降鈣素在椎間盤退變中的作用及研究進(jìn)展*

段明宮 王德峰 張喜善

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院骨科，山東 泰安 271000)

近年來(lái)，椎間盤的發(fā)病率愈來(lái)愈高，主要是由于椎間盤的退變引起的。椎間盤退變是一種自然衰老的過(guò)程，從20歲開(kāi)始，退變是一種必然趨勢(shì)，從而導(dǎo)致的頸，胸椎疾病日益增多，如椎間盤突出、脊柱不穩(wěn)、脊柱病理性側(cè)彎、骨贅形成、下腰痛等，對(duì)人們的健康生活帶來(lái)不便，嚴(yán)重影響到生活質(zhì)量?，F(xiàn)在的治療情況多采用臥床休息、牽引治療、藥物治療、按摩針灸物理治療、經(jīng)皮髓核摘除術(shù)、椎間盤切除椎間融合術(shù)開(kāi)窗或半椎板切除術(shù)、臭氧治療等方法。但是這些方法只是改善了臨床癥狀，并沒(méi)有延緩或阻止椎間盤的退變；并且手術(shù)治療雖然能起到較好的短期治療效果，但是復(fù)發(fā)率高，并且術(shù)后相鄰椎間盤的退變就會(huì)加速[1]。因此找到一種創(chuàng)傷小，效益高的預(yù)防或阻止椎間盤退變的方法尤其重要。近年來(lái)的研究表明，降鈣素與椎間盤退變的關(guān)系非常密切，它能夠抑制破骨細(xì)胞促進(jìn)椎間盤細(xì)胞的增殖、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白多糖，降低膠原酶活性，阻止糖胺多糖丟失、外周骨量減少，降低炎癥反應(yīng)、減少滑膜增殖標(biāo)記物、多糖代謝標(biāo)記物及骨重吸收標(biāo)記物[2]，增加透明軟骨的厚度、恢復(fù)細(xì)胞代謝及減少骨贅量，促進(jìn)椎間盤細(xì)胞基質(zhì)中的Ⅱ型膠原的表達(dá)[3]。對(duì)Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型膠原的有一定的調(diào)控作用?，F(xiàn)綜述如下。

1 降鈣素的結(jié)構(gòu)和功能

降鈣素(CT)是一種遺跡性激素，經(jīng)過(guò)幾百萬(wàn)年的歷程，隨著動(dòng)物進(jìn)化程度的不斷提高，它以一種退化形式存在。1962年Coop等在對(duì)甲狀腺功能的研究中發(fā)現(xiàn)用高鈣血有控制地灌注離體狗的甲狀腺和甲狀旁腺時(shí)，狗全身循環(huán)中血清鈣濃度迅速下降，較之切除甲狀腺和甲狀旁腺后血鈣的下降還要快，。為此他們提出了有一種能降低血鈣的激素存在，并命名為"降鈣素"。1963年，Hirsch等證實(shí)降鈣素為甲狀腺所分泌，此后又進(jìn)一步證實(shí)由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞或稱之為C細(xì)胞所分泌。降鈣素是一種由32個(gè)氨基酸組成的多肽物質(zhì)，是人體調(diào)節(jié)骨鈣代謝的重要內(nèi)源性激素。是目前治療骨質(zhì)疏松癥的常用藥物，主要通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的活性，防止骨鈣丟失，降低骨鈣轉(zhuǎn)換來(lái)實(shí)現(xiàn)。降鈣素的主要靶器官是骨，它對(duì)骨的作用是直接抑制骨質(zhì)吸收，主要是抑制破骨細(xì)胞的活性和數(shù)量，同時(shí)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的活性而促進(jìn)骨生成過(guò)程。由于降鈣素的作用，骨鈣的釋放減少，又從血漿中攝取鈣，使骨的生成增加。降鈣素能刺激軟骨細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌基質(zhì)。降鈣素抑制軟骨基質(zhì)鈣和軟骨下磷的釋放，阻止關(guān)節(jié)內(nèi)結(jié)晶的形成，通過(guò)β-內(nèi)啡肽調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨的代謝，抑制軟骨下骨的吸收，使其硬度得到保持。降鈣素還能協(xié)同BMP刺激ALP的活性促進(jìn)軟骨生成，刺激不同時(shí)期軟骨細(xì)胞分泌膠原[4]。降鈣素還有較強(qiáng)的止痛作用，通過(guò)作用于中樞痛覺(jué)感受區(qū)的特異性受體影響痛覺(jué)的傳遞[5]、抑制炎性介質(zhì)前列腺素的合成[6]、升高內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)血漿β-內(nèi)啡肽的含量[7]、抑制骨吸收阻止溶骨等多重作用發(fā)揮效果；且止痛效果不受納洛酮的破壞。

