阿托伐他汀對ACS患者血漿炎癥因子和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響

陳巧蓮，鐘根明（1.浙江遂昌縣人民醫(yī)院藥劑科，遂昌縣 33300；.浙江遂昌縣人民醫(yī)院內(nèi)科，遂昌縣 33300）

近年來，炎癥反應(yīng)在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（Acute coronary syndrom，ACS）的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[1]，其中超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-Reactive Protein，hs-CRP）和白細(xì)胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）是目前研究較活躍的炎癥因子[2，3]。他汀類藥物具有降脂以外的多種功效，其中抗炎作用在穩(wěn)定斑塊、降低冠狀動(dòng)脈事件中發(fā)揮重要作用[4]。本研究通過觀察阿托伐他汀對ACS患者血漿炎癥因子hs-CRP、IL-18和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響，探討阿托伐他汀對ACS的療效及可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2005年1月－2010年6月在我院心內(nèi)科門診或住院治療的ACS患者68例，均符合美國心臟病學(xué)會(huì)及美國心臟協(xié)會(huì)專家制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。所有入選患者均有陣發(fā)性或持續(xù)性心前區(qū)疼痛，并經(jīng)心電圖、磷酸肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白T等檢查診斷為不穩(wěn)定型心絞痛或急性心肌梗死。排除入院前2個(gè)月內(nèi)用過任何降脂藥物及非甾體類抗炎藥和抗凝藥、感染性疾病、肝腎功能異常、肌炎、腫瘤及免疫性疾病者。其中男性40例，女性28例；年齡32～79歲，平均（51.4±6.2）歲；其中急性心肌梗死6例，不穩(wěn)定型心絞痛62例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)均分為阿托伐他汀組和對照組，每組均34例，排除惡性腫瘤、1個(gè)月內(nèi)有創(chuàng)傷或手術(shù)史、腦卒中、急性感染、免疫風(fēng)濕病，無明顯的肝腎疾病者。2組患者年齡、性別、血脂水平等比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

2組患者均按照ACS治療方案（包括阿司匹林、肝素、硝酸酯類、β受體阻滯藥及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥等）進(jìn)行治療。阿托伐他汀組口服阿托伐他汀片（立普妥，規(guī)格:20mg×7，大連輝瑞制藥有限公司）20mg·d－1，每晚睡前服用，連用20周。對照組不口服阿托伐他汀，其他治療同阿托伐他汀組。所有患者均保持平時(shí)的生活和飲食習(xí)慣。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前、后進(jìn)行血漿hs-CRP和IL-18水平檢測，并檢查頸動(dòng)脈的變化。

1.3.1 血漿炎癥因子的檢測 采取空腹靜脈血5ml，離心后吸出血清，－20℃保存待測，hs-CRP行免疫透射比濁法測定，試劑盒由美國Beckman公司提供；IL-18采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定，試劑盒由青島愛普生物工程有限公司提供。

1.3.2 頸動(dòng)脈檢查 采用美國HP-5500型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頸率為710 MHz，行2側(cè)頸動(dòng)脈檢查，由固定專人測定，患者仰臥位，測量頸總動(dòng)脈距分叉2 cm處中層內(nèi)膜厚度（Intimal medial thickness，IMT）。仔細(xì)觀察斑塊表面的形狀及內(nèi)部回聲情況，測量斑塊大小、厚度和數(shù)量，并進(jìn)行治療前、后比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血漿hs-CRP和IL-1188水平的變化

2組患者治療20周后，患者血漿hs-CRP和IL-18水平均較治療前明顯下降（P＜0.05或P＜0.01），且阿托伐他汀組下降的幅度更明顯（P＜0.05），詳見表1。

表1 2組患者治療前后血漿hs-CRP和IL-1188水平的變化（mg·L－1，）Tab 1 Changes of hs-CRP and IL-1188 levels in plasma between 2 groups before and after treatment（mg·L－1，）

表1 2組患者治療前后血漿hs-CRP和IL-1188水平的變化（mg·L－1，）Tab 1 Changes of hs-CRP and IL-1188 levels in plasma between 2 groups before and after treatment（mg·L－1，）

與同組治療前比較:＊P＜0.05，#P＜0.01；與對照組治療后比較:ΔP＜0.05vs.before treatment:＊P＜0.05，#P＜0.01；vs.control group:ΔP＜0.05

組別對照組阿托伐他汀組治療后80.46±25.64＊64.09±24.72#Δ例數(shù)/n 3434 hs-CRP治療前10.86±3.2611.25±3.07治療后7.68±2.45＊5.06±2.13#Δ IL-18治療前99.47±27.54102.59±29.56

2.2 2組患者治療前后頸動(dòng)脈的變化

阿托伐他汀組治療20周后斑塊大小、厚度和IMT均較治療前明顯減?。≒＜0.05），而斑塊數(shù)量無明顯變化（P＞0.05）。對照組治療前后斑塊大小、厚度、數(shù)量和IMT均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 2組治療前后頸動(dòng)脈的變化（）Tab 2 Changes of color doppler flow imaging between 2 groups before and after treatment（）

表2 2組治療前后頸動(dòng)脈的變化（）Tab 2 Changes of color doppler flow imaging between 2 groups before and after treatment（）

