血漿高同型半胱氨酸與腦卒中的相關(guān)性及其干預(yù)研究進(jìn)展

汪國宏，朱幼玲

(安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，合肥230061)

腦卒中是致殘率、病死率很高的疾病，文獻(xiàn)報道［1］，我國每年腦卒中新發(fā)病例約150萬;在以往病后存活的600萬患者中，其病殘率為75%，其中重殘者占40%。腦卒中除高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒等傳統(tǒng)危險因素外，新近發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸(Hcy)升高是其新的獨(dú)立危險因素;雖對Hcy致病的作用機(jī)制尚未完全闡明，但高同型半胱氨酸血癥(Hhcy)的發(fā)生機(jī)制、人群預(yù)防、臨床干預(yù)治療等已成為臨床研究熱點(diǎn)。目前，國內(nèi)外對有效干預(yù)治療Hhcy存在很大爭議。現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)，對血漿Hcy與腦卒中的相關(guān)性及其干預(yù)現(xiàn)狀綜述如下。

1 Hcy與腦卒中的臨床研究

研究表明，Hhcy是腦卒中復(fù)發(fā)和心腦血管事件再發(fā)風(fēng)險增加的獨(dú)立危險因素，Hcy水平反映急性腦卒中患者病情的嚴(yán)重程度［2］。Boushey等研究發(fā)現(xiàn)，血漿 Hcy每升高5 μmol/L，腦血管疾病(CVD)風(fēng)險增加50%。Wald等［3］研究表明，血漿Hcy每升高5 μmol/L，腦卒中風(fēng)險增加59%;Hcy降低3 μmol/L，腦卒中風(fēng)險降低約24%。國內(nèi)研究顯示，腦卒中患者血漿Hcy明顯升高，且Hcy升高人群的腦卒中風(fēng)險增加87%。目前，Hcy升高的危害已列入腦卒中防治指南中。丁修冬等［4］檢測了240例腦卒中患者及100例健康者的血漿Hcy、纖維蛋白原(FIB)、C反應(yīng)蛋白及血脂，與健康者比較，腦卒中患者Hcy明顯升高(P＜0.01)，其他指標(biāo)比較無統(tǒng)計學(xué)差異;表明Hhcy是腦卒中的獨(dú)立危險因素，Hcy致血漿FIB升高是造成腦卒中患者血黏度升高的主要原因。李威等提出，目前普遍認(rèn)為血漿Hcy＞15 μmol/L為Hhcy，但實(shí)際上普通人群Hcy升高者僅5%，腦卒中患者占30% ～40%。田小艷等對輕癥、重癥腦卒中患者各50例進(jìn)行血漿Hcy檢測，發(fā)現(xiàn)重癥組Hcy明顯高于輕癥組。談曉牧等研究顯示，急性腦梗死患者發(fā)病1～3個月后血漿Hcy升高，不利于其神經(jīng)功能和正常生活能力康復(fù)。

2 Hcy與腦卒中的基因水平研究

研究顯示，先天性β-胱硫醚合成酶缺乏可致Hhcy，發(fā)生心腦血管病。維生素B6、維生素B12、葉酸是Hcy代謝的輔酶，對Hcy水平有影響;Hcy代謝相關(guān)酶——亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T純合子突變可致輕度血漿Hcy升高，特別是伴有血清葉酸降低及維生素B6攝入較少者。中國人有烹調(diào)時間過長的習(xí)慣，其可能導(dǎo)致上述維生素缺乏，引起血漿Hcy升高［5］。有資料對1 400例中國正常人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，以血漿Hcy＞14.98 μmol/L為界，8%的正常人及50%的腦卒中患者高于此值，其中腦卒中患者M(jìn)THFR基因C677T突變率為50%。王利軍等［6］對中青年腦梗死患者及正常者的MTHFR C667T基因型及血漿總Hcy(tHcy)進(jìn)行檢查，結(jié)果與正常者比較，腦梗死患者的MTHFR基因純合子和雜合子突變率、T等位基因頻率及tHcy異常率均明顯升高(P＜0.05或 ＜0.01);提示Hhcy是中國中青年人群腦梗死發(fā)病的重要獨(dú)立危險因素，MTHFR基因C677T位點(diǎn)突變可能是Hhcy的重要遺傳因素，與其他危險因素存在交互作用。Kluijtman等研究顯示，TT型的MTHFR酶活性最低，CT型酶活性中等，CC型酶活性最高;酶活性降低可致Hcy升高。傅毅等檢測了不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的血漿Hcy及其代謝酶基因，結(jié)果腦梗死和腦出血患者的Hcy明顯高于其他疾病者，其CBS844ins68及MSA2756G基因突變頻率明顯低于國外報道;表明血漿Hcy水平與腦卒中發(fā)生有一定關(guān)系。

