急性血液稀釋對全身重要臟器系統(tǒng)影響的研究進展

丁 明，王丙瓊，張 濤

“急性血液稀釋”技術系1946年發(fā)現(xiàn)的一種自身輸血方法。圍術期血液稀釋技術主要是指針對某些預計術中出血較多的手術，術前利用晶體液和膠體液將血液稀釋到機體可以耐受的程度，在同樣的出血情況下，紅細胞丟失較少，從而達到減少臨床用血，降低輸血風險的目的。目前臨床應用最多的有急性等容量血液稀釋技術 （acute normovolaemic haemodilution，ANH）和急性高容量血液稀釋技術（acute hypervolaemic haemodilution，AHH）。

ANH是先采血再補充等容量液體，當患者需要時再將采得的自體血回輸，可避免或減少輸入異體血。AHH是指針對預計圍術期出血量少于1000 ml的患者，手術前通過靜脈補充大量液體，增加血容量的同時使血液稀釋，以減少出血時紅細胞丟失的方法。是一種簡便、實用、費用低廉的血液保護方法，在節(jié)約臨床用血方面發(fā)揮積極作用。迄今有關血液稀釋的研究主要集中于不同程度血液稀釋對機體血流動力學、組織氧代謝、凝血功能及心、腦等方面的影響。

1 急性血液稀釋對腦的影響

腦血流量（cerebral blood flow，CBF）占心排血量的15%～20%。正常情況下，腦血流相對穩(wěn)定，這種調節(jié)機制主要通過腦血管阻力變化來完成，稱為腦血管的自動調節(jié)機制。這種機制對穩(wěn)定腦的的血液供給和維持腦功能至關重要。大腦能量的供應主要來源于氧和葡萄糖，其中大部分的能量消耗用于維持電生理功能，其余用于細胞內環(huán)境穩(wěn)定。腦循環(huán)可以根據不同細胞代謝情況將血液精確地分布到局部腦組織，以適應神經元的代謝需要。這種腦代謝與腦血流的關系稱為腦代謝與腦血流的耦聯(lián)。腦組織幾乎無葡萄糖和氧的貯備，短暫的CBF供應減少或停止，都會造成氧和葡萄糖缺乏，能量耗竭，繼而引起腦功能紊亂和腦組織損傷，并由此引發(fā)CBF恢復后一系列生化反應，導致神經元、神經膠質細胞和血管的損傷。

理論上，血液稀釋必然導致血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平下降，而Hb是氧的主要載體，血液稀釋在減少紅細胞比容（Hct）的同時，勢必減少動脈血氧含量（arterial oxygen content，CaO2），從而導致腦氧供（oxygen delivery，DO2）下降。臨床研究表明，DO2隨著稀釋程度呈線性變化，DO2先隨著稀釋程度的加深而逐漸上升，至Hct為30%左右達到峰值，此后DO2逐漸下降，只要Hct不低于20%，DO2并沒有明顯變化[1]。急性血液稀釋可以引起CBF的增加，但在不同狀態(tài)的腦組織，引起CBF增加的機制不同。

首先，急性血液稀釋引起正常腦組織血流增加的機制之一是血氧水平降低所致的動脈擴張。它引起的CaO2降低即可觸發(fā)腦血流自動調節(jié)機制，使腦血管阻力（cerebral vascular resistance，CVR）下降。 Tu 等[2]對 13 例 Hct在 0．40～0．45的健康志愿者用低分子右旋糖苷進行血液稀釋，目標Hct值為 0．31～0．33， 結果血液稀釋 3 h 后， 平均 CVR 由（32．1±4．1）%降至（25．3±4．0）%，提示腦動脈擴張是稀釋后氧運輸能力下降的代償機制之一。與此同時，血液稀釋后血粘度降低，血流阻力降低，后負荷降低，靜脈回流增加,心排血量和腦血流量均有所增加，由于存在腦血流的自身調節(jié)作用，因心排量增加導致的CBF增幅有限。其次，在腦缺血情況下，由組織缺氧所致的代償性血管調節(jié)機制受到損傷，血液流變學特性就成為控制CBF的主要因素[3]。其他條件不變時，缺血組織血流量與血粘度成反比，血粘度下降可引起血流量增加。而Hct是影響血粘度的主要因素，因此它可以通過降低血粘度來增加缺血腦組織的CBF。梅弘勛等[4]進行的研究證實：中度ANH可增加大鼠局部腦缺血模型的缺血周邊區(qū)的rCBF，縮小腦梗塞面積，在腦缺血情況下具有腦保護作用。由此可見，血液稀釋后，通過動脈擴張和血粘度下降這兩種血流代償調節(jié)，腦血流的灌注明顯增加，且在一定范圍內隨著Hct的降低CBF增加。CBF增加在一定程度上代償了Hct下降所致的攜氧不足。

