組織學(xué)類型對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌治療決策的影響—鱗癌患者的困惑

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院，北京 100142)

對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者生存狀況產(chǎn)生影響的因素很多，如體力狀況(PS)、性別、年齡、分期、是否吸煙、種族，以及某些分子生物學(xué)特征等。一些與治療無關(guān)的因素稱為預(yù)后性因素;另外一些因素可用于預(yù)測(cè)治療結(jié)果，稱為預(yù)測(cè)性因素，如切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1)、表皮生長因子受體(EGFR)突變、性別及組織學(xué)類型，其中組織學(xué)類型對(duì)治療結(jié)果的預(yù)測(cè)作用近年來日益受到重視。

2004年WHO的肺癌分類標(biāo)準(zhǔn)將非小細(xì)胞肺癌分為鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌、腺鱗癌和類癌等，其中以腺癌最為多見。最新文獻(xiàn)［1］顯示，在東亞地區(qū)的非小細(xì)胞肺癌患者中，腺癌分別占男性和女性的54%和88%，鱗癌患者相對(duì)較少，男女分別為39%和9%，其他病理類型更為少見。

2002年，Schiller等［2］在新英格蘭雜志上發(fā)表了ECOG1594研究，結(jié)果顯示在鉑類聯(lián)合三代化療藥物的4個(gè)方案中(紫杉醇+順鉑、健擇+順鉑、多西紫杉醇+順鉑、紫杉醇+卡鉑)，生存期無明顯差別，中位生存期(MST)在8個(gè)月左右，1年生存率31% ～36%。在一項(xiàng)2009年進(jìn)行的回顧性分析中，比較了上述4個(gè)方案在治療不同病理類型的非小細(xì)胞肺癌的情況，結(jié)果顯示4個(gè)方案在不同病理類型中總生存(OS)及無進(jìn)展生存期(PFS)均無明顯差別，即上述4個(gè)方案不具備組織學(xué)類型的選擇性。

Hanna等［3］于2004年首次報(bào)道化療藥物具有組織學(xué)類型選擇性。此研究隨機(jī)比較培美曲塞與泰索蒂二線治療非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果OS及PFS兩者無明顯差別。但在2007年進(jìn)行的回顧性分析中，人們驚奇的發(fā)現(xiàn)應(yīng)用培美曲塞的非鱗癌患者的生存期明顯優(yōu)于鱗癌患者，而接受泰索蒂治療的患者中，鱗癌及非鱗癌患者的生存期無明顯差別。在隨后進(jìn)行的其他臨床研究中也發(fā)現(xiàn)培美曲塞對(duì)組織學(xué)類型的選擇性。比如2007年的JMDB研究和2008年的JMEN研究。在JMDB研究中［4］，培美曲塞+順鉑方案一線治療非鱗癌患者，MST優(yōu)于吉西他濱+順鉑方案，而在鱗癌患者中，吉西他濱+順鉑優(yōu)于培美曲塞+順鉑，差別均有顯著性。在JMEN研究中［5］，培美曲塞與安慰劑對(duì)照維持治療非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果培美曲塞的OS和PFS均優(yōu)于安慰劑，但在分層分析中發(fā)現(xiàn)這種優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在非鱗癌的患者中，而鱗癌患者培美曲塞與安慰劑比較無明顯差別。因此，2011年的NCCN指南不推薦培美曲塞用于鱗癌患者。

除培美曲塞以外，近年發(fā)展得如火如荼的靶向治療也多用于肺腺癌患者。作為靶向治療的代表性藥物，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)在非小細(xì)胞肺癌的治療中應(yīng)用最為成熟。目前批準(zhǔn)上市的藥物有易瑞沙(吉非替尼)和特羅凱(厄洛替尼)。2005年，ISEL研究隨機(jī)比較易瑞沙和安慰劑二線治療非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果在亞裔患者中易瑞沙使腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了20%，顯示TKI在腺癌中的優(yōu)勢(shì)［6］。在隨后進(jìn)行的一系列回顧性分析中，同樣發(fā)現(xiàn)吉非替尼二線治療非小細(xì)胞肺癌，腺癌的療效和生存期均明顯優(yōu)于非腺癌患者。而相似的結(jié)果也見于BR-21研究。雖然通過IPASS等研究，我們現(xiàn)在知道決定TKI療效的關(guān)鍵因素是EGFR的敏感突變，但同樣不可否認(rèn)的是腺癌患者有更高的突變率。

