肺動脈造影術(shù)證實是否存在PE事件；隨訪期間出現(xiàn)DVT癥狀則經(jīng)超聲或靜脈造影術(shù)證實。TKR術(shù)后靜脈血栓栓塞初期風(fēng)險觀察期持續(xù)到90 d左右。

1.5 成本-效果分析模型中使用的藥物預(yù)防費用與不同并發(fā)癥治療費用

1.5.1 每一病人的藥物預(yù)防費用。根據(jù)每一病人每天所消耗的藥品名稱、數(shù)量與每一藥品單價的乘積之和得出每一病人的藥物預(yù)防費用。其中，每一病人所消耗的藥品數(shù)量由3地區(qū)所調(diào)查醫(yī)院數(shù)據(jù)庫與相關(guān)科室提供，藥品單價來自當(dāng)?shù)匚飪r局制定的最高零售價，不同藥物的治療費用見表5。

表5 不同藥物治療每一住院病人的平均醫(yī)療費用Tab 5 Average medical costs of each inpatient receiving different drugs

1.5.2 不同并發(fā)癥住院病人平均治療費用。根據(jù)不同并發(fā)癥病人所接受的醫(yī)療服務(wù)項目次數(shù)與每一醫(yī)療服務(wù)項目單價的乘積之和得出每一并發(fā)癥病人所消耗的資源數(shù)量，即平均治療費用。DVT診斷費用包括醫(yī)生診療費、多普勒彩超和X線檢查費，以及手術(shù)后住院期間或出院后一旦發(fā)生DVT后抗凝治療費用（假設(shè)出院后所有發(fā)生DVT事件病人，其中36%需要住院治療，剩余64%門診治療）。同樣，PE診斷費用包括CT和X線檢查費。若病人住院期間發(fā)生PE，則需延長住院天數(shù)；若出院后發(fā)生PE，約95%病人需再次入院治療，此時隨訪和抗凝治療都會增加此類病人的醫(yī)療費用。假設(shè)VTE復(fù)發(fā)費用與出院后DVT治療費用相等。PTS和CTPH診斷費用基于醫(yī)院投入的資源，包括調(diào)查費用，以及醫(yī)生隨訪、多普勒彩超以及靜脈造影費用。鑒于PTS和CTPH均是慢性癥狀，每一病人還需考慮其年度治療管理費用，包括抗凝劑的使用，中藥的使用范圍以及其他介入治療的費用，不同并發(fā)癥診斷和治療費用見表6。

1.6 成本-效果分析方法

急性期（基于RECORD 3臨床試驗）運用決策樹模型（見圖1），長期并發(fā)癥時期則采用Markov模型（見圖2）。所有事件包括無并發(fā)癥、DVT、PTS、VTE、PE、CTPH、死亡。研究觀察期限為5年，成本與效果均按3%貼現(xiàn)率計。為了排除不確定性，對模型中輸入的一系列參數(shù)進行概率敏感性分析。分析指標(biāo):成本/質(zhì)量調(diào)整生命年，成本/生命年，成本/有癥狀VTE事件。

表6 不同并發(fā)癥住院病人平均治療費用Tab 6 Average treatment costs of each inpatient with different complications

圖1 成本-效果模型-急性期決策樹模型Fig 1 Cost-effectiveness model-decision tree model in acute phase

圖2 成本-效果模型-長期并發(fā)癥Markov模型Fig 2 Cost-effectiveness model-long term complications Markov process

2 結(jié)果

2.1 成本-效果分析

從成本/質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）、成本/生命年，成本/有癥狀VTE 3項指標(biāo)來看，TKR人群中，利伐沙班與依偌肝素相比更具成本-效果，見表7。

表7 人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)人群中利伐沙班與依偌肝素相比更具成本-效果Tab 7 Cost-effectiveness of rivaroxaban vs.enoxaparin in patients undergoing total knee replacement

2.2 概率敏感性分析

分析結(jié)果顯示:大多數(shù)成本-效果點落在第4象限，提示隨著效果增加，利伐沙班治療的總成本與依諾肝素相比明顯減少，見圖3。

圖3 成本-效果散點圖Fig 3 Cost-effectiveness scatter plot

2.3 成本-效果可接受曲線

模型運行結(jié)果顯示:與依諾肝素相比，在20000元時有94.15%病人認為利伐沙班更具成本-效果，即成本更低，效果更好，見圖4。

圖4 成本-效果可接受曲線Fig 4 Cost-effectiveness acceptability curves

3 討論

本研究運用了英國國家衛(wèi)生和臨床質(zhì)量管理研究所（NICE）模型，結(jié)合中國三大城市患者的費用數(shù)據(jù)、資源利用情況和治療結(jié)果，評估了利伐沙班在TKR病人中預(yù)防下肢靜脈血栓栓塞的成本與效果。結(jié)果顯示，與依諾肝素相比，利伐沙班更具成本-效果，尤其是在預(yù)防有癥狀的VTE方面效果更為顯著。由此預(yù)測利伐沙班治療長期并發(fā)癥（如PTS、CTPH以及VTE復(fù)發(fā)）的成本明顯低于依諾肝素，所節(jié)省的成本可以抵消其額外增加的藥品成本。在對模型中輸入的各參數(shù)進行敏感性分析后，結(jié)果顯示即使在較低的支付意愿閾值時，仍有90%以上患者認為利伐沙班更為有效，該支付意愿閾值明顯低于阿卡波糖治療2型糖尿病的支付意愿閾值100000/QALY[9]。

[1]No authors listed.Venous thromboembolism:reducing the risk of venous thromboembolism（deep vein thrombosis and pulmonary embolism）in inpatients undergoing surgery.National Institute for Health and Clinical Excellence 2007[EB/OL].http://www.nice.org.uk/CG46.2007-04.2010-01.

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[9]陳興寶，陳 璐.阿卡波糖治療2型糖尿病的成本-效果分析[J].中國藥房，2009，20（26）:2003.