組別對照組阿托伐他汀組治療前治療后治療前治療后斑塊大小/cm2 0.091±0.0270.086±0.0210.088±0.0260.072±0.021斑塊厚度/mm 3.18±0.813.12±0.743.20±0.842.42±0.69斑塊數(shù)量/n 4.01±0.813.94±0.723.94±0.793.84±0.70 IMT/mm 1.91±0.641.86±0.611.87±0.651.42±0.41

3 討論

國際大規(guī)模研究顯示，他汀類藥物除了具有調(diào)脂作用之外，還具有抗炎、穩(wěn)定斑塊、改善血管內(nèi)皮、抑制血管平滑肌的增殖、抑制血栓形成等非調(diào)脂作用。近年來其非調(diào)脂作用已越來越引起人們的重視，其中抗炎作用是研究的熱點(diǎn)[6，7]?？寡字委熌苡行б种乒跔顒?dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，改善患者預(yù)后，體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[8，9]。

近年來，人們認(rèn)識(shí)到炎癥因子在不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生、演變及破裂過程中起著重要作用。hs-CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是非特異性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，廣泛應(yīng)用于炎性疾病的檢測，它被認(rèn)為與動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后有著密切的關(guān)系，它幾乎貫穿動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展乃至斑塊破裂的全過程，是冠心病形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，在預(yù)測斑塊穩(wěn)定性上有著較高的敏感性和精確性[2]。IL-18主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能誘導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生干擾素（IFN-γ）及多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥及免疫反應(yīng)；刺激T細(xì)胞增殖進(jìn)而增強(qiáng)Th1細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力；加強(qiáng)FasL介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。IL-18作為一種新的炎癥因子參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[3]。Mallat等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，IL-18參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成，并在ACS患者的動(dòng)脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定性中起重要作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ACS患者服用阿托伐他汀治療20周后，血漿hs-CRP和IL-18水平下降的幅度較對照組更明顯，表明阿托伐他汀具有減輕炎癥作用，可改善ACS患者血管內(nèi)斑塊的炎癥反應(yīng)。

眾所周知，冠狀動(dòng)脈造影、血管內(nèi)超聲和冠狀動(dòng)脈內(nèi)鏡是診斷ACS的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是所需設(shè)備和檢查費(fèi)用十分昂貴，人員和技術(shù)要求高，不易普及和推廣，特別是在基層醫(yī)院根本無法開展。動(dòng)脈粥樣硬化是一種全身性疾病，頸動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有著共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)和危險(xiǎn)因素。頸動(dòng)脈超聲檢查作為一種無創(chuàng)檢查手段，為ACS患者提供各種重要的指標(biāo)結(jié)果，已被廣泛應(yīng)用于冠心病的研究之中。通過頸動(dòng)脈超聲技術(shù)，早期發(fā)現(xiàn)并觀察粥樣硬化斑塊的形態(tài)、大小及性質(zhì)，能較準(zhǔn)確判斷ACS患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的變化情況[11]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀組治療20周后，斑塊的大小、厚度和IMT均較治療前明顯減小，可見阿托伐他汀可降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，減少頸動(dòng)脈斑塊大小和厚度。

綜上所述，阿托伐他汀對ACS患者具有抗炎作用，能改善血管內(nèi)斑塊的炎癥反應(yīng)，從而降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，減少頸動(dòng)脈粥樣斑塊的大小和厚度，具有阻斷和逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的作用。

[1]李崇劍，高潤霖，楊躍進(jìn)，等.易損斑塊的病理生理機(jī)制及其檢驗(yàn)的研究[J].中華心血管病雜志，2004，32（6）:570.

[2]Giansante C，F(xiàn)iotti N，Di Chiara A，et al.In-hospital outcome of patients with acute coronary syndrome:relationship with inflammation and remodeling markers[J].J Cardiovasc Med（Hagerstown），2007，8（8）:602.

[3]朱琳琳，劉成玉.冠心病患者血清VEGF與IL-18變化及臨床意義[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，43（2）:117.

[4]Mulvihill NT，F(xiàn)oley JB.Inflammation in acute coronary syndroms[J].Heart，2002，87（3）:201.

[5]Braun Wakd E，Antman EM，Beasley JW，et al.ACC/AHA Guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction.A report of American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2000，36（3）:970.

[6]戴 萍，金蜀蓉.他汀類藥物的非調(diào)脂作用研究進(jìn)展[J].中國藥房，2005，16（12）:949.

[7]Peason TA，Mensah GA，Alexander RW，et al.Markers of inflammation and cardiovascular disease.application to clinical and public health practice:a statement for healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and the American Heart Association[J].Circulation，2003，107（3）:499.

[8]李洪林，楊思進(jìn).他汀類藥物調(diào)脂作用外的臨床研究進(jìn)展[J].中國藥房，2007，18（17）:1352.

[9]Ridker PM，Hennekens CH，Buring JE，et al.C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women[J].N Engl J Med，2000，342（12）:836.

[10]Mallat Z，Corbaz A，Scoazec A，et al.Interleukin-18 binding protein signaling modulates atherosclerotic lesion development and stability[J].Circ Res，2001，89（7）:41.

[11]Triposkiadis F，Sitafidis G，Kostoulas J，et al.Carotid plaque composition in stable and unstable coronary artery disease[J].Am Heart J，2005，150（4）:782.