多西他賽聯(lián)合希羅達治療蒽環(huán)類耐藥轉移性乳腺癌臨床觀察

馬 婕,徐正豐 (長江大學荊州臨床醫(yī)學院荊州市中心醫(yī)院乳腺科,湖北荊州434020)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,近年來乳腺癌發(fā)病率逐年上升。80年代,含蒽環(huán)類藥物的化療方案廣泛應用于乳腺癌治療中。然而由于許多患者在輔助治療和復發(fā)轉移后使用了蒽環(huán)類藥治療,因此使蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌大大增加,如何治療蒽環(huán)類耐藥的轉移復發(fā)性乳腺癌已成為臨床腫瘤醫(yī)生的難題。近10年來,乳腺癌化療新藥不斷研制成功,療效明顯提高。多西紫杉醇對蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌的有效率為19%～57%[1-2]。近幾年的研究表明,多西紫杉醇和希羅達聯(lián)用對乳腺癌有明顯療效,并且與蒽環(huán)類藥無交叉耐藥性。為觀察兩藥聯(lián)合對蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌的治療作用,我院2007年8月至2009年8月使用國產多西紫杉醇聯(lián)合希羅達對收治的32例晚期蒽環(huán)類耐藥乳腺癌患者行姑息化療,取得良好效果,現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料

我院2007年8月至2009年8月收治均經病理證實為轉移性乳腺癌的女性患者32例,既往均應用含蒽環(huán)類藥物化療后出現(xiàn)耐藥或失敗。年齡32～62歲,平均48歲。轉移部位均由B超、X線、CT、MRI及骨掃描確診。

本組病例術后均有明確病理證實,浸潤性導管癌26例,浸潤性小葉癌4例,髓樣癌2例。ER陽性16例,PR陽性9例,HER-2(+++)18例。轉移部位:1處轉移8例,2處轉移20例,3處以上轉移4例。骨轉移16例,淋巴結18例,肺轉移8例,肝轉移8例,胸壁復發(fā)5例,腦轉移1例。

本組病例依據(jù)Karnofsky評分≥70分,預計生存3個月以上,化療前血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均正常,至少有1個可測病灶。近1月內未經過抗腫瘤治療。

1.2 治療方法

多西他賽75mg/m2第1天靜脈滴注,為預防過敏,用藥前1d開始口服地塞米松7.5mg,2次/d,連服3d;希羅達1250mg/m2,2次/d,連續(xù)服用14d,21d為1個周期,治療至少2周期評價療效。每例患者至少應用2個周期,如有效則應用4～6個周期?；熤谐Ｒ?guī)應用止吐藥,依據(jù)血常規(guī)情況應用G-CSF。

1.3 評價標準

按照近年普遍應用的實體瘤療效評價標準 (RECIST)[3]評價療效。完全緩解 (CR):全部病灶完全消失,至少維持4周;部分緩解 (PR):基線病灶最大徑之和縮小≥30%,至少維持4周;病變進展(PD):基線病灶最大徑之和增大≥20%或出現(xiàn)新病灶;病變穩(wěn)定 (SD):基線病灶最大徑之和縮小不足30%或增大不超過20%。腫瘤進展時間 (T TP)為化療開始至病情進展的時間。不良反應按WHO急性與亞急性標準性作用標準分為0～Ⅳ級。

2 結 果

2.1 臨床療效

32例患者共完成112個周期的化療,平均每例完成3個周期。CR 4例、PR 12例、SD 9例、PD 7例,總有效率 (CR+PR)為50.0%,腫瘤控制率 (CR+PR+SD)為78.1%。其中4例CR患者中3例為鎖骨上淋巴結轉移,1例為胸壁轉移。中位疾病進展時間 (TT P)為5.5個月。

2.2 不良反應

不良反應主要表現(xiàn)為骨髓抑制、手足綜合征和胃腸道反應。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細胞減少,1～2級16例,3～4級8例;3～4級手足綜合征7例 (21.9%),多在第3周期時出現(xiàn),隨治療周期數(shù)增加其發(fā)生率增高,表現(xiàn)為指趾脫皮、皸裂、水泡伴潰爛、甲下感染積膿、疼痛不便行走等,其中2例因此停藥。詳見表1。

