前列地爾聯(lián)合依那普利對早期糖尿病腎病患者血清超敏C反應(yīng)蛋白及胱抑素的影響

夏 璐（河南省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，鄭州市 450003）

近年來，糖尿病的發(fā)病率逐年增多，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（International diabetes federation，IDF）統(tǒng)計，20世紀90年代全球糖尿病患者約為1億人，然而，到2007年，該數(shù)字已經(jīng)迅速增長至2.46億人，預計到2025年，全球?qū)⒂?.8億人受到糖尿病的困擾[1]。糖尿病腎?。―iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，DN引起的終末期腎病已成為糖尿病患者死亡的主要病因，微量白蛋白尿是早期糖尿病腎損傷的標志，早期治療可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)DN。DN的發(fā)生、發(fā)展與體內(nèi)慢性亞臨床炎癥有關(guān)，其中超敏C反應(yīng)蛋白（High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）是亞臨床炎癥的一個敏感性指標，胱抑素（Cystatin C，Cys C）被公認為腎功能早期損傷的標志物之一。本研究采用前列地爾聯(lián)合依那普利治療早期DN，并觀察其對hs-CRP、Cys C及尿微量白蛋白排泄率（UAER）水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2009年1月－2010年11月在我院住院的2型糖尿病患者115例，其中男性53例，女性62例，年齡（57.4±6.6）歲，病程（9.0±2.5）年，均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）的糖尿病診斷標準，并按照Mogensen等[2]的DN分期方法判定為Ⅲ期，連續(xù)2 d測24hUAER，取其平均值在30～300mg/24h的患者。排除:合并急慢性炎癥性疾??；其他各類腎臟疾患和尿路阻塞病史；合并心腦血管疾病。將符合標準的患者采用隨機雙盲法分為3組（前列地爾組37例，依那普利組38例，聯(lián)合治療組40例），且年齡、性別、糖尿病病程、體重指數(shù)、24h尿微量白蛋白、空腹血糖、尿素氮、肌酐及血壓方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有入選患者在保持原有降糖藥物不變的基礎(chǔ)上，給予低鹽、優(yōu)質(zhì)蛋白、糖尿病飲食，并給予糖尿病教育，至血糖、血壓穩(wěn)定1周后開始治療（高血壓患者禁用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）及血管緊張素受體拮抗藥（ARB）類降壓藥物），血糖控制目標為空腹血糖（FBG）4.5～6.5mmol·L－1，餐后2 h血糖（2hPBG）5.0～10.0mmol·L－1）。前列地爾組給予前列地爾（北京泰德制藥有限公司，每支l0μg）10μg加入0.9%氯化鈉注射液100ml中，靜脈滴注，qd；依那普利組給予依那普利片（揚子江藥業(yè)集團，每片5mg）5mg，bid；聯(lián)合治療組給予前列地爾+依那普利，用法用量同其他2組。3組均以14 d為1個療程，共治療2個療程。

1.3 觀察指標

觀察治療前后血壓、血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、24hUAER、hs-CRP及Cys C等指標變化。并記錄治療過程中的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 3組各項觀察指標比較

治療后3組hs-CRP、Cys C及24hUAER與治療前比較均明顯下降（P＜0.01），聯(lián)合治療組hs-CRP、Cys C及24hUAER與其他2組比較改善更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），F(xiàn)BG、24hPBG、HbA1c變化不明顯（P＞0.05），詳見表1。

表1 治療前后各組數(shù)據(jù)變化比較（）Tab 1 Comparison of clinical data of those groups before and after treatment（）

表1 治療前后各組數(shù)據(jù)變化比較（）Tab 1 Comparison of clinical data of those groups before and after treatment（）

組別前列爾組依那普利組聯(lián)合治療組治療前治療后治療前治療后治療前治療后例數(shù)/n 373738384040 FBG/mmol·L－1 6.89±0.316.78±0.296.84±0.326.81±0.356.76±0.346.59±0.322hPBG/mmol·L－1 8.64±0.358.56±0.348.43±0.378.41±0.328.39±0.348.30±0.31 HbA1c/%7.12±0.757.06±0.867.23±0.747.16±0.817.18±0.737.02±0.79 Cys C/mg·L－1 1.36±0.211.18±0.191.40±0.231.20±0.211.38±0.191.07±0.1824hUAER/mg 256.32±32.40156.46±24.68246.79±32.59149.57±29.45251.56±34.16125.76±22.10 hs-CRP/mg·L－1 8.26±2.136.56±2.168.46±2.456.42±2.138.43±2.343.46±1.46

