高同型半胱氨酸血癥與疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

張海燕 李強(qiáng)

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，輔助因子缺乏、遺傳等因素可使血漿 Hcy升高，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，hHcy)的發(fā)生。近年來(lái)，大量研究表明，hHcy作為又一獨(dú)立危險(xiǎn)因子可加速動(dòng)脈粥樣硬化，本文就其目前相關(guān)研究，綜述如下。

1 Hcy的代謝及hHcy

Hcy是一種含硫氨基酸，為甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物，本身不參與蛋白質(zhì)的合成，Hcy主要通過三條途徑代謝:(1)重甲基化途徑:Hcy在蛋氨酸合成酶(methionine synthase，MS)作用下，以VitB12為輔酶，接受N5－甲基四氫葉酸提供的甲基，重新合成蛋氨酸;其替代途徑局限于肝細(xì)胞內(nèi)，甜菜堿供甲基并在甜菜堿－Hcy轉(zhuǎn)換酶作用下合成蛋氨酸。(2)轉(zhuǎn)硫途徑:Hcy在胱硫醚－β－合成酶(cystathionine－β－synthase，CBS)催化作用下，以VitB6為輔酶，與絲氨酸縮合成胱硫醚。胱硫醚又在γ－胱硫醚酶作用下進(jìn)一步裂解為胱氨酸和α－酮丁酸。(3)釋放到細(xì)胞外液。

目前研究認(rèn)為引起Hcy的原因主要有遺傳因素和營(yíng)養(yǎng)因素，前者主要是指Hcy代謝相關(guān)酶的基因突變或缺陷致相關(guān)酶活性下降，如MS、亞甲基四氫葉酸還原 酶 (methylenetetrahydro－folate reductase，MTHFR)、CBS，可導(dǎo)致 Hcy在體內(nèi)蓄積。后者包括營(yíng)養(yǎng)因素不平衡如VitB6、VitB12和(或)葉酸的缺乏;另外，Hcy還受吸煙、飲酒、飲食中蛋氨酸含量過高、腎功能、年齡、性別及藥物等因素的影響。

2 hHcy與相關(guān)疾病

2.1 心腦血管疾病 關(guān)于hHcy和腦血管病的研究最早由Brattstrom等在1984年報(bào)道，后在1991年由 Clarke等［1］進(jìn)一步提出了hHcy是血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Temple等［2］認(rèn)為 30%～40% 的腦血管病患者Hcy水平增高，且二者存在劑量相關(guān)性。Boysen等［3］認(rèn)為Hcy增加10 μmol/L再發(fā)卒中的危險(xiǎn)性就增加30%。

大量研究證實(shí)，Hcy水平與心血管疾病發(fā)生有關(guān)，F(xiàn)aria－Neto 等［4］認(rèn)為 Hcy 是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，hHcy發(fā)生冠心病的概率是無(wú)hHcy的2.48倍，冠狀動(dòng)脈評(píng)分越高，其Hcy水平越高，冠心病的嚴(yán)重程度與Hcy水平呈正相關(guān)。Vizzardi等［5］認(rèn)為hHcy與不穩(wěn)定型心絞痛的復(fù)發(fā)、心源性死亡及急性冠脈綜合征的發(fā)生存在等級(jí)相關(guān)。Vasan等［6］對(duì)2491例患者進(jìn)行了前瞻性隨訪，發(fā)現(xiàn)血漿中Hcy水平高于性別特異性平均值，Hcy水平與心力衰竭的發(fā)病危險(xiǎn)密切相關(guān)。