當血液稀釋引起的CBF增加能代償Hct下降引起的攜氧不足時，DO2并不下降甚至可以升高，但隨著稀釋程度的加深，CBF增加不足以代償Hct下降引起DO2下降時，血液稀釋可以通過其特有的代償機制保持對腦氧耗（oxygen consumption，VO2）的穩(wěn)定。首先，它引起微循環(huán)血流再分布。較深程度的血液稀釋必然引起DO2的下降，其引起的微循環(huán)血流再分布就成為保證腦組織VO2穩(wěn)定的代償機制之一。首先是小動脈及毛細血管平均壓力升高而毛細血管后靜脈壓力不變，動靜脈壓差增大及血流量增加，從而使微循環(huán)血流分布更均勻；同時灌注的毛細血管總數(shù)增加，血液與組織細胞間氧和代謝產物的交換距離縮短，使原先經過毛細血管未被利用的剩余氧被迅速獲取。通過這種血流再分布，組織攝氧量（oxygen uptake）大為提高[5]。其次，血液稀釋引起組織攝氧率（oxygen extraction ratio）增加。此代償機制與稀釋后引起的氧離曲線右移有關。以往經驗表明，如果Hct低于20%，1，3-二磷酸甘油酸 （1，3-DPG）轉化為2，3二磷酸甘油酸（2，3-DPG）增快，氧離曲線右移，Hb氧親和力降低。血液在組織水平的氧釋放增加，這在分子水平維持了氧供與氧耗的平衡。就整體而言，通過這種代償機制，即使DO2變化的范圍很大，如Hct達到20%也能保證氧耗的平衡。只有極度血液稀釋Hct值很低時，才會使氧耗減低，乳酸值增加，這提示器官氧代謝不足。此時需要通過吸純氧以增加組織溶解氧來代償[6]。這種情況下，物理溶解氧成為主要的氧源。綜上，即使DO2處于較低水平時組織VO2仍可維持在一個較穩(wěn)定的水平。但是，過度的血液稀釋會導致CaO2極度降低，當血流增加、微循環(huán)血流再分布、Hb氧親和力降低及組織攝氧量增加均不足以代償這種變化時，將難免發(fā)生組織臟器的缺氧損傷。

究竟不會發(fā)生腦缺氧的血液稀釋極限是多少？來自臨床和基礎的研究證據均表明：人體能夠耐受的Hct低限值接近18%～20%。進一步的血液稀釋可能會使腦組織受損并伴有不同程度的臟器損害。隨著血液稀釋程度的加深，DO2呈進行性下降。但由于上述保護機制，VO2在一定范圍內可以保持正常，從而保證腦的代謝。但當DO2下降到一定程度，保護機制也不足以代償，這時VO2就會隨著DO2的降低而下降，這時的Hb濃度稱為臨界Hb水平。如此看來，從理論上看，當血液稀釋程度接近臨界Hb水平時，對腦的保護作用最理想。

