組合式連續(xù)性靜脈－靜脈血液濾過(guò)－膽紅素吸附系統(tǒng)在高膽紅素血癥治療中的應(yīng)用

朱冬冬 龔德華 徐 斌 劉志紅 季大璽

急性肝功能衰竭(ALF)是一種臨床危重癥，文獻(xiàn)報(bào)道死亡率高達(dá)50% ～70%［1，2］。在疾病的病理生理過(guò)程中，大量水溶性及蛋白結(jié)合毒素蓄積，加重病情進(jìn)展。采用人工肝支持治療(ALS)清除毒素，可緩解病情，促進(jìn)肝細(xì)胞再生及功能恢復(fù)，或過(guò)渡至肝臟移植。臨床使用最廣泛的為非生物型ALS，包括分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)、成分血漿濾過(guò)吸附系統(tǒng)(PROMETHEUS)，主要清除以膽紅素為代表的毒素，部分替代肝臟解毒功能。但這些系統(tǒng)需要特殊的設(shè)備，操作復(fù)雜，需消耗大量白蛋白，存在膽紅素清除不理想的問(wèn)題。眾多臨床研究顯示，上述系統(tǒng)僅能改善部分臨床癥狀，降低毒素水平，但對(duì)患者最終預(yù)后影響不大［3，4］。因此，發(fā)展生物型或混合型ALS成為另一個(gè)研究方向［5］，但目前生物型ALS無(wú)法在臨床廣泛應(yīng)用，進(jìn)一步研究更有效的非生物型ALS勢(shì)在必行。

血漿分離灌流可清除以膽紅素為主的毒素，但無(wú)法清除水溶性毒素［6，7］及影響肝功能的細(xì)胞因子。連續(xù)性靜脈－靜脈血液濾過(guò)(CVVH)具有持續(xù)清除水溶性毒素(包括一些炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子)，改善免疫細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)及恢復(fù)免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的作用，已被廣泛用于重危患者救治［8，9］。為達(dá)到同時(shí)清除膽紅素及水溶性毒素的目的，本研究采用組合式CVVH－膽紅素吸附療法治療高膽紅素血癥患者，并與傳統(tǒng)血漿分離灌流相對(duì)比，觀察其臨床療效與安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象 2009年8月至2011年3月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所共對(duì)24例高膽紅素血癥患者行ALS治療，其中16例患者接受兩次以上治療，納入本研究觀察。所有患者第一次ALS采用常規(guī)血漿分離灌流(常規(guī)法)，其后采用組合式CVVH－膽紅素吸附治療(組合法)。16例患者中男性10例，女性6例，平均年齡(58.0±12.9)歲(35～80歲)。導(dǎo)致高膽紅素血癥病因包括梗阻性黃疸4例，重癥感染 6例，多器官功能障礙綜合征(MODS)6例。患者治療前臨床情況見(jiàn)表1。

研究方法

ALS方法 所有患者均采用中心靜脈留置雙腔導(dǎo)管作為血管通路，15例為股靜脈，1例為頸內(nèi)靜脈。血液凈化裝置均為Edwards CRRT機(jī)(Baxter International Inc，U.S)。體外循環(huán)采用低分子肝素抗凝，使全血活化凝血時(shí)間較治療前延長(zhǎng)1.5～2倍或至200s以上。

常規(guī)法 所有患者首次治療均為常規(guī)膽紅素吸附即全血經(jīng)血漿分離器(Polyethersulfone，surface area 0.68m2，Bellco，Sorin Group，Italy)分離出血漿，再經(jīng) BRS－350 膽紅素吸附柱(Plasorba，Asahi.Kasei Medical，Japan)后回輸體內(nèi)。血液以100～120 ml/min速度流經(jīng)血漿分離器MPS07分離血漿，速度30～40 ml/min;血漿再經(jīng)BRS 350吸附柱吸附后回輸體內(nèi)，治療時(shí)間8h(圖1A)。

組合法 組合式CVVH－膽紅素吸附治療(組合法)，即全血經(jīng)成分血漿分離器EC40W(Asahi.Kasei Medical，Tokyo，Japan)分離，血流速度 200～250 ml/min，分離血漿速度90 ml/min;血漿經(jīng)CVVH血濾器 AV600(聚砜膜，F(xiàn)resenius，Germany)濾過(guò)，超濾率66 ml/min(4 000 ml/h)，濃縮血漿成分再經(jīng)BRS－350吸附柱吸附后回輸體內(nèi)。同時(shí)碳酸氫鹽置換液以4 000 ml/h速度在EC40W血漿成分分離器前輸入。凈超濾率根據(jù)患者臨床治療需要確定，一般在250～500 ml/h，治療時(shí)間8h(圖1B)。

