選擇素與糖尿病腎病的關(guān)系

蔣萍萍，陳軍寧

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西桂林 541001)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥，是糖尿病全身性微血管病變表現(xiàn)之一。DN發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，大量研究表明，DN存在炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥介質(zhì)水平升高。而黏附分子介導(dǎo)的白細(xì)胞與血小板、白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用是引起炎癥反應(yīng)、血栓形成和組織損傷的基礎(chǔ)。近年研究表明，選擇素在動(dòng)脈粥樣硬化、靜脈血栓形成和腫瘤發(fā)生等多種疾病中均有致病作用，并將選擇素作為預(yù)示疾病的重要信號(hào)。本文就選擇素在 DN發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 選擇素概述

1.1 選擇素的結(jié)構(gòu) 選擇素分子是一種單鏈跨膜糖蛋白，可分為胞膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)。胞膜外區(qū)有較高的同源性和結(jié)構(gòu)類(lèi)似性，由 3個(gè)功能結(jié)構(gòu)域構(gòu)成:N端的 C型外源凝集素結(jié)構(gòu)域、表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白重復(fù)序列。選擇素家族有 P-選擇素(Ps)、E-選擇素(Es)和 L-選擇素(Ls)。

1.2 選擇素的分布與功能 選擇素主要是通過(guò)凝集結(jié)構(gòu)域識(shí)別配體，識(shí)別的配體都是寡糖基團(tuán)，主要是具有唾液酸化的路易斯寡糖或類(lèi)似結(jié)構(gòu)的分子。一種寡糖基團(tuán)可以存在于多種糖蛋白或糖脂分子上，并分布于多種細(xì)胞表面，因此選擇素分子的配體在體內(nèi)分布較為廣泛。Ps集中分布于血小板α顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞韋伯潘力氏小體，當(dāng)血小板或內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激活化后，Ps立即被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面。Es主要集中在毛細(xì)血管后微靜脈，表達(dá)于活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面。Ls分布于大多數(shù)白細(xì)胞表面，包括淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、造血細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等，但主要分布于中性粒細(xì)胞表面，可能與其能和內(nèi)皮細(xì)胞上的配體及早接觸有關(guān)。大量研究表明，選擇素在介導(dǎo)炎癥過(guò)程中白細(xì)胞的起始黏附、參與動(dòng)脈粥樣硬化、參與腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程、參與缺血—再灌注損傷、參與血栓形成及促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù)和愈合、參與細(xì)胞內(nèi)外的信號(hào)傳遞、參與器官移植免疫排斥反應(yīng)等都起到了重要作用[1]。

2 選擇素與糖尿病

近年來(lái)，選擇素在糖尿病的發(fā)病機(jī)制中的作用受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。Gokulakrishnan等[2]研究發(fā)現(xiàn)，糖耐量減低者與 2型糖尿病患者Ps水平明顯高于糖耐量正常者，并且Ps水平與血糖濃度呈正相關(guān)。Thorand等[3]研究發(fā)現(xiàn)，Es是一個(gè)很強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，在 2型糖尿病的發(fā)展過(guò)程中，Es水平最高的男性群體患病風(fēng)險(xiǎn)是Es水平最低的男性群體的2.6倍，女性是 1.7倍。因此認(rèn)為，選擇素與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。

