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    基因組: 從人類到個人

    2011-05-14 17:16:41張?zhí)锟?/span>
    中國新聞周刊 2011年30期
    關(guān)鍵詞:亞歷克諾亞外顯子

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    對自己身體的“基因密碼”,你感興趣嗎?在人類基因組計劃基本完成之后,基因研究的方向開始轉(zhuǎn)到對個人基因組進行研究。有朝一日,個人基因組測序可能成為診治疾病的常規(guī)手段

    想要得到一份自己的“全基因組序列”,目前還是一個奢侈的愿望。全世界已有三個人實現(xiàn)了這個愿望,他們是:美國著名基因科學(xué)家克雷格·文特爾,他是人類基因組計劃的領(lǐng)導(dǎo)者之一;諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者詹姆斯·沃森,他是發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的科學(xué)家;此外,還有一位暫未透露姓名的中國人。

    最近,一對美國孿生兄妹諾亞·比里和亞歷克茜·比里的基因組也被描繪出來,對他們進行基因組測序的目的,是為了診斷一種罕見的疾病。

    從個人基因組追蹤病因

    個人基因組的檢測是否有用?回答是肯定的。

    首先,個人基因組可以確定一個人來自何方,也會揭示人的進化歷程。例如,沃森的個人基因組表明,他的基因中含有黑人的基因,而且其所含黑人基因的數(shù)量是歐洲白人平均水平的16倍。據(jù)此可以斷定,沃森的曾祖父母中可能有非洲人。研究還顯示,沃森有9%的基因很可能源自一位亞裔祖先。因而,沃森的個人基因組也反映了一個事實——在人類進化過程中,各個種族和不同膚色的人彼此有過親密的交融。

    其次,個人基因組對于預(yù)防疾病和保健也有重要作用。例如,文特爾的基因組顯示,他患心臟病的幾率高于一般人,因此他應(yīng)該選擇高纖維、低脂肪的飲食。

    諾亞和亞歷克茜的故事則顯示了個人基因組的另一個重大作用——治病救人,因為這對孿生兄妹的基因組為治療他們的疾病提供了線索和方法。

    兩年前,這對雙胞胎中的妹妹、13歲的亞歷克茜患了一種癥狀為咳嗽和呼吸困難的疾病。她的父母非常擔(dān)心,甚至害怕她會因此病而猝死。亞歷克茜的劇烈咳嗽和嘔吐常常持續(xù)很長時間,每天不得不靠注射腎上腺素來維持呼吸。而醫(yī)生也不能確定她得的究竟是什么病。

    實際上,除了新出現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)問題,亞歷克茜一直患有一種嚴重的疾病,而且是和自己的孿生哥哥同時患病——在他們5歲時就被診斷出一種遺傳病,稱為“多巴反應(yīng)性肌張力障礙(簡稱為DRD)”。DRD是一種運動障礙性疾病,呈常染色體顯性或隱性遺傳。

    在亞歷克茜出現(xiàn)嚴重的咳嗽和呼吸困難時,家人和醫(yī)生并沒有把她的這些癥狀與DRD聯(lián)系起來,因為它們似乎毫不相關(guān)。但是,由于父母都從事生物醫(yī)學(xué)信息和基因測序工作,因而他們懷疑亞歷克茜的病與遺傳有關(guān)。父親喬是加利福尼亞州一家生命技術(shù)公司的信息主管,與休斯敦貝勒醫(yī)學(xué)院人類基因組測序中心有合作關(guān)系。于是,喬和妻子雷塔想到請該中心為兄妹倆進行個人基因組測序。

    貝勒醫(yī)學(xué)院人類基因組測序中心主任理查德·吉布斯等人進行測序后,把這對孿生兄妹的全基因組與其父母的基因組進行了對比,發(fā)現(xiàn)有三個基因可能與致病有關(guān),并最終確認致病基因正是他們攜帶的一種叫做“墨蝶呤還原酶(SPR)”的突變基因。這一結(jié)果不僅弄清了誘發(fā)“多巴反應(yīng)性肌張力障礙”的原因,也徹底解釋了亞歷克茜和諾亞兩人多年來先后出現(xiàn)的各種癥狀。

    從誤診到確診

    早在亞歷克茜和諾亞出生后不久,比里夫婦就感覺孩子的身體有異常。比如,他倆都會產(chǎn)生腹絞痛,而且一天要嘔吐好幾次。在他們兩歲時,情況變得更糟糕,并被診斷為“腦性癱瘓”——后來證明這是一次誤診。由于投入很多的精力和時間進行治療,二人的病情似乎得到了控制。然而,在5歲半的時候,這對雙胞胎的病情再度惡化。亞歷克茜的眼球開始上翻,手無法正常下垂;諾亞則不斷地嘔吐。兄妹二人甚至無法像正常人一樣走路和說話。

