膽汁引流結(jié)合放療在乙肝病毒感染不能手術(shù)的肝門區(qū)膽管癌中的應(yīng)用

李青峰，孫志華，伍 鋼

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，武漢430023)

膽管細(xì)胞癌在原發(fā)肝臟惡性腫瘤中僅次于肝癌，且在很多地區(qū)其發(fā)病率有上升趨勢(shì)，根治性手術(shù)加術(shù)后放、化療的患者5年生存率僅為10%～30%，不能手術(shù)的患者聯(lián)合放、化療后的中位生存期只有7～12個(gè)月［1］。肝門區(qū)膽管癌常表現(xiàn)為無痛性進(jìn)行性加重的梗阻性黃疸，經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流術(shù)(PTCD)置管外引流可以減輕黃疽。本文收集2006年10月～2009年11月不能手術(shù)切除并乙肝病毒(HBV)感染的肝門區(qū)膽管癌患者15例，給予經(jīng)PTCD術(shù)后結(jié)合三維適形放療(3DCRT)，取得較滿意療效。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 15例不能手術(shù)切除并HBV感染的肝門區(qū)膽管癌患者中男9例、女6例，平均年齡47.5(32～63)歲。其中 Anti-HBs(+)1例，Anti-HBc(+)1例，Anti-HBs(+)和 anti-HBc(+)5例，Anti-HBe(+)和anti-HBc(+)3 例，HBsAg(+)、anti-HBe(+)和anti-HBc(+)4例。入組標(biāo)準(zhǔn):診斷通過內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)活檢證實(shí)，HBsAg(+)或anti-HBc(+)，血清總膽紅素水平低于3mg/dl，血清白蛋白高于2.5 g/dl，凝血酶原或部分凝血酶原時(shí)間正常，肝血清轉(zhuǎn)氨酶不高于正常值上線3倍，腎功能正常。WHO的PS評(píng)分為0～2。

1.2 PTCD 患者取仰臥位，平靜呼吸，數(shù)字減影血管造影(DSA)透視下選擇合適穿刺點(diǎn)標(biāo)記，常規(guī)消毒鋪巾，局部麻醉，經(jīng)皮肝穿膽管造影，觀察梗阻部位及程度，引流通暢后固定外引流管，接袋。

1.3 3DCRT 患者仰臥位，雙手交叉上舉置于頭頂，采用負(fù)壓成型墊固定體位。所有患者增強(qiáng)CT掃描，掃描前半小時(shí)開始口服造影劑200～300 ml，將掃描資料傳入瓦里安治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行圖像5 mm重建，精確描畫GTV。GTV的勾畫包括所有在增強(qiáng)CT、ERCP等顯示出來的可能病灶部位(肝門匯管區(qū)、胰頭、腹主動(dòng)脈周圍淋巴結(jié))。CTV定義為GTV加任何可疑病灶。PTV在CTV基礎(chǔ)上前后、左右外放5 mm，上下外放10 mm。Varian-2100c直線加速器，6～15 MV X-ray，靶區(qū)處方劑量50.4 Gy，分次劑量1.8 Gy/次，5次/周，脊髓受量≤40 Gy，胃/小腸照射的最大劑量不能超過30 Gy，采用劑量—體積直方圖進(jìn)行優(yōu)化，使90%等劑量線包繞100%PTV。所有患者放療期間預(yù)防用藥昂丹司瓊16mg、泮托拉唑20～40mg和護(hù)肝治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

截止2009年11月，所有患者平均生存時(shí)間為10.6個(gè)月。不良反應(yīng)中胃腸道潰瘍(通過內(nèi)窺鏡診斷)發(fā)生的平均時(shí)間是放療后6.7個(gè)月，沒有患者發(fā)生放射誘發(fā)的肝病，沒有證據(jù)證明有患者死于放療相關(guān)的毒性。

3 討論

膽管癌是比較少見的惡性腫瘤，目前，根治性手術(shù)是其惟一有效的治療方法。膽管癌發(fā)病隱匿，早期診斷比較困難，因此，只有不到1/3的患者能夠接受手術(shù)治療，但預(yù)后較差［2］。

肝門區(qū)膽管癌患者發(fā)病多是由于阻塞性黃疸，且伴隨肝功能異常。合并黃疸的患者放療的潛在風(fēng)險(xiǎn)就是黃疸可能加速放射性肝損害，嚴(yán)重者導(dǎo)致肝功能衰竭［3］。治療上一般是先行PTCD或ERCP放入膽管支架內(nèi)引流或同時(shí)外引流以改善黃疸，使肝功能恢復(fù)后再行綜合治療，首選的膽汁引流方式是目前存在的爭(zhēng)議點(diǎn)，ERCP盡管是微創(chuàng)，但是可明顯增加膽管炎的發(fā)生，還可能發(fā)生操作相關(guān)的急性胰腺炎等［4］。而PTCD可能導(dǎo)致患者主觀上的不適，這與本組觀察一致。本組患者選擇PTCD緩解阻塞性黃疸，1周后各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)到入組要求。PTCD作為一種姑息性方法，能夠使患者無黃疸生存，但對(duì)其惡性原發(fā)病并無治療作用，局部外放射治療在一定程度上可抑制局部腫瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者的帶瘤生存期［5］。