表1 多西他賽聯(lián)合希羅達治療蒽環(huán)類耐藥轉移性乳腺癌患者的不良反應

3 討 論

化療是乳腺癌治療的重要手段之一,含蒽環(huán)類的化療方案 (如cAF、CEF)是乳腺癌手術后輔助治療的一線方案,總有效率約50%～80%。但用蒽環(huán)類藥物化療過的乳腺癌患者出現(xiàn)復發(fā)轉移后,治療難度加大,這主要是由于癌細胞對蒽環(huán)類藥物產生了耐藥性。但對蒽環(huán)類產生耐藥的轉移性乳腺癌尚無標準的治療方案,一般來說在解救方案中應采用與蒽環(huán)類藥無交叉耐藥且有效的方案。對這類患者,國內外有多項研究,治療方案不斷完善,向個體化、人性化發(fā)展,其中多西他賽和希羅達是其中較有應用前景的藥物。本研究就聯(lián)合應用多西他賽和希羅達對蒽環(huán)類耐藥性的晚期乳腺癌患者進行了臨床治療。

多西他賽是一種半合成的紫杉烷類藥物,其作用機制系通過作用于微管或微管蛋白系統(tǒng),促進微管雙聚體裝配成微管,并且防止去多聚化過程,從而使微管穩(wěn)定,阻滯細胞于G2和M期,抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。由于多西他賽在細胞內濃度比紫杉醇高3倍,且在細胞內滯留時間較長,與紫杉醇無明顯交叉耐藥,因此可作為乳腺癌化療的重要二線藥物[4-5]。國外研究顯示,多西他賽單藥治療一線藥物治療失敗的乳腺癌患者的療效達23%～65%[6]。

希羅達是腫瘤選擇性靶向化療藥物的代表,是新一代腫瘤內激活的口服氟尿嘧啶前體藥物,口服后被小腸黏膜以原形吸收,在腫瘤組織內被胸苷磷酸化酶 (TP)轉化為抗腫瘤活性物氟尿嘧啶,明顯提高了腫瘤內藥物濃度。同時由于正常組織中的TP活性較低,可以明顯降低正常組織中的藥物濃度,達到既可以提高藥物的抗腫瘤作用,又減少藥物的全身毒性作用。而TP是希羅達活化過程中的關鍵酶,希羅達對TP高表達的癌細胞非常敏感,乳腺癌組織中TP酶表達率高達80.9%[7],在乳腺癌組織中的濃度明顯高于正常組織,所以卡培他濱對乳腺癌具有較高療效。臨床試驗結果表明,單用卡培他濱治療蒽環(huán)類耐藥晚期乳腺癌患者有效率為20.0%～26.0%[8]。

何勁松等[9]報道,多西他賽可上調腫瘤組織中的TP活性,有助于進一步提高希羅達的抗腫瘤活性,兩藥聯(lián)合有協(xié)同作用,且毒性不重合,是較為理想的聯(lián)合模式。本研究采用多西他賽聯(lián)合希羅達治療蒽環(huán)類耐藥轉移性乳腺癌患者的有效率達50.0%,與國內外研究報道兩藥聯(lián)合治療蒽環(huán)類晚期乳腺瘤療效為42.0%～62.0%相仿,進一步說明了多西他賽聯(lián)合希羅達治療蒽環(huán)類耐藥轉移性乳腺癌患者的治療效果確切。多西他賽聯(lián)合希羅達的主要不良反應為骨髓抑制、手足綜合征、胃腸道反應等。骨髓抑制以白細胞減少為主,Ⅲ～ Ⅳ級骨髓抑制發(fā)生率為25.0%,用粒細胞集落刺激因子支持治療后均可很快恢復正常,不影響治療。非血液學毒性以手足綜合癥常見,均為可逆性,消化道反應較輕,使用托烷司瓊等止吐藥后能較快恢復,其他不良反應較少見,亦無因治療出現(xiàn)相關性死亡。

本研究顯示,多西他賽聯(lián)合希羅達方案治療蒽環(huán)類耐藥的轉移性乳腺癌療效較高,毒副反應可耐受,因而可作為此類患者解救治療的一種選擇,值得進一步臨床研究推廣。

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