    為了徹底治愈孩子的病,母親雷塔在網(wǎng)上查閱了大量的信息,她發(fā)現(xiàn),孩子的癥狀與一種叫做“Segawa病”的疾病非常符合,這種罕見的疾病又叫做“多巴反應(yīng)性肌張力失?!保送馑€有“遺傳性進行性肌張力失?!薄吧倌赀z傳性肌張力失常-帕金森癥”等名稱。

    2001年,雷塔找到密歇根大學(xué)神經(jīng)學(xué)教授約翰·芬克(John Fink),在那里,兄妹倆最終被確診為“多巴反應(yīng)性肌張力障礙”。隨著用小劑量左旋多巴進行對癥治療,一年后,兄妹倆的病情緩解了許多。

    然而,2009年,亞歷克茜出現(xiàn)呼吸因難的癥狀,并變得越來越嚴重,護理人員曾兩次來到家里進行監(jiān)護。此時,母親雷塔再次尋找治療方法。最后,通過個人全基因組測序,終于找到了致病的基因。

    隨后,除了在加州圣地亞哥市雷迪兒童醫(yī)院進行治療外,承擔(dān)基因組測序的貝勒醫(yī)學(xué)院的醫(yī)生還建議增加補充小劑量五羥色胺的藥物。在用新方法治療后一個月,亞歷克茜的呼吸功能得到了很大改善,不僅能自主呼吸,而且能參加田徑和球類運動了。而諾亞的癥狀也緩解了不少,他的書寫能力得到了改善,也能夠在學(xué)校集中精力學(xué)習(xí)了。對此,雷塔萬分高興,認為正是基因組測序挽救了她的一雙兒女。

    從罕見病到常見病

    通過個人基因組檢測而獲得對亞歷克茜和諾亞的有效治療方法,這是基因檢測技術(shù)應(yīng)用于臨床的一個突破。類似“多巴反應(yīng)性肌張力障礙”這樣的遺傳病是一種罕見的疾病,那么,個人基因組檢測是否可以應(yīng)用到一些更為常見的疾病上呢?例如廣泛危及人類健康的癌癥和心血管病是否可以通過查找發(fā)病基因來得以根治呢?

    實際上,個人基因組檢測已經(jīng)用于指導(dǎo)癌癥和心血管病的治療,但是由于癌癥和心腦血管病都是“多基因致病”,因而個人基因組檢測的優(yōu)勢還難以發(fā)揮出來。因為篩查多種致病基因是一件更為復(fù)雜的工作,目前的進展還比較緩慢。這也意味著,目前個人基因組檢測最適用于那些“單基因致病”的疾病,如反應(yīng)性肌張力障礙、囊性纖維化,鐮狀細胞病等。這些罕見的遺傳病一般都可以查找到明確的單個致病基因。

    個人基因組檢測雖然是診斷疾病的好方法,但是在能夠廣泛應(yīng)用前還需要降低費用。現(xiàn)在,測定一個人的基因組需要花費10000美元,這對于很多人來說都是無法負擔(dān)的。如果能降低費用,讓更多的人使用得起,那么,在未來三四年內(nèi),90%的單基因缺陷導(dǎo)致的疾病都可以得到準確診斷,并找到適宜的治療方法。

    另一種方法顯得更為可行,這種被稱為“外顯子檢測”的技術(shù),可能比全基因組測序更實用。

    外顯子是基因組中的極小部分,僅占整個基因組的1%左右,但是外顯子區(qū)域包含了合成蛋白質(zhì)所需要的信息,涵蓋了與個體基因表型相關(guān)的大部分功能性變異,這使得研究人員能夠?qū)Πl(fā)現(xiàn)的變異基因進行分析。采用外顯子組測序,會比全基因組測序更經(jīng)濟和高效——投入相對較低的費用即能得到基因編碼區(qū)的深度數(shù)據(jù),也容易找到致病易感基因。

    2009年9月,美國華盛頓大學(xué)的杰·申杜雷(Jay Shendure)等人對四名“弗-謝二氏綜合征”患者的外顯子組進行了測序,找到了致病基因。他們還將這種方法應(yīng)用在“米勒綜合征”上,也發(fā)現(xiàn)了患者的致病基因二氫乳酸脫氫酶(DHODH)基因。由于外顯子測序比個人全基因組測序更省時省力,美國《科學(xué)》雜志將其評為2010年十大科學(xué)突破之一。

    現(xiàn)在,外顯子測序可用于查找腦癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、膀胱癌、心臟病、糖尿病、肥胖癥、自閉癥以及其他遺傳性疾病的致病基因或易感基因。有朝一日,如果外顯子組測序和全基因組測序的費用能降到1000美元以下,那么,這兩種測序方式都可能成為診治疾病的常規(guī)手段。

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