食管癌新輔助治療進(jìn)展

趙 元

食管癌是嚴(yán)重威脅人類健康的常見惡性腫瘤，估計(jì)全球每年有20萬人死于該病，占男性惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的第5位[1]。我國是食管癌高發(fā)國家之一。食管癌的治療是包括手術(shù)、化療、放療等在內(nèi)的綜合治療。雖然食管癌的治療已經(jīng)取得了長足進(jìn)步，但其效果仍不能令人滿意。其中，單純手術(shù)切除治療的效果一直不佳，其5年生存率維持在8%～30%[2]。近年來，隨著一些成功的臨床試驗(yàn)完成，新輔助治療成為了關(guān)注的熱點(diǎn)，其對(duì)提高食管癌患者的生存期及生存質(zhì)量有重要而積極的意義。

1 新輔助治療的目的及適應(yīng)證

新輔助治療，是在成功的術(shù)后輔助治療經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上提出的術(shù)前輔助治療，包括新輔助化療、新輔助放療及新輔助放化療。新輔助治療的目的在于降低腫瘤期別或縮小原發(fā)腫瘤以確保手術(shù)切除的完整性和盡早消滅微小的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，從而減少術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的可能[3]。

對(duì)于臨床分期為T1、T2期且可手術(shù)切除的食管癌患者，原則上不進(jìn)行新輔助治療。對(duì)于局部晚期食管癌患者如T3期（腫瘤侵犯食管壁全層），T4期（腫瘤侵及食管周圍組織或器官）及N1期（有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）為提高手術(shù)切除率、降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可以考慮進(jìn)行新輔助治療，而后根據(jù)療效決定下一步的治療方案。如果患者高齡、合并多臟器疾患或體質(zhì)虛弱（卡氏評(píng)分<60分），則應(yīng)用新輔助治療時(shí)須謹(jǐn)慎考慮。

2 新輔助化療

新輔助化療的研究開始于20世紀(jì)80年代，現(xiàn)已有臨床試驗(yàn)證據(jù)和薈萃分析結(jié)果表明新輔助化療對(duì)患者有益。英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（MRC）的研究入組了802例可切除的食管鱗癌、腺癌和未分化癌。該研究將患者隨機(jī)分為兩組:一組為術(shù)前化療組共400例，接受2個(gè)周期PF方案化療后手術(shù)；另一組402例患者單純手術(shù)治療。兩組的R0切除率（60%vs 54%）、術(shù)后病死率及非致命性并發(fā)癥發(fā)病率均無顯著差異?；熃M的中位生存期明顯延長 （16.8個(gè)月vs 13.3個(gè)月），2年總生存率分別為43%和34%，提高了9%（95%CI 3%～14%），同時(shí)總生存期和無進(jìn)展生存期都顯著優(yōu)于單純手術(shù)組 （P<0.05）[4]。法國研究小組進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（FNLCC ACCORD07-FFCD 9703）,隨機(jī)將224例食管下段及胃底腺癌患者分為單純手術(shù)和術(shù)前接受FP方案化療后再手術(shù)組，同時(shí)對(duì)術(shù)前FP化療有效果的患者進(jìn)行術(shù)后化療。中位隨訪5.7年，術(shù)前化療組的3、5年無瘤生存率為40%和34%，而單純手術(shù)組為25%和21%。術(shù)前化療組較單純手術(shù)組也有更好的 3、5年總生存率 （48%vs 35%和 38%vs 24%）[5]。Cunningham等進(jìn)行的研究將可切除的胃腺癌、胃食管連接處腺癌和食管下段腺癌患者隨機(jī)分為術(shù)前化療組 （250例）和單純手術(shù)組（253例）。采用表柔比星+順鉑+5-FU化療方案，包括術(shù)前、術(shù)后各3個(gè)療程。結(jié)果顯示術(shù)前化療組在中位生存期（24個(gè)月vs 20個(gè)月）和5年生存率（36%vs 23%）較單純手術(shù)組有明顯提高。雖然此研究中有58%的患者未完全完成6個(gè)療程的化療，但也在一定程度上肯定了新輔助化療的優(yōu)越性[6]。

然而，也有一些研究顯示新輔助化療并未使患者獲益。美國NCI發(fā)起的研究中將440例食管癌患者隨機(jī)分配到新輔助化療合并手術(shù)組和單純手術(shù)組。前者給予3周期的順鉑和5-FU術(shù)前化療聯(lián)合手術(shù)，對(duì)化療穩(wěn)定或有效的患者術(shù)后再給予2周期化療，后者為單純手術(shù)治療。結(jié)果顯示無論是兩組的中位生存期，還是1、2和3年均未顯示出明顯的差別，總體生活質(zhì)量、生存率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也相似[7]。