2.2 不良反應(yīng)

3組均未見全身不良反應(yīng)，聯(lián)合治療組有3例患者出現(xiàn)輕微咳嗽，未停藥，且全部完成臨床觀察。

3 討論

DN是指糖尿病彌散性或結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥，其發(fā)病機制復雜。越來越多的研究表明，在DN的發(fā)病機制中，慢性炎癥反應(yīng)起著相當重要的作用，炎癥過程促進了DN的發(fā)生發(fā)展。慢性炎癥反應(yīng)可通過多種途徑導致腎臟損傷。炎癥反應(yīng)可引發(fā)機體的氧化應(yīng)激，促進糖基化終末產(chǎn)物（AGEPs）及脂氧化終末產(chǎn)物（ALEs）修飾血管蛋白，引起管壁增厚及彈性下降，促進動脈硬化的發(fā)生發(fā)展。炎癥反應(yīng)還可以使低密度脂蛋白氧化為氧化低密度脂蛋白（OX-LDL），直接損傷腎小球內(nèi)皮細胞、增強單核細胞對血管內(nèi)皮的黏附及浸潤[1]。炎癥源性細胞因子白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可刺激血管內(nèi)皮因子釋放，使腎小球系膜細胞增生、腎小球內(nèi)皮細胞通透性增加，通過合成黏附因子及化學趨化物，促進白細胞合成，釋放超氧化物和蛋白水解酶，引起組織損傷[2]。有學者[3]指出，血清C反應(yīng)蛋白（CRP）上升但不超過10～15mg·L－1，是微炎癥反應(yīng)狀態(tài)的標志。也有研究[4]發(fā)現(xiàn)，有蛋白尿的糖尿病患者，其CRP濃度明顯升高，且隨著蛋白尿量的增加而增加。還有研究[5]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的炎癥程度與DN的階段密切相關(guān)，CRP隨著UAER的增加而增加。

Cys C亦稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種由120個氨基酸組成，分子量為13 kDa的低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)。血清Cys C是血清半胱氨酸酶抑制劑家族的成員之一，是一種低分子量的非糖化蛋白，由體內(nèi)所有的有核細胞以恒定的速率產(chǎn)生，且不受年齡、性別、飲食、炎癥、血脂、肝臟疾病等因素的干擾，能自由通過腎小球濾過膜，在近曲小管降解后幾乎全部由腎小管重吸收，但腎小管并不吸收完整的Cys C，同時，腎小管也不分泌Cys C。因此，血清中的Cys C就取決于腎小球的濾過率，Cys C可作為反應(yīng)腎小球濾過率（GFR）的靈敏標志物[6]，當腎小球出現(xiàn)輕微損傷時，血清Cys C濃度即出現(xiàn)升高，并隨著病情的加重而增高，目前Cys C被公認為腎功能早期損傷的標志物之一[7]。而Cys C與hs-CRP聯(lián)合檢測，能提高檢測早期腎損傷的敏感性，對預防及治療腎損傷有重要的臨床價值。

CRP是急性時相反應(yīng)蛋白之一，是炎癥反應(yīng)或組織損傷時的非特異性標志物。CRP是一種血清β球蛋白，由肝細胞合成，健康人CRP的濃度很低，在各種原因引起的炎癥反應(yīng)和組織損傷時迅速增高。有學者[8]認為，血糖持續(xù)增高是導致血液流變學改變、血管內(nèi)皮功能損傷并促進炎癥反應(yīng)發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。在腎臟內(nèi)則表現(xiàn)為腎小球毛細血管的內(nèi)皮損傷，血清CRP也隨之升高，炎癥反應(yīng)的強度與糖尿病腎損害的程度平行。本研究發(fā)現(xiàn)，無論糖尿病患者腎功能指標正常與否，其血清中hs-CRP均明顯增高，說明糖尿病患者機體內(nèi)存在一個慢性炎癥反應(yīng)過程。

DN起病隱匿，常規(guī)檢查方法對早期損傷難以發(fā)現(xiàn)，Cys C與hs-CRP聯(lián)合檢測可提高陽性率，且方便快速，對早期預測、治療DN有較大的臨床實用價值。