腦是代謝率高而能量儲備少的器官，只要血液稀釋到臨界水平以下，就能引起腦氧代謝的紊亂但是由于臟器的代謝率、氧供、氧耗均有所不同[7，8]。因此對每個器官而言，能耐受的ANH程度也不盡相同。故長期以來，適應腦組織氧代謝的ANH低限值一直未定。究竟Hct為20%的血液稀釋程度對腦組織是否安全，腦組織還能否接受更深程度的血液稀釋還有待進一步的研究來揭示。

近年來隨著對ANH中腦氧代謝影響機制的了解，ANH也擴大了其應用范圍，逐漸在腦梗塞、腦水腫等缺氧性腦病的治療中發(fā)揮著重要作用。隨著臨床經驗的積累和研究的深入，可望在ANH對腦氧代謝影響的研究會有更多、更深入的發(fā)現(xiàn)以指導臨床實踐。

2 急性血液稀釋對心臟的影響

血液稀釋后，Hct降低，為了維持機體的氧供，心臟的收縮和舒張功能會隨著ANH程度的增加而逐漸代償性地增加。同時，血液粘度降低，從而外周血管阻力（SVR）降低，后負荷減輕，靜脈回流增加，心排血量（CO）增加。由于Hct降低，即血液中輸送氧氣的紅細胞濃度下降，動脈血氧含量自然就下降。為了維持供氧，機體表現(xiàn)為代償性的心臟指數(shù)（CI）、每博輸出指數(shù)（SVI）、收縮速率（dp/dt）增加。 可見，急性血液稀釋會引起心肌收縮和舒張功能以及CO和CI代償性增加。究竟在何種程度的血液稀釋下心臟的此種代償將達到極限，仍然無確切報道。但在冠心病患者，是否也能通過此機制來代償血液稀釋帶來的影響？Licker等[9]對50例接受β受體阻滯劑治療，準備行冠脈搭橋手術的患者進行術前ANH，將Hct降低到28%，結果發(fā)現(xiàn)ANH使得中心靜脈壓（CVP）和左室舒張末期容積增大，從而CO增加；左室收縮末期張力以及對前負荷的調節(jié)能力沒有受到影響，而且其中15例舒張期左室充盈異常的患者有11例舒張功能得到了改善。所有患者均未出現(xiàn)心肌缺血的現(xiàn)象，從而證實冠心病患者只要行適度的ANH，心臟收縮和舒張功能不但不會受到破壞，反而能得到一定的改善。由此可見，在冠心病患者術前進行適度的急性等容血液稀釋，血流動力學穩(wěn)定，可增加組織血流灌注，保證氧供，提高機體對失血的耐受程度，減少異體輸血，是一種安全有效的血液保護措施，而且適度急性等容血液稀釋在冠心病患者的圍術期尚具有心臟保護作用?？赡艿臋C制是，急性血液稀釋后有利于冠脈側支循環(huán)的開放，使得非缺血區(qū)、邊緣區(qū)甚至缺血區(qū)心肌的血流量增加，有利于帶走蓄積在心肌組織 的自由基、白細胞、兒茶酚胺、MDA及其有害代謝產物，減輕自由基介導的脂質過氧化反應[10]。同時，ANH能迅速降低血液粘度，改善機體的血流狀態(tài)，增加缺血心肌的血流量和供氧量，有利于受損心肌的恢復，對心肌起到保護作用。按照此理論，ANH可以安全的用于心肌梗塞和冠心病的患者，但也有研究提示當Hct低于l0%時，左心室內外層血流比顯著降低，左心室心肌內層缺血，有可能導致CO增加發(fā)生困難。所以對冠心病患者和老年患者施行急性血液稀釋時必須慎重。至于安全的稀釋程度是多少，至今未見報道。

總之，適度的血液稀釋可以提高心臟的排血量和收縮舒張功能，而且能明顯減輕心肌缺血再灌注損傷，對心肌有較好的保護作用。只要心臟的代償能力完備，血液稀釋對組織的灌注和氧合就不會產生不利影響。但安全的稀釋程度以及心臟的一些代償機制仍未闡明，有待今后的深入研究。