多數(shù)研究認(rèn)為，Hhcy與血清維生素B6、維生素B12、葉酸水平及遺傳基因突變有關(guān)，因環(huán)境和遺傳因素影響血漿Hcy水平，故應(yīng)用葉酸、維生素B6、維生素B12等可糾正Hhcy，減少缺血性CVD發(fā)生［7］。葉輝等［8］研究表明，血漿 Hcy升高在中國人腦卒中發(fā)生中起重要作用，但MTHFR基因C677T突變與Hcy水平無明顯關(guān)系，且其與腦卒中發(fā)生無相關(guān)性。因此，控制血漿Hcy對預(yù)防心腦血管病有重要意義。

血漿Hcy受環(huán)境和遺傳因素共同作用，單純MTHFR基因C677T位點(diǎn)突變對腦卒中發(fā)生的影響不大，國外研究均有相似的結(jié)果。Salooja等檢測了271例CVD患者和173例正常人的MTHFR C667T基因型，結(jié)果兩者M(jìn)THFR基因C677T突變率比較無統(tǒng)計學(xué)差異。Lalouschek等對比了96例腦卒中患者及96例年齡、性別匹配的正常者，發(fā)現(xiàn)前者血漿Hcy明顯高于后者，但二者的MTHFR C677T突變率比較無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 Hhcy形成及其引發(fā)腦卒中的機(jī)制

目前，對Hhcy形成的原因尚不完全清楚。多數(shù)研究認(rèn)為，營養(yǎng)(如維生素B6、維生素B12、葉酸)缺乏，MTHFR基因缺陷，某些藥物(如氨甲蝶呤、利尿藥、抗癲癇藥等)，以及激素水平改變、慢性腎衰、血液透析、環(huán)境中毒性物質(zhì)(如二硫化碳)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等均可引起血漿Hcy升高。此外，年齡、不健康生活方式(如長期吸煙、飲酒)、營養(yǎng)不良、腫瘤、甲狀腺功能低下等疾病與Hcy有一定關(guān)系。

1969年，McCully對遺傳性同型半胱氨酸尿癥死亡患兒進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)其體循環(huán)中存在廣泛動脈血栓形成及動脈粥樣硬化，因此提出Hcy升高可導(dǎo)致動脈粥樣硬化的學(xué)說。血漿Hcy升高引起腦卒中的機(jī)制可能為［9］:①Hcy進(jìn)入血漿后發(fā)生自氧化，生成Hcy二硫化物、Hcy混合二硫化物及Hcy硫化脂，并伴大量O－2、H2O2等氧自由基生成，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和毒性作用;細(xì)胞內(nèi)S腺苷Hcy調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，引起內(nèi)皮功能受損;血漿Hcy升高可抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長。②血管內(nèi)皮與高水平Hcy長期接觸后，其功能失調(diào)，抑制凝血因子V、Ⅻ活化調(diào)節(jié)蛋白和蛋白C活化，使血栓調(diào)控因子產(chǎn)生受阻，導(dǎo)致血栓形成。體外研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy升高可使內(nèi)皮細(xì)胞受體AnnexiaⅡ與纖溶酶原或組織型纖溶酶原激活劑結(jié)合受限，血液纖溶系統(tǒng)活性下降，易形成血栓。③Hcy升高可促使動脈平滑肌細(xì)胞增生，加速LDL-C氧化，削弱HDL-C的保護(hù)作用，增加泡沫細(xì)胞形成，使血管壁增厚，導(dǎo)致閉塞性血管病發(fā)生。因此，對腦卒中患者在綜合治療基礎(chǔ)上應(yīng)及早應(yīng)用降低Hcy的藥物。

4 Hhcy的干預(yù)治療

4.1 飲食干預(yù) 飲食療法是降低Hhcy的方法之一。Appel等研究發(fā)現(xiàn)，食用富含葉酸的水果、蔬菜、低脂奶制品，減少飽和脂肪酸食物，控制總脂肪攝入量，可明顯降低 Hcy。Chait等將491例Hhcy患者隨機(jī)分為兩組，觀察組用富含維生素飲食，對照組按自己的習(xí)慣飲食，結(jié)果觀察組血漿Hcy下降10% ～15%，對照組無明顯變化。