各項(xiàng)薈萃分析對(duì)新輔助化療也褒貶不一。Malthaner對(duì)11項(xiàng)臨床隨機(jī)研究中的2 051例食管癌患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，新輔助化療合并手術(shù)組較單純手術(shù)組的1、2年總生存率無顯著差別。兩組的手術(shù)切除率、根治切除率、腫瘤復(fù)發(fā)率及非致死性并發(fā)癥發(fā)生率也無顯著差別，但新輔助化療組的5年總生存率有所改善[8]。另一篇來自Urschel的薈萃分析包含11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共1 976例患者，也得出了相似的結(jié)論[9]。而Gebski等的薈萃分析納入8項(xiàng)臨床試驗(yàn)，共1 724例患者的資料。結(jié)果提示新輔助化療有提高食管癌患者生存率的趨勢(shì)（HR 0.90，95%CI 0.81～1.00）。 新輔助化療組2年總生存率絕對(duì)值提高了7%。對(duì)不同組織學(xué)亞型的分析發(fā)現(xiàn)，新輔助化療對(duì)鱗癌無生存益處（HR 0.88，95%CI 0.75～1.03，P=0.12），但可提高腺癌患者的生存趨勢(shì)（HR 0.78，95%CI 0.64～0.95，P=0.014）[10]。

總的來看，新輔助化療可以提高食管癌患者的生存趨勢(shì)，尤其對(duì)腺癌作用明顯，但其究竟能使患者獲益多大，還要以后更完善的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。另外隨著一些新的化療藥物的問世及個(gè)體化治療的興起，對(duì)于患者化療方案的個(gè)體化選擇也有待研究，以期提高新輔助化療的有效率。

3 新輔助放療

新輔助放療的主要目的是縮小腫瘤體積，使瘤旁的小血管及淋巴管閉塞，以提高手術(shù)的切除率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，從而提高生存期。目前多項(xiàng)關(guān)于新輔助放療的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不一致。部分學(xué)者認(rèn)為新輔助放療能提高患者的生存期及手術(shù)切除率，而不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率；另一些學(xué)者的觀點(diǎn)則不盡相同。

歐廣飛等[11]對(duì)176例食管癌給予術(shù)前常規(guī)放療，與191例單純手術(shù)患者進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果表明放療重、中、輕度反應(yīng)組及單純手術(shù)組5年總生存率分別為60.7%、46.4%、21.1%和38.8%，各組比較，重度組及中度組均優(yōu)于單純手術(shù)組。楊兆祿等[12]將252例Ⅲ期食管癌患者隨機(jī)分為術(shù)前放療組（DT 40 Gy/20次）和單純手術(shù)組各126例，兩組手術(shù)切除率分別為92.9%和8l.7%（P<0.05），術(shù)前放療組術(shù)后1年總生存率有所提高（83.3%vs 72.2%，P<0.05），而兩組的 3、5 年生存率比較則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，術(shù)前放療組的手術(shù)病死率及術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率無增加，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯低于后者。Gignoux和Nygaard進(jìn)行的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)也分別顯示術(shù)前放療能夠提高手術(shù)的切除率及5年總生存率[13,14]。但是Launois等的試驗(yàn)卻給出了不同的答案，其對(duì)134例食管鱗癌患者分為術(shù)前放療組和單純手術(shù)組，結(jié)果并未顯示術(shù)前放療組在手術(shù)切除率及術(shù)后生存方面有任何的優(yōu)勢(shì)[15]。

近年，一項(xiàng)納入了5組共1147例患者的薈萃分析中顯示，術(shù)前放療的死亡危險(xiǎn)度為 0.89（95%CI 0.78～1.01），降低了11%的死亡風(fēng)險(xiǎn)；5年總生存率也提高了4%，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.062）[16]。郭麗云等[17]進(jìn)行的薈萃分析中納入了10組共2 706例患者，結(jié)果顯示術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)與單純手術(shù)治療相比，其手術(shù)切除率及1、5年總生存率均有提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但3年總生存率和術(shù)后吻合口漏發(fā)生率方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

雖然目前NCCN指南并不推薦術(shù)前放療為常規(guī)治療模式，但對(duì)于部分估計(jì)難以切除的病例通過術(shù)前放療腫瘤縮小后可以再行手術(shù)治療，以期提高手術(shù)切除率，達(dá)到更好的預(yù)后。