3 急性血液稀釋對凝血系統(tǒng)的影響

人體的凝血系統(tǒng)包括凝血與抗凝兩大部分，它們相互制約，對立而統(tǒng)一，處于動態(tài)平衡。任何一部分的削弱或增強都會打破這一平衡，導致機體進入凝血障礙或者血液高凝、血栓形成的狀態(tài)。急性血液稀釋對凝血功能的影響主要與采用的稀釋液及稀釋程度有關[11，12]。仇健華等[13]進行的有關研究中發(fā)現(xiàn)在臨床認為安全的稀釋范圍內（30 ml/kg），無論采用膠體液還是晶體液，都不至產生明顯的出血傾向，但應用的賀斯 （6%羥乙基淀粉注射液200/0．5）還是表現(xiàn)出明顯延長PT和APTT的作用。羥乙基淀粉使APTT延長的原因源自于VIII/von WiIIebrand（vWg）復合物的異常。羥乙基淀粉用量越大、相對分子質量越高、羥乙基取代級越高的情況下，VIII/vWF復合物濃度降低就越明顯[14]，主要的原因是羥乙基淀粉分子在體內與VIII/vWF復合物結合并促進了后者的清除過程。故選用相對低分子量、低取代級的羥乙基淀粉溶液應能更有效地減輕這方面的不良反應。而臨床上常用的琥珀酰明膠曾被認為對凝血功能無明顯影響，但是大劑量應用同樣能影響凝血系統(tǒng)，與羥乙基淀粉不同，琥珀酰明膠主要體現(xiàn)在降低纖維蛋白原濃度、干擾纖維蛋白單體的聚合，而對內源性凝血因子水平的影響較小[15]。AHH同樣會導致凝血活性增強，無論在動物和人體實驗，或者離體和在體實驗中都發(fā)現(xiàn)血液稀釋可能引起高凝狀態(tài)[16，17]，此現(xiàn)象在大量使用晶體液擴容時尤為明顯，其機制尚不清楚。有人提出假設，認為可能是血液稀釋破壞了抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）滅活凝血酶與凝血酶生成之間的動態(tài)平衡。ATⅢ的血漿濃度與其滅活凝血酶的速度成正相關，在血液稀釋后隨著ATⅢ的血漿濃度的降低，ATⅢ功能活性液同時降低。使促凝血-抗凝血系統(tǒng)原有的動態(tài)平衡發(fā)生偏移，相對地，也就降低了觸發(fā)凝血瀑布的“閡值”，“易化”了凝血的啟動[18]。同時大量輸注晶體液使機體的電解質成分改變，可能干擾了抗凝系統(tǒng)的主要組分AT-III，造成凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)的不平衡。但是對于何種電解質成分的改變會干擾凝血狀態(tài)及其具體機制尚待研究中[13]。

總之，機體內凝血-抗凝血系統(tǒng)間復雜的相互作用及動態(tài)平衡，直接影響體內的凝血狀態(tài)，而血液稀釋對促凝和抗凝兩方面都有影響，影響的性質，程度隨不同的個體，不同的液體種類，不同的稀釋程度而各不相同，而在臨床表現(xiàn)上比較復雜。

4 急性血液稀釋對腎臟的影響

血液稀釋可抑制抗利尿激素和醛固酮分泌，使腎臟重吸收作用減低，腎血流改善，尿量增加，便于代謝產物排出和改善酸堿平衡。同時，血液稀釋后血液粘稠度降低，血流阻力減少，心排出量增加，可使腎灌注增加。因此，血液稀釋時腎小球濾過率增加[19]。賀永進等的研究認為，在正常血壓范圍內，腎血流量不隨血壓的變化而變化，但是腎缺血后，大量代謝產物堆積，使腎血管持續(xù)擴張，失去了調節(jié)能力。在再灌注初期，腎血流會高于正常，把有毒性的代謝產物帶走，使損傷的血管逐漸恢復功能。血液稀釋后，急性高容量血液稀釋能增加缺血再灌注損傷腎的血流量，明顯改善腎的血液動力學和血液流變學。毒性代謝產物可能產生較少、微循環(huán)受損較輕且改善較快，血管功能的恢復也較快。故血液稀釋可以減輕腎臟的缺血再灌注損傷，有助于腎功能較快的恢復。陳紹洋等[20]的研究也提示：AHH后腎皮質血流量增加，髓質滲透壓梯度下降，腎小管重吸收減少，使尿量增加，大量尿液的沖洗作用使積聚于腎小管內起毒素作用和可能形成管型的物質沖洗掉，從而保持了腎小管的完整性和腎功能良好。