4.2 藥物干預(yù) 正常血漿 Hcy為5～15 μmol/L，最近有學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)其超過14 μmol/L時即應(yīng)行干預(yù)治療，將其控制在9 μmol/L以下。許多研究顯示，維生素B6、維生素B12、葉酸治療能使95%Hhcy患者的Hcy降至正常范圍［10］，其對防止CVD發(fā)生有重要意義。王麗娟等將200例青年腦卒中并Hhcy患者隨機(jī)分為葉酸、維生素B6、甲鈷銨治療組和對照組各100例，治療4周后，治療組血漿Hcy明顯低于對照組，但兩組神經(jīng)功能康復(fù)無統(tǒng)計學(xué)差異。祖衡兵等［11］將腦卒中患者隨機(jī)分為安慰劑組、B族維生素低劑量組與高劑量組，治療4周后對照組、低劑量組、高劑量組的臨床有效率分別為 4.4%、68.9%、69.4%，血漿 tHcy 分別下降 33.8%、35.6%;低劑量組、高劑量組有效率及tHcy下降率均明顯高于對照組;表明高、低劑量B族維生素聯(lián)合治療腦卒中的療效無統(tǒng)計學(xué)差異。甲鈷胺為蛋氨酸合成酶輔酶，可將Hcy轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，參與蛋氨酸與Hcy代謝，從而降低Hcy。因此，甲鉆胺作為防治腦卒中的基礎(chǔ)用藥值得進(jìn)一步研究。

近年來，長期服用葉酸降低血漿Hcy能否降低心腦血管事件風(fēng)險成為臨床研究熱點(diǎn)之一。大型臨床試驗(yàn)表明，補(bǔ)充葉酸降低Hcy可明顯降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險，降低Hcy最安全、有效的方法是補(bǔ)充葉酸。Wang等［12］對已發(fā)表的8項(xiàng)補(bǔ)充葉酸預(yù)防腦卒中的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，顯示補(bǔ)充葉酸可使Hhcy患者的腦卒中風(fēng)險下降18%，無卒中病史者下降25%。此研究在世界范圍內(nèi)首先確定了補(bǔ)充葉酸對腦卒中的療效，并明確了其最大受益人群是Hhcy患者，其為葉酸可降低血漿Hcy及其在腦卒中預(yù)防中的作用打下了循證基礎(chǔ)。也有研究認(rèn)為，腦卒中患者長期服用葉酸、維生素B6和維生素B12雖可降低血漿Hcy，但其不能減少頸動脈內(nèi)膜厚度或增加血管內(nèi)血流介導(dǎo)性血管擴(kuò)張因子，不能明顯降低患者的患病率或病死率。目前，臨床上對葉酸、維生素B6和維生素B12可降低血漿Hcy的認(rèn)識雖基本達(dá)成一致意見，但對其臨床治療意義、遠(yuǎn)期療效及停藥后的復(fù)發(fā)情況尚有待于進(jìn)一步研究。

4.3 中醫(yī)治療 山楂、葛根素、銀杏葉及多種復(fù)合方劑中含有大量苷類、有機(jī)酸類、黃酮類、萜類及多種維生素，研究表明，其不僅可明顯降低血漿Hcy，還能減少心血管事件發(fā)生。羅集等［13］研究表明，康復(fù)治療可明顯降低冠心病患者的血漿Hcy，改善心功能，提高生活質(zhì)量;與單純藥物組比較，藥物+康復(fù)組軀體功能、心理健康、角色心理、活力/精力、身體疼痛和綜合健康等6個領(lǐng)域評分均明顯改善。張霽等觀察了針刺療法對腦梗死并Hhcy患者血漿Hcy的影響，以及其改善患者神經(jīng)缺損程度的療效;結(jié)果顯示，針刺療法能降低患者的Hcy，提高其生活質(zhì)量。宋紅梅等研究發(fā)現(xiàn)，針刺療法有加速自由基清除、腦細(xì)胞功能修復(fù)作用，可擴(kuò)張血管、抗血小板聚集、提高腦血流量、加速腦缺血恢復(fù)、改善運(yùn)動和感覺障礙等。Boris等認(rèn)為，針灸治療可刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦和脊髓)釋放化學(xué)物質(zhì)，進(jìn)入肌肉、腦和脊髓，其生化改變可能激發(fā)機(jī)體的自身修復(fù)功能，腦梗死患者行針灸治療可能促使其腦組織重構(gòu)。

總之，血漿Hcy升高與腦卒中密切相關(guān)，Hcy水平可作為腦卒中新的獨(dú)立危險因素;早期檢測患者血漿Hcy，對其升高者進(jìn)行早期干預(yù)，有利于降低患者的Hcy，改善其預(yù)后。目前，對Hcy的臨床研究、Hcy基因突變及突變基因易感性、Hhcy發(fā)病機(jī)制及治療、Hcy升高與腦卒中的確切關(guān)系等，均需進(jìn)一步研究。

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