hHcy作為一獨(dú)立危險(xiǎn)因子可增加缺血性心腦血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)，大量的實(shí)驗(yàn)室和流行病學(xué)研究提出了Hcy致病機(jī)制，其病理過程可能與以下機(jī)制有關(guān):(1)血管壁的重構(gòu):血中Hcy的濃度升高，可以促進(jìn)膠原纖維的合成，以膠原纖維取代動(dòng)脈壁中的彈性纖維成分;同時(shí)促進(jìn)血管壁中彈性纖維成分加速溶解，并抑制其合成的關(guān)鍵酶，從而使彈性纖維含量明顯降低。Ralland等［7］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示:在hHcy持續(xù)4月后，與暴露于hHcy之前比較，動(dòng)脈壁的彈性系數(shù)下降22%，僵硬度升高 27%，順應(yīng)性減低42%。考慮這可能與Hcy激活細(xì)胞表面的第二信使系統(tǒng)從而促進(jìn)膠原基質(zhì)的增生有關(guān)，如果hHcy持續(xù)存在，將導(dǎo)致血壓調(diào)節(jié)機(jī)制的最終紊亂。另外，hHcy促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖可能為血管壁重構(gòu)的另一重要通道;Rasmussen等［8］研究發(fā)現(xiàn)Hcy可降低平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平，抑制蛋白激酶 A，促進(jìn) MAPK、fos、myc、myb等基因表達(dá)，增加細(xì)胞周期調(diào)控基因細(xì)胞周期素A(cyclin A)、細(xì)胞周期依賴性激酶 (cyclin dependend knaise，CDK)等基因的表達(dá)，誘導(dǎo)靜止期細(xì)胞進(jìn)入分裂期，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖。Geisel等［9］認(rèn)為，Hcy可明顯促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞DNA的合成，同時(shí)也促使細(xì)胞由靜止期進(jìn)入細(xì)胞周期重新循環(huán)，引起血管平滑肌細(xì)胞的增殖和膠原的合成而加速動(dòng)脈硬化的發(fā)生。(2)NO代謝障礙:Hcy使依賴于NO的血管舒張功能受限，hHcy中Hcy形成的二硫鍵可以與二甲基精氨酸二甲胺水解酶(dimethylarginine dimethylaminohydrolase，DDAH)催化位點(diǎn)結(jié)合或者直接與 DDAH聚合體結(jié)合，抑制了DDAH的活性，從而導(dǎo)致不對(duì)稱二甲基精氨酸 (asymmetricNG，NG－dimethyl－L－arginine，ADMA)積聚，ADMA是一種內(nèi)源性內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)抑制劑，當(dāng)它在血漿中的濃度增高時(shí)NO生成減少，造成內(nèi)皮依賴的血管舒張功能受限［10］。(3)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡:半胱氨酸蛋白酶家族(cas pase)23亞家族參與的級(jí)聯(lián)反應(yīng)是細(xì)胞凋亡的主要途徑。實(shí)驗(yàn)證實(shí)Hcy可能通過caspase23途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［11］。(4)血小板功能障礙:Hcy能改變花生四烯酸代謝，使血栓烷 A2(thromboxane A2，TXA2)合成增加，TXA2具有縮血管和促血小板聚集的作用，促使血栓形成。(5)凝血功能障礙:Hcy可使血栓調(diào)解素和蛋白C等抗凝因子失活，VaⅧa降解減少，導(dǎo)致血栓形成;Hcy及其衍生物能增加血小板產(chǎn)生血栓素，促進(jìn)凝血和抑制抗凝，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

2.2 認(rèn)知功能障礙 在很多研究中都證實(shí)，hHcy被認(rèn)為是阿爾茨海默病(Alzheimer，s disease，AD)、血管性癡呆(vascular dementia，VD)的危險(xiǎn)因素之一。AD的典型病理改變是β淀粉樣蛋白 (β－amyloid，Aβ)的沉積和 tau蛋白的異常磷酸化。AD患者中血Aβ水平隨著Hcy濃度的升高而升高，這種關(guān)系不受年齡和腎功能影響［12］。Hcy中的巰基能與Aβ中精氨酸的胍基形成非共價(jià)連接，在這種連接的基礎(chǔ)上Aβ形成一種β折疊，從而加速Aβ的聚集和沉積［13］。此外，細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)及細(xì)胞外老年斑的數(shù)量均有所增加，這些均提示升高的Hcy能加重AD的病理過程。

hHcy影響VD的發(fā)生可能并非單純依賴Aβ的沉積這唯一途徑，hHcy通過促進(jìn)氧自由基和過氧化氫生成，血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生，激活血小板的黏附和聚集導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和血管閉塞，同時(shí)引起小血管病變，繼發(fā)腦室周圍白質(zhì)脫髓鞘，參與癡呆形成，Hcy及其代謝產(chǎn)物通過激活 N－甲基－D－天冬氨酸(N－methyl－D－aspartic acid，NMDA)受體產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡［14］。Hcy可導(dǎo)致大鼠海馬神經(jīng)元凋亡，暴露于 Hcy后很快出現(xiàn) DNA鍵斷裂［15］。

2.3 hHcy與其他疾病的相關(guān)性 近年來(lái)研究資料提示hHcy可能是糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。在DN的早期，腎臟部分結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，導(dǎo)致腎臟對(duì)Hcy的攝取和代謝能力降低，因而引起Hcy濃度升高。同時(shí)hHcy可以誘導(dǎo)微血管平滑肌增殖［16］，激活凝血因子，促進(jìn)血小板黏附和聚集，加速腎小球微血管硬化和血栓形成，從而引起和促進(jìn)DN。隨腎功能進(jìn)行性減退，當(dāng)進(jìn)入臨床DN期、終末期腎病時(shí)，血中的Hcy濃度進(jìn)一步增高，加重腎損害，惡性循環(huán)。另外，研究報(bào)道，hHcy與高原紅細(xì)胞增多癥、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、妊娠高血壓綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、甲狀腺功能減退、出生缺陷、突發(fā)性耳聾及惡性腫瘤等有關(guān)。

3 hHcy的治療及爭(zhēng)議

3.1 基因治療 hHcy的一個(gè)重要的形成機(jī)制是遺傳因素，對(duì)于代謝酶缺乏所致的hHcy，基因治療將是最根本和最有效的方法。該方法能否從中找到有效預(yù)防和治療hHcy的新手段尚有待于進(jìn)一步研究。

