免疫吸附療法在風濕病中的應(yīng)用

趙臻怡　彭元洪　青玉鳳

【摘 要】 免疫吸附療法是血液凈化治療中的一種，其因選擇性或特異性地清除血液中的致病因子，從而達到緩解疾病的目的。近年來，在風濕病領(lǐng)域，多種新藥用于臨床，疾病控制大大提升；但仍存在部分患者對藥物治療不應(yīng)答或因過敏以及存在禁忌證不能使用相關(guān)藥物而導致疾病控制不佳的情況，且部分患者因病情危重需要在短時間內(nèi)更好地控制病情。免疫吸附治療為解決這些問題提供了新的手段，這種治療方法目前可應(yīng)用疾病譜廣，臨床起效快，可有效避免激素或免疫抑制劑的不良反應(yīng)。介紹免疫吸附治療在風濕病中的應(yīng)用情況，主要包括適應(yīng)證、治療方法、療效及安全性，以便大家更好地認識這種治療方法，使疾病得到更好的控制。

【關(guān)鍵詞】 風濕??；免疫吸附療法；類風濕關(guān)節(jié)炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；吸附柱

1979年TERMAN等［1］首次應(yīng)用免疫吸附療法治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE），2002年美國風濕病學會將免疫吸附療法納入類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）治療指南，免疫吸附治療日益受到廣泛關(guān)注。風濕病傳統(tǒng)治療藥物主要為激素和免疫抑制劑，藥物不良反應(yīng)不容忽視，患者接受性較差。而對于難治性風濕病患者，激素和免疫抑制劑起效慢，效果常常欠佳；而新的生物制劑類藥物費用高。免疫吸附治療方法直接，起效快，目前越來越多地應(yīng)用于不同的風濕病，并取得一定療效；且因其自身的血漿被回輸，無需替代液，無血漿成分丟失，不需要補充新鮮的冷凍血漿或血液產(chǎn)品，減少了傳染性疾病發(fā)生，相對其他血液凈化治療不良反應(yīng)發(fā)生少。本文將從免疫吸附療法在風濕病中的適應(yīng)證、治療方法、在不同風濕病中的療效及安全性做一綜述。

1 免疫吸附療法在風濕病中的適應(yīng)證

免疫吸附療法在風濕病中的主要適應(yīng)證被認為是RA和SLE。在日本，免疫吸附常用于一些難治性病例，如RA伴血管炎、狼瘡性腎炎和神經(jīng)精神性狼瘡（NPSLE）；而對于血栓性血小板減少性紫癜、抗磷脂綜合征、災(zāi)難性抗磷脂綜合征、巨噬細胞激活綜合征，可以使用免疫吸附，但在血液凈化技術(shù)中選擇血漿置換可能效果更佳［2］。美國血液凈化學會在2019年血液凈化治療指南中提到免疫吸附并沒有嚴格的疾病限制，在指南中提到適應(yīng)證分為Ⅰ～Ⅳ類［3］。目前，大多數(shù)臨床研究文獻報告把免疫吸附定位在Ⅱ類、Ⅲ類適應(yīng)證，具體含義為免疫吸附療法一般不作為單獨治療方式，即非首選，可作為輔助或支持性治療（Ⅱ類）；僅有少許文獻報告有效，需更多的樣本研究證實（Ⅲ類）。目前，國內(nèi)越來越多的研究將免疫吸附療法用于風濕病，包括ANCA相關(guān)性血管炎、肌炎、系統(tǒng)性硬化癥、肺間質(zhì)病變等；觀察到其仍有效果［4-7］。

2 治療方法

免疫吸附療法是指將抗原、抗體等具有物理化學親和力的配體與載體結(jié)合，制成吸附柱，當全血或血漿通過吸附柱時，利用配體的特異性吸附性能，祛除致病元素，達到治療目的。免疫吸附柱在免疫吸附治療中起著重要作用。目前，在風濕病中，主要選擇的吸附柱為苯丙氨酸吸附柱（PH-350、PH-250）、葡萄球菌A蛋白吸附柱、DNA吸附柱、HA280樹脂吸附柱、多克隆抗人IgG吸附柱（Ig-Therasorba）、色氨酸吸附柱等。有文獻比較不同吸附柱的效果，發(fā)現(xiàn)A蛋白吸附柱比苯丙氨酸吸附柱能更好地吸附免疫復(fù)合物，特別是免疫球蛋白［8］，可根據(jù)臨床具體情況選擇免疫吸附柱類型。目前更多針對病因直接吸附產(chǎn)生抗體細胞的免疫吸附柱，仍在不斷研發(fā)中。使用這樣的吸附柱治療能達到治本的目的。對于血漿處理量和治療間隔時間因臨床情況不同而不同。目標血漿處理量根據(jù)患者的體質(zhì)量計算，一般2～3 L。治療通常是每周１次；但在急性臨床惡化期間，頻率可能會增加到每周2～3次。根據(jù)臨床結(jié)果，2次治療之間的間隔可逐漸延長，之后患者將以每個月2～4次的頻率過渡到維持治療［2］。