5 急性血液稀釋對免疫系統(tǒng)的影響

免疫使機體對非己物質的識別并將其排除，從而保持正常生理平衡的重要生理功能之一。人體的免疫系統(tǒng)主要有防御感染、自身穩(wěn)定和免疫監(jiān)視等功能，故對患者疾病的恢復有著極其重要的作用。血液稀釋對機體免疫功能的影響如何，近年來也有大量的文獻報道。首先，血液稀釋具有抗炎作用。器官血流量增加、降低血液粘度的作用可明顯改善微循環(huán)的淤滯狀態(tài)，帶走蓄積在組織內的自由基和嵌塞在缺血局部毛細血管內聚集的白細胞、兒茶酚胺及其他代謝產物，使血管內皮細胞的微環(huán)境得以改善，這成為血液稀釋抗炎的一個重要方面。其次，血液稀釋使血粘度降低，血流加快。血管壁切應力改變，激活離子通道，導致NO產生增多，血管舒張，外周阻力降低，改善腦灌注；同時，NO也可直接作用于還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶，抑制該酶產生氧自由基，并且NO可拮抗激活的白細胞產生的氧自由基，這也在一定程度上減少了組織損傷。彭云水等[21]探討了術前急性高容量血液稀釋對腫瘤患者圍手術期免疫功能的影響，認為可以改善腫瘤患者T淋巴細胞的免疫功能，對術后的免疫功能無影響。周益鐸等[22]進行的研究則認為等容性血液稀釋和高容性血液稀釋聯(lián)合控制性降壓對免疫功能都有影響，但等容性抑制更明顯。因此，AHH究竟對免疫系統(tǒng)有無明顯影響、是促進還是抑制，目前尚無定論。