3.2 藥物治療 hHcy作為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其治療對(duì)策已受到國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者的廣泛關(guān)注，目前開展研究主要集中在VitB12、VitB6和(或)葉酸，大量事實(shí)證明應(yīng)用 VitB12、VitB6和(或)葉酸可有效降低血漿Hcy水平，但降低血漿Hcy濃度能否改變動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程目前國(guó)內(nèi)外并無(wú)統(tǒng)一定論。目前許多國(guó)家希冀應(yīng)用補(bǔ)充葉酸來(lái)降低Hcy與腦卒中死亡。美國(guó)從1998年開始對(duì)伴有Hcy增高的高血壓患者補(bǔ)充葉酸，使其卒中死亡率在1999～2002年，每年下降2.9%［17］。值得關(guān)注的是一些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，降低血漿Hcy濃度對(duì)動(dòng)脈硬化、心腦血管病并無(wú)明顯治療作用。卒中患者長(zhǎng)期應(yīng)用葉酸、VitB6和VitB12降低血漿Hcy濃度，并不能削減頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intimae－media thickness，CIMT)或增加血管內(nèi)血流介導(dǎo)性血管擴(kuò)張因子((flow－mediated dilatation，F(xiàn)MD)，不能明顯降低卒中患者的病死率或發(fā)病率［18］。

總之，hHcy是血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)用葉酸、VitB6和VitB12可降低血漿Hcy濃度，但對(duì)能否逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的嚴(yán)重病理變化尚需進(jìn)一步研究。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的逐漸成熟和發(fā)展，未來(lái)對(duì)hHcy的研究會(huì)更多傾向于從分子的角度分析、診斷篩查及治療hHcy。

［1］Clarke R，Daly L，Robinson K，et al.Hyperhomocysteinemia:an independent factor for vascular diease［J］.N EnglJMed，1991，324(17):1149－1155.

［2］Temple ME，Luzier AB，Kazierad DJ，et al.Homocysteine as a risk factor for a therosclerosis ［J］.Ann Pharmacother，2000，34(1):57－65.

［3］Boysen G，Brander T，Christensen H，et al.Homocysteine and risk of recurrent stroke［J］.Stroke，2003，34(5):1258－1261.

［4］Faria－Neto JR，Chagas AC，Bydlowski SP，et al.Hyperhomocystinemia in patients with coronary artery disease［J］.Braz J Med Biol Res，2006，39(4):455－463.

［5］Vizzardi E，Nodari S，F(xiàn)iorina C，et al.Plasma homocysteine levels and late outcome in patients with unstable angina ［J］.Cardiology，2007，107(4):354－359.

［6］Vasan RS，Beiser A，D'Agostino RB，et al.Plasma homocysteine and risk for congestive heart failure in adults without priormyocardial infarction［J］.JAMA，2003，289(10):1251－1257.

［7］Rolland PH，F(xiàn)riggi A，Barlatier A，et al.Hyperhomocysteinemia induced vascular damage in the minipig［J］.Circulation， 1995， 91 (4):1161－1174.

［8］Rasmussen LM，Hansen PR，Ledet T.Homocysteine and the production of collagens，proliferation and apoptosis in human arterial smooth muscle cells［J］.APMIS，2004，112(9):598－604.

［9］Geisel J，Hennen B，Hubner U，et al.The impact of hyperhomocys teinemia as a cardiovascular risk factor in the prediction of coronary heart disease［J］.Clin Chem Lab Med，2003，41(11):1513－1517.

［10］扈明俠，李永芳，王莉琴.高同型半胱氨酸血癥與缺血性卒中的關(guān)系探討［J］.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2010，10(6):1340－1341.

［11］Xu Z，Lu G，Wu F.Simvastatin suppresses homocysteine－induced apoptosis in endothelial cells:roles of caspase23，cIAP21 and cIAP22 ［J］.HypertensRes，2009，32(5):375－380.

［12］Jose'AL，Tang MX，Joshua M，et al.Relation of plasma homocysteine to plasma amyloid beta levels［J］.Neurochem Res，2007，32(425):775－781.

［13］ Agnati LF，Genedani S，Leo G，et al.Aβ peptides as one of the crucial volume transmission signals in the trophic units and their interaction with homocysteine.Physiological implications and relevance for Alzheimer's disease［J］.J Neural Transm，2007，114(1):21－31.

［14］Wolfgang R.Mechanisms of homocysteine neurotoxicity in neurodegenoratimediseases with special reference to dementia［J］.FEBS Letters，2006，580(13):2994－3005.

［15］侯婷婷，張新卿.高同型半胱氨酸血癥與認(rèn)知功能［J］.卒中與神經(jīng)疾病，2010，17(2):126－128.

［16］荊愛玉，張春虹，謝璇，等.老年2型糖尿病血漿同型半胱氨酸與糖尿病微血管病變關(guān)系研究［J］.實(shí)用老年醫(yī) 學(xué)，2007，21(4):246－248.

［17］Yang Q，Botto LD，Erickson JD，et al.Improvement in stroke mortality in Canada and the United states，1990 to 2002［J］.Circulation，2006，113(10):1335－1343.

［18］Kathleen P，Graeme JH.The effect of long－term homocysteine－lowering on carotid intima－media thickness and flow－mediated vasodilation in stroke patients:a randomized controlled trail and meta－analysis［J］.Altern Med Rev，2009，14(1):14－35.