前列地爾為前列腺素E1（PGE1）脂微球載體制劑，使PGE1分子脂化，減少了肺部滅活。具有強烈擴血管、抗血小板凝聚作用，正常情況下對微循環(huán)調(diào)節(jié)起重要作用，而在病理條件下對病變血管有特殊的親和力且在病變組織高濃度聚集，提高PGE1的療效，發(fā)揮其靶向作用[9]。它可直接作用于痙攣的腎小球動脈、平滑肌細胞和系膜細胞，增加腎血流量，降低腎血管阻力，調(diào)節(jié)腎小球入球及出球小動脈，減低腎小球毛細血管壓力，防止缺血，改善血流變，控制尿蛋白[7]。前列地爾還能通過抗血小板聚集，保護細胞膜，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制血栓素A2合成等作用，降低DN的尿總蛋白和微量白蛋白、改善腎功能[10]。

研究[10]表明，ACEI除降低血壓、改善腎灌注外，還存在血壓非依賴性腎保護的機制，即抑制腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ的合成及活性，擴張出球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓，減少尿蛋白的排出，減少對系膜和基底膜的刺激，阻止腎小球系膜細胞增生肥大，延緩腎小球硬化，阻止腎小球濾過膜電荷和結(jié)構(gòu)屏障異常，降低濾過膜的通透性。同時，糖尿病患者PGE1合成減少，血栓素A2濃度升高[11]，表明腎內(nèi)縮血管物質(zhì)增多，血小板黏附及聚集性升高。紅細胞聚集性增加，血黏度上升，易形成血栓，使腎內(nèi)微循環(huán)障礙腎小球濾過膜通透性增高，從而加重蛋白尿，加速DN的進展，而PGE1能改善這種狀況[12，13]。本研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾聯(lián)合依那普利具有降低24h UAER，改善糖尿病患者Cys C與hs-CRP的作用，且臨床不良反應(yīng)輕微，具有一定的可行性。本研究不足之處在于觀察樣本量較少，且隨訪時間較短，未能進一步觀察該治療的遠期療效。

[1]People’s daily online.China has annual increase of 1.2 million diabetes patients[EB/OL].http//english.peopledaily.com.cn/200011/14/eng2000114_55162.html.2008-02-29.

[2]Franz MJ，Horton ES Sr，Bantle JP，et al.Nutrition principles for the management of diabetes and related com-plications[J].Diabetes Care，1994，17（5）:492.

[3]Kunsch C，Medford RM.Oxidative stress as a regulator of gene expression in the vasculature[J].Circ Res，1999，85（8）:753.

[4]Pradhan AD，Manson JE，Rifai N，et al.C-reactive protein，interleukin 6，and risk of developing type 2 diabetes mellitus[J].JAMA，2001，286（3）:327.

[5]Tsirpanlis G，Chatzipanagiotou S，Nicolaou C，et al.Microinflamm-ation versus inflammation in chronic renal failure patients[J].Kidney Int，2004，66（12）:2093.

[6]回同敕，向紅丁，馮 凱，等.2型糖尿病患者血超敏C反應(yīng)蛋白和微血管并發(fā)癥的關(guān)系[J].中國實用內(nèi)科雜志，2007，27（15）:1190.

[7]何 冰，韓 萍，呂先科.2型糖尿病患者急性時相蛋白糖尿病腎病的關(guān)系[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2003，19（4）:260.

[8]尹伯元，李 龍，顧文濤.臨床特種檢驗醫(yī)學[M].第1版.天津:天津科學技術(shù)出版社，2004:183.

[9]Randers E，Erlandn EJ.Serum cystatin C as an endogenous marker of the renal function-a review[J].Clin Chenl Lab Med，1999，37（4）:389.

[10]董 立.胱抑素C與超敏C反應(yīng)蛋白在糖尿病腎病早期診斷中的應(yīng)用[J].山東醫(yī)學高等?？茖W校學報，2009:31（5）:381.

[11]趙 石，史永林，張金黎.前列地爾治療慢性腎功能不全臨床研究[J].中華臨床新醫(yī)學，2002，2（4）:52.

[12]張 詁，于德民，趙 偉，等.前列地爾對糖尿病腎病患者尿蛋白影響[J].中國糖尿病雜志，2002，10（5）:276.

[13]汪恕萍，周 波.糖尿病植物神經(jīng)病變的發(fā)生及其現(xiàn)代認識與評價[J].實用糖尿病雜志，1998:6（3）:4.