4 新輔助放化療

食管癌的治療是手術(shù)、放療、化療相結(jié)合的治療模式，因此術(shù)前放化療合并手術(shù)的治療模式也引起了很多學(xué)者的重視。這種治療模式期望通過手術(shù)及放療消滅局部腫瘤，同時(shí)化療殺滅腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。術(shù)前同時(shí)放療、化療可以協(xié)同作用，改善局部癥狀，預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高療效。

目前，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果提示術(shù)前放化療加手術(shù)與單純手術(shù)比較，僅增加無進(jìn)展生存期，改善了病理完全緩解者的總生存期，但對(duì)總的生存率無明顯提高，同時(shí)手術(shù)病死率及并發(fā)癥率亦增加。Urba等[18]將100例患者隨機(jī)分入術(shù)前順鉑/5-FU/長春堿+放療組或者單行外科手術(shù)治療組。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，術(shù)前化放療組的局部復(fù)發(fā)率有明顯下降 （19%vs 42%），3年總生存趨向于提高（30%vs 16%），兩組的根治性手術(shù)切除率幾乎相等。Stahl等研究了對(duì)局部晚期食管癌應(yīng)用放化療后再加上手術(shù)的效果。其將172例局部晚期食管癌患者分為新輔助放化療+手術(shù)組和單純放化療組。結(jié)果顯示手術(shù)組兩年無進(jìn)展生存期好于放化療組（64.3%vs 40.7%）。然而兩組在總生存期上沒有區(qū)別。手術(shù)組的治療相關(guān)病死率則顯著多于放化療組（12.8%vs 3.5%）。中位隨訪10年也顯示兩組之間在總生存率上也無顯著區(qū)別[19]。彭林等[20]將80例ⅡB、Ⅲ期食管鱗癌患者隨機(jī)分為術(shù)前放化療+手術(shù)組和單純手術(shù)組。術(shù)前放化療組采用5-FU+順鉑化療，同時(shí)予以40 Gy的常規(guī)分割放療（2 Gy/次，1 次/d，5 d/周）。 結(jié)果顯示術(shù)前放化療組根治性切除率有所增加（97.5%vs 90%），病理分期也較前有所下降。術(shù)前放化療組的5年生存率也較手術(shù)組有所提高（40%vs 25%）。但是，Bedenne等[21]的研究則認(rèn)為新輔助放化療并不能使患者獲益更多，尤其是對(duì)那些對(duì)放化療治療有效的鱗癌患者，手術(shù)的意義值得商榷。最近，新的Ⅲ期臨床試驗(yàn)則提示新輔助放化療對(duì)提升總生存期有更加積極的意義[22]。

多項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果也提示新輔助放化療能夠改善患者預(yù)后。Gebski等[10]的研究納入了10個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的1 209例患者。與單純手術(shù)相比，新輔助化放療2年生存率提高13%，而死亡風(fēng)險(xiǎn)則下降了19%（HR 0.81，95%CI 0.7～0.9，P=0.002），不同組織學(xué)類型死亡風(fēng)險(xiǎn)變化情況接近，作者據(jù)此認(rèn)為新輔助同期化放療可以延長生存期。胡巧英[23]的研究納入了8項(xiàng)臨床研究，共1 110例食管癌患者入選。與單純手術(shù)組比較，新輔助放化療治療明顯延長患者1、3年生存率，OR 分別為 1.33 （95%CI:1.03～1.72，P=0.03），1.62（95%CI:1.19～2.20，P=0.002）。但不能降低手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

總之，新輔助放療在控制局部病灶、提高手術(shù)切除率和延長生存期等方面都具有明顯優(yōu)勢(shì)，是治療食管癌的一個(gè)較有前途的途徑，值得進(jìn)一步深入研究。

食管癌的治療目前仍以手術(shù)、放療和化療三大手段為主。對(duì)于中晚期食管癌開展新輔助治療聯(lián)合手術(shù)，可以改善患者預(yù)后，使患者獲益更多。其中對(duì)于術(shù)前放療腫瘤縮小后可望切除的晚期的食管癌患者，可以考慮先行放療后再行手術(shù)。對(duì)于可手術(shù)的中晚期食管癌患者，行新輔助化療和新輔助放化療可以提高手術(shù)的根治率，同時(shí)對(duì)提高生存率有益，但需注意術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防和處理。

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