6 急性血液稀釋對肺臟的影響

急性血液稀釋，無論ANH還是AHH都有不同程度的血容量增加。因此關于血液稀釋與肺血管外間質水分（EVLW）產生的研究較多。根據Starling定律肺間質水的生成Qf=Kf（肺毛細血管靜水壓-肺間質靜水壓）-crf（血漿膠體滲透壓-肺間質膠體滲透壓）。從公式看，稀釋后，肺毛細血管靜水壓增大，血漿膠體滲透壓減小，采用晶體液作為稀釋液時血漿膠體滲透壓的下降較膠體稀釋液為明顯。EVLW會明顯增多。李迅等[23]進行了有關等容量血液稀釋時不同稀釋液對肺水的影響，提示患者在麻醉后、血液稀釋前后和血液回輸前后與基礎值相比EVLW均無顯著變化，也就是說：無論稀釋液采用何種液體，稀釋前后肺水并無顯著增加。但膠體滲透壓晶體稀釋液較膠體滲透液下降明顯。這明顯與公式不符，究其原因考慮可能是肺水的形成不但與肺毛細血管-間質的壓力差有一定的關系，同時正常的肺組織有良好的肺水清除能力以維護肺水的穩(wěn)態(tài)，這種清除能力可能來自于肺組織中強大的淋巴回流，近期有報道肺泡Ⅱ型上皮細胞在肺水的清除中也起著重要的作用。另一種推斷是機體容量負荷增加時，先有肺外組織間隙的水分增加，從而減輕了肺組織的容量負荷，其具體制尚不明確。一定程度的血液稀釋不會引起肺水的增加，這是因為肺強大的代償功能，但如果患者本身處于代償?shù)倪吘壢缋夏辍乐刎氀?、各種臟器功能不全等，這時再進行相應的血液稀釋過程即可發(fā)生失代償反應而影響機體的相應機能，導致器官的功能的改變。與此同時，郭政等[24]還進行了血液稀釋對兔肺缺血再灌注損傷的研究，肺缺血再灌注對心臟手術、肺移植、肺栓塞再通不可避免。損傷的主要機制為氧自由基的大量產生和白細胞的激活且在肺組織內的聚集，嵌頓肺毛細血管。中性粒細胞的激活及其產生的氧自由基可引起內皮細胞功能損害導致內皮細胞功能失調，這可能是介導肺損傷的重要環(huán)節(jié)。同時，血管通透性改變，血管內液體、中性粒細胞滲入肺組織，發(fā)生肺間質水腫，甚至肺水腫。血液稀釋可降低血液粘度，改善微循環(huán)的淤滯狀態(tài)，沖走蓄積在肺組織內的自由基和嵌塞在缺血局部毛細血管內聚集的白細胞、兒茶酚胺及其它代謝產物，使血管內皮細胞的微環(huán)境得以改善，這是血液稀釋抗肺缺血再灌注損傷的一個重要方面。血液稀釋后血粘度降低，血流加快，血管壁切應力改變，激活離子通道導致NO產生增多，血管舒張，外周阻力降低。NO還可提高細胞內cGMP水平，繼而引起內皮細胞舒張，內皮細胞縫隙變窄，肺含水量減少，肺順應性增加，平均肺動脈壓（MPAP）及呼吸道阻力降低。NO也可直接作用于NADPH（還原型輔酶Ⅱ）氧化酶，抑制該酶產生氧自由基；并且NO可拮抗激活的白細胞產生的氧自由基。故血液稀釋對肺臟有明顯保護作用，能減輕肺臟缺血再灌注損傷。

7 急性血液稀釋對胃腸的影響

胃腸道血液灌注較豐富，是對缺血缺氧十分敏感的器官。Secch等[25]做過研究，當全身缺氧時，胃腸道首當其沖受到損害，而當缺氧糾正以后，胃腸的恢復卻是最后得以緩解。故血液稀釋對胃腸的的影響主要體現(xiàn)在對其氧合的影響上。Bather等[26]研究發(fā)現(xiàn)，中度血液稀釋可使小腸黏膜血流增加，對胃黏膜血流量及黏膜內pH值無明顯影響。伍建林等[27]研究了急性中度ANH對貓小腸氧輸送和氧耗的影響,發(fā)現(xiàn)與稀釋前比較，血液稀釋后腸系膜上動脈血流量和小腸氧耗量有顯著意義的升高，小腸氧輸送和氧攝取率無明顯變化，認為主要由于腸系膜上動脈血流灌注量明顯增加，保證了腸道氧供。在重度ANH方面，動物實驗表明，重度ANH可減少全身氧供耗和降低腸黏膜微循環(huán)氧分壓，吸入純氧后，小腸黏膜從血中的氧攝取率增加130%，彌補了全身氧供的不足[28]?？梢娭卸鹊腁NH對胃腸氧代謝的影響不大，重度ANH則可能影響腸微循環(huán)的氧合。但急性血液稀釋對于胃腸影響的臨界值的研究至今不多，胃腸可以耐受多深的血液稀釋程度，有待于進一步研究。

綜上所述，適度的血液稀釋對機體各臟器系統(tǒng)功能均有不同程度的改善，對圍術期患者的安全以及疾病的恢復有著極其重要的作用，故血液稀釋有著廣闊的臨床應用空間。但是患者的病情多種多樣，不同個體不同器官的代償范圍也各不相同，所以對于不同患者的稀釋程度的把握有一定的難度。如何使不同病患都從血液稀釋中得到最大的益處，即實現(xiàn)血液稀釋的個體化，還有待今后的深入探討研究。

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