觀察指標(biāo)及方法 記錄治療前后患者臨床生命體征，并觀察單次治療前、后24h急性生理功能和慢性健康狀況評(píng)分(APACHE)II、Glasgow昏迷評(píng)分及肝功能MELD評(píng)分［10］。單次治療中留取治療前、后血標(biāo)本，治療前血標(biāo)本留取于引血上機(jī)前，從導(dǎo)管動(dòng)脈端抽取，治療后標(biāo)本留取于治療結(jié)束后20 min。并于治療開(kāi)始后0.5h，2h，4h，6h 及8h 在血漿分離器前、吸附柱 BRS－350前后留取血及血漿標(biāo)本送檢。標(biāo)本送檢檢測(cè)血生化及凝血四項(xiàng)。計(jì)算單次治療總膽紅素(TBL)、直接膽紅素(DBL)、間接膽紅素(IDBL)下降百分率(RR)及清除率(CL)、膽酸、尿素氮(BUN)、肌酐RR值。

計(jì)算公式

單次治療下降百分率(RR)=(1－治療后濃度/治療前濃度)×100%

清除率(CL)=血漿流量×(吸附柱前濃度－吸附柱后濃度)/血漿濃度

MELD評(píng)分=3.78×lg(膽紅素［mg/dl］)+11.20×lg(INR)+9.57×lg(肌酐)［mg/dl］)+6.4

圖1 常規(guī)法和組合法示意圖

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，結(jié)果采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，同種方法治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩種方法間采用成組樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯，P＜0.01為差異顯著。

結(jié) 果

一般情況 16例高膽紅素血癥患者中，伴急性腎損傷者9例，機(jī)械通氣者10例，共接受55例次ALS治療。治療前TBL平均水平(306.9±104.9)μmol/L，APACHE II評(píng)分 21.1 ±2.9，MELD 評(píng)分20.0±5.1，治療間隔時(shí)間為(4.3±2.0)d。其ICU 30d存活率達(dá)69%，出院存活率56%。所有患者治療過(guò)程中生命體征平穩(wěn)，無(wú)不良事件發(fā)生。

生命體征及臨床評(píng)分的變化 常規(guī)法治療后24h患者舒張壓較治療前有所改善，組合法治療后24h患者收縮壓、心率，臨床 APACHE II評(píng)分及MELD評(píng)分較治療前有所改善，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著(P＜0.05)，兩種方法比較單次治療后患者收縮壓、心率及MELD評(píng)分治療前后變化率統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著(表2)。

表1 16例患者治療前臨床指標(biāo)及轉(zhuǎn)歸

表2 兩種方法單次治療前后24h內(nèi)患者臨床指標(biāo)變化(n=16)

單次治療對(duì)膽紅素、膽酸的清除 常規(guī)法單次治療后TBL，DBL，IDBL，TBA下降率分別為(46.1±8.3)%，(47.3±8.0)%，(40.7±24.8)%，(36.5±5.2)%。組合法單次治療后 TBL，DBL，IDBL，TBA下降率分別為(54.4±5.2)%，(54.2±5.3)%，(63.8±7.2)%，(47.6±14.7)%。兩種方法對(duì)比，其 TBL，DBL，IDBL，TBA 下降率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)(表3)。兩種治療過(guò)程中對(duì)TBL、IDBL的清除率(ml/min)均隨時(shí)間呈下降趨勢(shì)(圖2)。常規(guī)法治療0.5h，2h和4h時(shí)對(duì)TBL的清除率分別為(22.3±2.2)ml/min，(12.2±4.4)ml/min和(9.0±2.8)ml/min，組合法分別為(28.7±13.1)ml/min，(21.9±9.1)ml/min和(16.1±4.3)ml/min，在治療后2h和4h時(shí)的清除率高于常規(guī)法，二者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。至治療結(jié)束時(shí)，TBL清除率分別為(8.3±3.0)ml/min，(9.3±4.1)ml/min。

單次治療對(duì)BUN和血清肌酐(SCr)的清除 常規(guī)法單次治療后 BUN和 SCr的下降率分別為(－14.9±16.8)%，(－17.1±14.7)%，組合法單次治療后 BUN，SCr的下降率分別為(31.4±10.6)%，(36.3±9.2)%，兩種方法對(duì)比統(tǒng)計(jì)學(xué)差異十分顯著(P＜0.01)。

表3 兩種方法單次治療前后血生化的比較(n=16)

圖2 單次治療中TBL和IDBL清除率的變化

治療前后血生化及凝血功能變化 常規(guī)法治療后TP，ALB較治療前降低，活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)，凝血酶原時(shí)間(PT)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)三項(xiàng)凝血功能指標(biāo)均較治療前延長(zhǎng)，治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，ALT，AST治療前后無(wú)顯著變化。而組合法對(duì) TP，ALB，凝血功能無(wú)影響，治療后ALT，AST均顯著降低。兩種方法對(duì)ALB和INR的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，對(duì)TP和PT的影響統(tǒng)計(jì)學(xué)差異十分顯著(P＜0.01)(表4)。