3 選擇素與DN的關(guān)系

DN發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。近年來(lái)，免疫學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)備受關(guān)注，認(rèn)為內(nèi)皮功能紊亂與DN的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系。Ps、Es主要表達(dá)于活化的內(nèi)皮細(xì)胞，Ps介導(dǎo)的細(xì)胞黏附在機(jī)體炎性反應(yīng)和血栓形成的初期起著主導(dǎo)作用。高血糖可致內(nèi)皮細(xì)胞高度表達(dá)Ps及白細(xì)胞滾動(dòng)、黏附增強(qiáng)，胰島素能明顯抑制Ps的表達(dá)及其介導(dǎo)的白細(xì)胞黏附，故推測(cè)DN微血管病變與Ps介導(dǎo)的細(xì)胞黏附、血栓形成及促進(jìn)炎癥有關(guān)。目前關(guān)于Ps與 DN的關(guān)系國(guó)內(nèi)外的報(bào)道并不少見(jiàn)。Tarnow等[4]研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病腎病患者紅細(xì)胞表達(dá)的 Ps水平遠(yuǎn)高于 1型糖尿病無(wú)并發(fā)癥患者及正常人，單核細(xì)胞與血小板聚合率、中性粒細(xì)胞與血小板聚合率在 1型糖尿病腎病患者中也高于 1型糖尿病無(wú)并發(fā)癥患者及正常人。Ps、Es在糖尿病患者中被紅細(xì)胞大量表達(dá)的基礎(chǔ)上，Bavbek等[5]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病有蛋白尿患者 Ps、Es水平高于糖尿病無(wú)蛋白尿患者及正常人，這說(shuō)明大量的血小板及高選擇素可能與糖尿病并發(fā)癥有關(guān)，但還需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。Wong等[6]對(duì) 94例 2型糖尿病有腎病并發(fā)癥患者及無(wú)腎病并發(fā)癥患者和 20例正常人研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)、血糖水平、血脂代謝三者關(guān)系均相互牽連，血清細(xì)胞間粘附分子-1(sICAM-1)、sICAM-3、可溶性血管黏附分子-1(sVCAM-1)、PECAM-1、Es、Ps可能是腎臟白細(xì)胞聚集和毛細(xì)血管血栓形成的促進(jìn)因素。其中以sVCAM-1血漿濃度最高，并且與尿白蛋白/肌酐比率強(qiáng)烈相關(guān)。sVCAM-1被認(rèn)為是血管內(nèi)皮損傷的危險(xiǎn)因子，高表達(dá)的黏附分子可能通過(guò)增強(qiáng)血細(xì)胞的黏附，造成相應(yīng)微血管的阻塞和內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步損傷，從而引起糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生。Dehne等[7]研究發(fā)現(xiàn)，Es與sICAM-1在腎臟的功能中有著密切的聯(lián)系和相互作用。Ls可使未活化淋巴細(xì)胞得以進(jìn)入外周淋巴組織，在腎衰的早期階段血清中的Ls水平與血肌酐濃度有關(guān)，推測(cè)Ls可能參與了腎衰竭的發(fā)生、發(fā)展。王芳等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Ls與 TG、LDL-C等呈顯著相關(guān)性，說(shuō)明 Ls與 TG、LDL-C在促動(dòng)脈粥樣硬化中具有協(xié)同作用。腎臟動(dòng)脈粥樣硬化可使腎小球發(fā)生缺血甚至不可逆性硬化，選擇素與其他因子的相互作用，以至形成腎衰發(fā)生的惡性循環(huán)。

4 選擇素基因多態(tài)性與 DN的關(guān)系

DN的發(fā)生具有家庭聚集現(xiàn)象及種族差異，說(shuō)明其發(fā)病具有遺傳傾向;同時(shí)由于遺傳易感性，糖尿病患者中只有一部分人會(huì)發(fā)展成為 DN。因此認(rèn)為，遺傳因素在DN的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，但是其具體發(fā)病機(jī)理尚未完全了解。目前，有關(guān)選擇素基因多態(tài)性與臨床疾病聯(lián)系的研究不少，但國(guó)內(nèi)外報(bào)道選擇素基因多態(tài)性與 DN聯(lián)系的方面還是相對(duì)較少。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，Ps基因多態(tài)性與血栓形成存在一定的關(guān)系[9，10]，例如 Ps基因 2123C/G、1817T/C、Thr715Pro位點(diǎn)等，DN的發(fā)病與血流動(dòng)力學(xué)紊亂有著密切的聯(lián)系[11]，血栓形成造成腎纖維化是 DN發(fā)病的不可逆性因素。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)Es基因多態(tài)性與多種炎癥性疾病如缺血性腦血管疾病、多發(fā)性硬化癥的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，DN被認(rèn)為是一種長(zhǎng)期低度慢性炎癥，推測(cè)Es基因多態(tài)性在 DN的發(fā)病過(guò)程中可能有一定的作用。Zak等[12]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Es基因也與血管內(nèi)皮損傷和血管粥樣硬化有關(guān)，從損傷的內(nèi)皮細(xì)胞濾過(guò)的各種分子量的蛋白質(zhì)刺激腎小管上皮細(xì)胞分泌炎癥因子。上述因素都可以在 DN發(fā)生、發(fā)展的進(jìn)程中形成相互作用的惡性循環(huán)。

DN的發(fā)病機(jī)制涉及炎癥介質(zhì)、代謝紊亂、血液流變學(xué)指標(biāo)異常、細(xì)胞因子、遺傳因素等多個(gè)環(huán)節(jié)。選擇素與 DN的關(guān)系密切，已成為一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。對(duì)選擇素基因多態(tài)性研究，不僅有助于在典型的、臨床可鑒別的癥狀出現(xiàn)之前對(duì)DN作出準(zhǔn)確診斷，還為DN的防治提供了新的手段，也為其基因治療和個(gè)體化治療開(kāi)辟了新途徑。

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