常規(guī)分割放療伴/不伴化療被視為不能手術(shù)的膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。3DCRT使高劑量區(qū)分布的形狀在立體定向方向上與病變(靶區(qū))形狀一致，減少了肝功能損害和放射性肝炎、肝纖維化及肝壞死的發(fā)生，可使腫瘤局部的治療劑量達(dá)到致死量。本組采用PTCD后3DCRT，患者總體上可以耐受。由于腫瘤鄰近的肝、小腸、胃、腎、脊髓等危險(xiǎn)器官的劑量限制，常規(guī)外照射劑量限制在45～55 Gy，而在此劑量范圍內(nèi)劑量對(duì)效應(yīng)的貢獻(xiàn)無顯著差異。本組患者處方劑量50.4 Gy。Andersen醫(yī)院報(bào)道1 a的局部控制率為60%［6］，Michigan大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)院報(bào)道1 a的局部控制率可以上升到75%［1］。本研究中位生存時(shí)間為10.6個(gè)月，與Andersen醫(yī)院報(bào)道一致。對(duì)于主要的不良反應(yīng)胃炎、胃潰瘍和十二指腸炎，本組從放療開始每天即給予患者昂丹司瓊16mg、泮托拉唑40mg和護(hù)肝治療至少連續(xù)4周，效果良好。

HBV感染患者血清標(biāo)志物的表現(xiàn)多種多樣。本組患者的檢查結(jié)果說明，現(xiàn)在或曾經(jīng)HBV感染表現(xiàn)為 HBsAg(+)或 anti-HBc(+)。張建設(shè)等［7］發(fā)現(xiàn)放療對(duì) HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)的肝癌患者肝損傷的程度較重，其次是HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)者，而 HBcAb(+)、HBeAb(+)者和單項(xiàng)HBsAg(+)者無明顯肝損傷。因此，推測(cè)放射性損傷的程度可能與HBV感染狀態(tài)有關(guān)。

HBV感染和生存期之間的關(guān)系復(fù)雜，可能的解釋是:與HBV致原發(fā)性肝癌發(fā)生機(jī)制類似［8］。膽管癌可能起源于具有多向分化潛能的肝祖細(xì)胞，一定條件下被激活、增殖、分化為肝細(xì)胞或膽管上皮細(xì)胞。HBV基因片段融合到宿主基因，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，選擇性致某些肝細(xì)胞或膽管上皮細(xì)胞具有致癌的潛能，其中HBV編碼的蛋白被普遍認(rèn)為是在人肝癌和膽管癌發(fā)生中的必需致癌因子。

局部未控被認(rèn)為是放、化療失敗的首要因素。Ben-David等［1］報(bào)道處方劑量低于45 Gy的患者會(huì)更早出現(xiàn)疾病進(jìn)展。本組患者合并HBV感染者肝臟儲(chǔ)備功能降低，單純外照射處方劑量為50.4 Gy。

綜上所述，本組肝門區(qū)膽管癌患者PTCD術(shù)后3DCRT使其生活質(zhì)量明顯改善，生存期延長(zhǎng)，是一種有效的治療方法。但是3DCRT分割劑量、處方劑量等沒有標(biāo)準(zhǔn)化方案，立體定向放射治療在肝門區(qū)膽管癌患者的應(yīng)用等尚需進(jìn)一步研究。

［1］Ben-David MA，Griffith KA，Abu-Isa E，et al.External-beam radiotherapy forlo-calized extrahepatic cholangiocarcinoma ［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66(3):772-779.

［2］Khan SA，Thomas HC，Davidson BR，et al.Cholangiocarcinoma［J］.Lancet，2005，366(9493):1303-1314.

［3］Shigeta H，Nagino M，Kamiya J，et al.Bacteremia after hepatectomy:an analysis of a single-center，10-year experience with 407 patients［J］.Langenbecks Arch Surg，2002，387(3-4):117-124.

［4］Nimura Y.Preoperative biliary drainage before resection for cholangiocarcinoma(Pro)［J］.HPB(Oxford)，2008，10(2):130-133.

［5］張林波，楊海山，曹澍，等.經(jīng)皮肝穿刺膽管引流和經(jīng)皮肝穿刺膽管支架置入治療老年人惡性膽管梗阻［J］.腫瘤，2010，30(2):152-155.

［6］Crane CH，Macdonald KO，Vauthey JN，et al.Limitations of conventional doses of chemoradiation for unresectable biliary cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，53(4):969-974.

［7］張建設(shè)，劉麗麗，申紀(jì)軒，等.X線立體定向適形放療對(duì)肝癌伴HBV感染者肝功的損傷［J］.實(shí)用醫(yī)藥雜志，2005，22(3):202-206.

［8］Nanashima A，Sumida Y，Abo T，et al.Relationship between pattern of tumor enhancement and clinicopathologic characteristics in intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.J Surg Oncol，2008，98(7):535-539.