3 在風濕病中的應(yīng)用

3.1 RA 目前，RA常用的吸附柱為葡萄球菌A蛋白吸附柱和苯丙氨酸吸附柱（PH-350）。HADIKA等［9］將體外白細胞吸附器應(yīng)用于RA治療，結(jié)果表明，通過免疫吸附治療不僅能改善患者關(guān)節(jié)炎癥狀，還能改善血管炎相關(guān)的癥狀，且患者血清和滑膜液體中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-15、RANTES明顯下降，表明白細胞吸附器可能通過調(diào)節(jié)體內(nèi)細胞因子水平治療RA。文獻報告免疫吸附療法用于有血管炎癥狀的RA，如單神經(jīng)炎、皮膚潰瘍、皮下結(jié)節(jié)，以及胸膜炎/心包炎、心肌炎［10-11］。2003年MUGNIER等［12］報告1例RA合并慢性乙型肝炎（HBV）患者，在接受激素和免疫抑制劑治療后出現(xiàn)病毒復(fù)制活躍，乙型肝炎病毒載量在12次葡萄球菌A蛋白吸附柱免疫吸附治療后下降并保持在較低水平，且RA病情得到控制，時間持續(xù)到吸附后1年，提示患者藥物治療存在禁忌證時免疫吸附治療能有效控制病情。2015年楊鋒等［13］研究了重組人腫瘤壞死因子受體融合蛋白聯(lián)合以及不聯(lián)合免疫吸附治療RA的臨床療效，結(jié)果顯示，免疫吸附聯(lián)合重組人腫瘤壞死因子受體融合蛋白治療RA起效快，能很快誘導患者疾病緩解。邢一達等［14］于2018年報告了90例重癥RA患者臨床數(shù)據(jù)，對照組43例接受英夫利昔單抗和甲氨蝶呤治療，試驗組47例在對照組的基礎(chǔ)上接受2次免疫吸附治療，結(jié)果顯示，試驗組DAS28-ESR評分、炎性指標降低程度明顯優(yōu)于對照組，且差異可持續(xù)維持至30周；試驗組ACR20緩解率明顯高于對照組。治療30周時，試驗組ACR20緩解率超過90%，而對照組ACR20緩解率為79.07%；DAS28-ESR臨床緩解及低疾病活動度也高于對照組。此研究表明，生物制劑聯(lián)合短療程免疫吸附治療為RA患者提供了一種能更長久緩解病情的治療方法。2020年顧靜［15］報告42例難治性RA患者使用免疫吸附治療，結(jié)果DAS28評分及炎性指標、免疫球蛋白較治療前降低，ACR20為38例（90.48%），ACR50為29例（69.05%），ACR70為16例（38.10%）。以上研究都證明免疫吸附治療RA以及重癥RA患者的有效性，且為對激素和免疫抑制劑、生物制劑使用存在禁忌證的RA患者提供了更多有效控制疾病的選擇。