表4 單次治療前后血生化及凝血功能變化(n=16)

討 論

研究已證實(shí)MARS系統(tǒng)能有效降低肝功能衰竭患者血清毒素水平，包括膽紅素、膽酸等，改善一些臨床癥狀(包括肝性腦病)，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)［11－13］。但在臨床應(yīng)用過(guò)程中也存在一些問(wèn)題。單次MARS治療需消耗大量人血清白蛋白，一方面會(huì)因血制品緊缺而限制其臨床應(yīng)用，另一方面商品白蛋白液體在制備過(guò)程中可能殘存一些對(duì)人體不利的物質(zhì)最終進(jìn)入患者體內(nèi)［14］。MARS對(duì)膽紅素清除也不太理想，且個(gè)體之間差異較大，單次治療下降率約4% ～30%;治療過(guò)程中清除率僅13～17 ml/min。其主要原因在于MARS利用白蛋白作透析液及載體，促使患者血液中膽紅素及其他與蛋白結(jié)合毒素解離并彌散至透析液中，再經(jīng)吸附柱吸附清除。當(dāng)膽紅素濃度較高時(shí)，與白蛋白的低親和力位點(diǎn)結(jié)合較多，易解離及清除，而當(dāng)膽紅素濃度降低時(shí)，則與白蛋白的高親和力位點(diǎn)結(jié)合較多，這部分膽紅素不易解離及清除，從而導(dǎo)致清除率差異較大［15－17］。因此另外一些ALS中采用了血漿分離后血漿蛋白直接與吸附柱接觸吸附的方法，克服了MARS存在的問(wèn)題，大大提高了毒素清除能力。由此發(fā)展起來(lái)的技術(shù)包括PROMETHEUS及本研究采用的常規(guī)血漿分離灌流方法［18，19］。

我們?cè)谘獫{分離灌流方法的基礎(chǔ)上，首次提出了一種新的ALS療法，即組合式CVVH－膽紅素吸附療法。從膽紅素清除角度看，該法是目前文獻(xiàn)報(bào)道非生物型ALS中效率最高的方法。組合式療法單次治療TBL及IDBL下降率分別達(dá)(54.4±5.2)%及(63.8±7.2)%，而文獻(xiàn)報(bào)道 MARS單次治療TBL及IDBL下降率分別為30%、(14.0±12.3)%，PROMETHEUS單次治療TBL及DBL下降率分別為(41.2±5.1)%、(46.8±7.1)%。組合式方法在治療0.5h、2h、4h及6h對(duì)TBL清除率分別為(28.7±13.1)ml/min、(21.9 ±9.1)ml/min、(16.1 ±4.3)ml/min及(11.2±3.7)ml/min，而 MARS治療 1h、4h及6h TBL清除率分別為(13.0±2.1)ml/min，(2.1 ± 5.9)ml/min，(6.6 ± 1.8)ml/min［20］，PROMETHEUS治療0.5h、2h、4h及6h對(duì) TBL清除率為(29.3±5.1)ml/min，(13.7±6.7)ml/min，(14.6 ±4.8)ml/min，(13.7 ±3.7)ml/min［21］。