2010年，日本學(xué)者 Takehito等［7］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，吉非替尼在突變陽性的腺癌患者中療效明顯優(yōu)于突變陽性的非腺癌患者。TKI對(duì)突變陽性的非腺癌的療效一直存在爭議，主要因?yàn)榉窍侔┩蛔冴栃缘姆切〖?xì)胞肺癌進(jìn)入臨床試驗(yàn)的數(shù)量很少。在亞洲人群中，表皮生長因子的突變可以在30%的腺癌患者中檢出，但是在非腺癌患者中，檢出率只有2%。在此薈萃分析中，共納入15項(xiàng)研究的33例非腺癌患者，其中27例鱗癌、3例腺鱗癌、1例大細(xì)胞癌、2例其他少見的非小細(xì)胞肺癌，21例(64%)伴有EGFR敏感突變。結(jié)果顯示非腺癌患者有效率(RR)、疾病控制率(DCR)和中位PFS與腺癌相比均有明顯劣勢(shì)。即便排除了非敏感突變，非腺癌和腺癌之間的RR、DCR和PFS仍存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。作者認(rèn)為，產(chǎn)生這種差異的原因目前尚不能確定，可能與PIK3CA突變及高表達(dá)在鱗癌患者中發(fā)生率較高有關(guān)［8］。因?yàn)橄忍斓慕M織異質(zhì)性的存在，且鱗癌、腺癌的不同分化程度在小標(biāo)本或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中的模糊性，約10%的鱗癌、14%的腺癌及50%的大細(xì)胞癌在纖維支氣管鏡的標(biāo)本中難以分類［9］。雖然尚不能否定本研究中部分非腺癌實(shí)際上是腺癌，我們?nèi)匀豢梢酝茰y(cè)，吉非替尼可能對(duì)非腺癌的非小細(xì)胞肺癌伴有敏感突變者無效。

Crizotinib是一種間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，對(duì)ALK陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌有效率可達(dá)57%。有研究表明ALK基因拷貝數(shù)增加以及EML4-ALK陽性患者仍以肺腺癌更常見［10］。因此，Crizotinib仍被推薦用于EGFR及K-ras突變陰性的肺腺癌患者。

組織學(xué)類型對(duì)于治療策略的影響主要有兩個(gè)方面，一為療效，以培美曲賽和TKI為例，如前所述。另一個(gè)重要的因素是安全性。藥物的安全性也存在組織類型的選擇性。貝伐單抗和索拉菲尼是肺癌治療中的兩個(gè)重要靶向藥物。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，有9例肺鱗癌患者死于治療相關(guān)的毒性反應(yīng)，主要原因?yàn)榇罂┭⒎纬鲅⒏嗡ソ叩龋?1］。而一項(xiàng)關(guān)于索拉菲尼用于非小細(xì)胞肺癌治療的臨床研究于2008年2月提前終止，原因?yàn)橹衅诜治鰶]有生存獲益(10.7個(gè)月 vs.10.6個(gè)月)，且索拉菲尼治療組鱗癌患者的相關(guān)死亡率增加。因此兩者均不推薦用于鱗癌。

綜上所述，在非小細(xì)胞肺癌中，鱗癌預(yù)后不佳，治療方法不多。靶向治療的發(fā)展并沒有給鱗癌患者帶來曙光。鱗癌患者的出路在哪里，這是值得我們深思的問題。對(duì)于晚期鱗癌患者，化療仍是其重要的治療選擇。排除培美曲賽，其他三代藥物在鱗癌的治療中仍然有著良好的、不遜于腺癌的療效。根據(jù)BR-21的研究，晚期鱗癌患者應(yīng)用厄洛替尼二線治療，療效優(yōu)于安慰劑。因此厄洛替尼仍然是晚期鱗癌患者二線治療的重要選擇之一。

我們期待隨著研究的深入，靶向藥物中一定會(huì)有適合鱗癌的新藥誕生。

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