3.2 SLE LOO等［16］報道，免疫吸附和血漿置換治療重癥SLE，在療效上并未見明顯差異。MAILLARD等［17］研究發(fā)現(xiàn)，免疫吸附較血漿置換在清除抗HLA抗體中更加有效，治療SLE常選擇蛋白A吸附柱、DNA吸附柱、HA280樹脂吸附柱、PH-350吸附柱。有研究比較了HA280與DNA280在SLE中的臨床療效，發(fā)現(xiàn)HA280和DNA280吸附柱對所有類型的抗原和抗體吸附的差異不顯著，即他們在降低重癥SLE患者的免疫炎癥反應(yīng)方面是等效的；2組不良反應(yīng)發(fā)生率無差異。但HA280價格比DNA280便宜，以便于患者增加治療次數(shù)，治療效果更佳；但需要擴大樣本量及在更長久的時間內(nèi)觀察療效［18］。韓志武等［19］比較了蛋白A免疫吸附、PH-350免疫吸附、DNA免疫吸附對SLE的治療效果，結(jié)果顯示，不同免疫吸附療法對SLE均有較好的病情控制效果，治療前后比較，患者尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮、免疫球蛋白、自身抗體顯著下降（P < 0.05），且葡萄球菌A蛋白吸附柱對自身抗體清除更徹底。楊西超等［20］觀察蛋白A免疫吸附、DNA230免疫吸附治療狼瘡腎炎的療效及對免疫功能的影響，同樣得出蛋白A免疫吸附對狼瘡腎炎療效較傳統(tǒng)DNA免疫吸附好，可明顯改善患者免疫功能，具備臨床推廣使用價值。聯(lián)合使用免疫吸附治療可使SLE患者減少激素用量以及減少激素減量過程中的復(fù)發(fā)。目前，對SLE其他系統(tǒng)損害使用免疫吸附各有報告。WEN等［21］報告1例SLE患者，激素減量過程中出現(xiàn)視物模糊，在顱腦MRI掃描中，F(xiàn)LAIR序列顯示右側(cè)基底節(jié)和雙側(cè)腦室周圍白質(zhì)呈高信號，眼科檢查顯示雙眼均有視網(wǎng)膜血管炎，患者被確認為NPSLE，給予2輪注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療，并使用利妥昔單抗注射液、鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤聯(lián)合地塞米松；但患者病情無好轉(zhuǎn)，且出現(xiàn)意識障礙；后使用蛋白A免疫吸附治療3次，患者精神癥狀好轉(zhuǎn)，MRI顯示腦部病變明顯減輕，至出院1個月后病情無反復(fù)。另有報告，當SLE合并抗磷脂綜合征既往發(fā)生多次流產(chǎn)的孕婦使用免疫吸附治療后抗磷脂抗體滴度下降，實現(xiàn)活產(chǎn)；在懷孕期間，沒有記錄到活動性SLE的跡象［22-24］。張雪珍等［25］報告了DNA免疫吸附療法治療狼瘡間質(zhì)性肺炎，對照組采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉加潑尼松加環(huán)磷酰胺沖擊治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用DNA免疫吸附治療。結(jié)果觀察組實驗室指標、高分辨CT評分、6 min步行距離，免疫吸附組患者肺功能、6 min步行距離均優(yōu)于對照組。陳華英等［26］報告1例Stevens-Johnson綜合征患者在常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上加用蛋白A免疫吸附治療，患者皮膚損害迅速修復(fù)，同時炎癥指標也快速恢復(fù)正常，取得了很好的治療效果，提示免疫吸附可能對SLE難治性皮疹有一定效果，需要臨床驗證。以上研究，大部分為使用后短期療效觀察。YAMAJI等［27］報告對于聯(lián)合免疫吸附治療患者，5年后完全緩解率更高，并減少了復(fù)發(fā)率。免疫吸附治療在SLE患者中還可使Th1及Th1/Th2比值升高［28］，以從SLE發(fā)病機制上控制病情。免疫吸附治療也用于兒童SLE患者。中國醫(yī)師協(xié)會兒科分會血液凈化專業(yè)委員會于2018年８月發(fā)布的《兒童血液灌流臨床應(yīng)用專家共識》中指出，當SLE出現(xiàn)如下表現(xiàn)時，在基礎(chǔ)治療的同時，可考慮免疫吸附治療：①危及生命的重癥SLE；②自身抗體高滴度的重癥活動性SLE；③SLE對糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑治療無效或有應(yīng)用禁忌者推薦每2～3天吸附１次，根據(jù)病情及活動性一般治療3次左右［29］。

3.3 其他風濕病 2010年報告了有關(guān)免疫吸附有效治療抗信號識別顆?？贵w陽性肌炎的個案［30］。李姝等［7］2020年報告HA280治療炎性肌病臨床效果及安全性，收集77例炎性肌炎患者，其中22例在激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療基礎(chǔ)上使用免疫吸附（免疫吸附組），結(jié)果免疫吸附組能顯著降低免疫球蛋白、炎性指標、肌酶、抗體水平，改善臨床癥狀；隨訪3個月，免疫吸附組能更好地改善部分患者肺間質(zhì)纖維化，具有較好的安全性，為治療炎性肌病及肺間質(zhì)病變提供新思路。少數(shù)文獻報告了免疫吸附治療系統(tǒng)性硬化癥的有效性［6］。2019年王凱等［31］研究免疫吸附用于強直性脊柱炎患者，結(jié)果顯示，聯(lián)合免疫吸附治療1周后治療組患者紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、Bath強直性脊柱炎病情活動指數(shù)較對照組下降，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；且治療3個月后免疫吸附治療組較對照組非甾體抗炎藥的用量下降，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。此為這些疾病治療提供更多的治療手段，但需要進一步擴大病例證實。

4 不良反應(yīng)

一般常見的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、低血壓、惡心、嘔吐、頭痛、高血壓、出血、血栓、感染等。給予對癥處理，可在免疫吸附前給予抗過敏或適當補液、減慢血流速度；治療前檢查患者凝血功能，對異?；颊卟捎皿w外肝素化或低分子肝素抗凝減少不良反應(yīng)。有少量文獻報告了A蛋白吸附柱治療后有患者白細胞破碎性血管炎、急性新月體性腎小球腎炎，停用葡萄球菌A蛋白吸附柱，并用激素和免疫抑制劑治療后均緩解，據(jù)推測可能與體內(nèi)產(chǎn)生葡萄球菌A蛋白的抗體有關(guān)［32］。

5 小結(jié)及展望

通過文獻復(fù)習，了解到免疫吸附療法能清除血漿中大量自身抗體和循環(huán)免疫復(fù)合物，高效控制病情，較激素和免疫抑制劑起效更快，且能減少激素和免疫抑制劑減量過程中疾病復(fù)發(fā)，對于難治性疾病其聯(lián)合激素和免疫抑制劑治療優(yōu)于傳統(tǒng)治療；但仍需要更大的樣本驗證其在更多免疫性疾病中的有效性和不良反應(yīng)，以及進行長期療效觀察。精準清除致病抗體的靶向吸附技術(shù)需進一步研究；另外，目前因經(jīng)濟原因，免疫吸附尚未在臨床廣泛應(yīng)用，如何降低成本，也值得進一步研究。

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收稿日期：2022-09-05；修回日期：2021-10-08