組合式CVVH－膽紅素吸附療法有以下幾個(gè)特點(diǎn):采用成分血漿分離器EC40W(二級(jí)血漿分離器)作為分離器濾出白蛋白及部分IgG(分子量160 kD)，分子量較大的物質(zhì)不能通過(guò)。這樣可使與吸附柱接觸的血漿成分主要以白蛋白為主(是蛋白結(jié)合毒素的主要載體)，避免其他蛋白成分與吸附柱接觸。非白蛋白成分與吸附柱接觸后會(huì)增加非特異性吸附，導(dǎo)致有用物質(zhì)丟失，同時(shí)占據(jù)吸附柱吸附位點(diǎn)，加快吸附柱飽和，降低其吸附效率。這一點(diǎn)從本研究結(jié)果也得以證實(shí)。組合式治療不管是單次治療膽紅素下降率，還是治療過(guò)程中膽紅素清除率，都明顯優(yōu)于常規(guī)血漿分離灌流治療［7，22］。常規(guī)法在治療2h清除率下降非常明顯，下降幅度接近50%，從(22.3±2.2)ml/min(0.5h)降到12.2 ml/min(2h)。PROMETHEUS系統(tǒng)存在同樣問(wèn)題，文獻(xiàn)報(bào)道TBL清除率從(29.3±5.1)ml/min(0.5h)降到(13.7±6.7)ml/min(2h)。而組合式療法0.5h清除率為(28.7±13.1)ml/min，2h為(21.9±9.1)ml/min，降幅僅23.7%。本研究還觀察到普通血漿分離灌流導(dǎo)致患者凝血指標(biāo)的輕度延長(zhǎng)及血漿白蛋白的輕度下降，文獻(xiàn)也報(bào)道PROMETHEUS導(dǎo)致血清白蛋白的輕度下降。但本文采用組合式療法的患者中，并未觀察到這些不良影響。造成這些差異的確切原因還不清楚，可能與兩方面因素有關(guān):EC40W濾器截留了大分子凝血因子使之不與吸附柱接觸及被吸附丟失;普通血漿分離器會(huì)導(dǎo)致大量大分子物質(zhì)進(jìn)入吸附柱及堵塞吸附柱，增加凝血因子及白蛋白等物質(zhì)的丟失，且導(dǎo)致吸附柱性能迅速下降。我們前期研究發(fā)現(xiàn)MARS治療中白蛋白透析液經(jīng)MARS吸附柱再循環(huán)過(guò)程中透析液白蛋白濃度下降(34.6±16.6)%，下降的原因無(wú)法用吸附柱的非特異性吸附來(lái)解釋，推測(cè)可能是堵塞及滯留現(xiàn)象所致［15］。Drexler等同樣報(bào)道了透析液白蛋白濃度下降現(xiàn)象，且發(fā)現(xiàn)白蛋白濃度越高下降幅度越大［22］。這也提示不是吸附所致下降，因吸附存在飽和現(xiàn)象，濃度越高，越易飽和，下降幅度應(yīng)越小。成分血漿分離器EC40W另一好處是能耐受的跨膜壓(TMP)可達(dá)500 mmHg，因此治療中可將血流量提高至200～250 ml/min，可通過(guò)提高TMP來(lái)增加分離速度，本文設(shè)定血漿分離速度為90 ml/min。而普通血漿分離器能耐受血流量及分離速度一般僅為100 ml/min和30 ml/min。

常規(guī)血漿分離灌流方法治療時(shí)間通常為3h，因超過(guò)此時(shí)間吸附柱即達(dá)到飽和［7，23，24］。而本文觀察顯示采用組合式方法，至第4小時(shí)TBL清除率仍能保持在(16.1±4.3)ml/min，至第8小時(shí)降至(9.3±4.1)ml/min。因此我們提出治療時(shí)間可延長(zhǎng)至8h。

將CVVH模式組合在血漿回路，其優(yōu)勢(shì)在于方便調(diào)節(jié)酸堿平衡、水、電解質(zhì)平衡，增加水溶性毒素清除。而這一點(diǎn)血漿分離灌流(常規(guī)法)治療無(wú)法實(shí)現(xiàn)。此外，細(xì)胞因子及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)在ALF疾病進(jìn)展中也起重要作用［25－27］。清除細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)，也可能是組合CVVH模式所帶來(lái)的治療益處［27－31］。當(dāng)然本文未就這方面的作用進(jìn)行進(jìn)一步觀察。本文由于采用了EC40W作為分離器，高達(dá)90 ml/min的血漿分離速度可滿足CVVH所要求的超濾率。該模式另一優(yōu)點(diǎn)是避免血液與CVVH濾器直接接觸，減少抗凝劑用量及濾器凝血可能。

由于本研究存在樣本量小，兩種治療方式的選擇未實(shí)現(xiàn)隨機(jī)化及治療間隔時(shí)間不均等缺陷，兩種療法的臨床療效尚需前瞻，隨機(jī)對(duì)照大樣本臨床研究證實(shí)。此外研究中未檢測(cè)血氨以及電解質(zhì)，以致CVVH治療對(duì)調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡方面未得到近一步證實(shí)。

小結(jié):組合式CVVH－膽紅素吸附療法是一種新型有效的ALS，它采用血漿成分分離器分離以白蛋白為主的血漿，并在血漿回路上實(shí)現(xiàn)CVVH及膽紅素吸附，結(jié)合了兩者的優(yōu)勢(shì)，臨床治療初步觀察可顯著降低患者膽紅素水平，改善生化檢查指標(biāo)及部分臨床癥狀，且患者耐受性好，相較血漿分離灌流方法，其對(duì)患者血漿白蛋白及凝血功能無(wú)影響，臨床APACHE II及MELD評(píng)分治療后有所改善，是一種值得在臨床推廣應(yīng)用的ALS方法。當(dāng)然，本研究由于樣本量小，還需擴(kuò)大臨床應(yīng)用病例，及開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照研究以進(jìn)一步證實(shí)其療效。

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