2 椎間盤退變的原因及生物學(xué)改變

椎間盤共有23塊，位于人體脊柱兩椎體之間，由軟骨板、纖維環(huán)、髓核組成的一個(gè)密封體。組織學(xué)構(gòu)成包括兩部分：椎間盤細(xì)胞和基質(zhì)。細(xì)胞構(gòu)成主要是軟骨樣細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，基質(zhì)成分主要包括3種：膠原、蛋白多糖和水。椎間盤的營(yíng)養(yǎng)道路主要有二[8]：(1)是終板途徑，椎體內(nèi)血管的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過(guò)骨髓腔-血竇-軟骨終板界面擴(kuò)散到椎間盤，營(yíng)養(yǎng)纖維環(huán)及髓核內(nèi)層，屬于主要途徑[9]。(2)是纖維環(huán)途徑，即纖維環(huán)表面血管營(yíng)養(yǎng)纖維環(huán)外層，屬于次要途徑。椎間盤內(nèi)含有大量的膠原，其中Ⅰ、Ⅱ型膠原是最主要的膠原。外層纖維環(huán)主要還有Ⅰ型膠原，有利于對(duì)抗伸屈或旋轉(zhuǎn)時(shí)所承受的壓力。髓核內(nèi)主要為Ⅱ型膠原，膠原纖維中間間隔大量的蛋白多糖和水分，緩解重力的沖擊保證椎間盤完整結(jié)構(gòu)。隨著年齡的增長(zhǎng)，椎間盤開(kāi)始退變，這是個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程，確切的機(jī)制現(xiàn)在尚未研究透徹，但包含以下因素：(1)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)減少：軟骨終板既有屏障功能又有營(yíng)養(yǎng)中介作用。隨著機(jī)體的老化供應(yīng)椎間盤周圍的血管數(shù)量減少，軟骨終板逐漸鈣化，妨礙營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)及椎間盤代謝廢物的排除。(2)細(xì)胞因子凋亡失衡：近來(lái)研究表明[10]，在退變突出的椎間盤組織中有大量的細(xì)胞因子，尤其是腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、BMP、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等，它們?cè)谧甸g盤退變過(guò)程中可能發(fā)揮重要的調(diào)控作用。(3)基質(zhì)酶活性的改變：在椎間盤基質(zhì)中存在基質(zhì)代謝的酶系統(tǒng), 在中性PH 下降解基質(zhì)成分。這些降解酶通常不以活性形態(tài)存在,與之相拮抗的是降解酶抑制劑。(4)生物力學(xué)的改變即機(jī)械負(fù)荷對(duì)椎間盤退變的影響 Willian等[11]研究發(fā)現(xiàn)，椎間盤靜水壓為1MPa時(shí)髓核的膠原和蛋白多糖合成被激活，而在纖維環(huán)則被抑制，因而認(rèn)為靜水壓直接影響間盤細(xì)胞膠原和蛋白多糖的合成；戴尅戎等[12]用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，異常高應(yīng)力促使軟骨細(xì)胞合成蛋白多糖。軟骨終板蛋白多糖的增加將阻礙經(jīng)終板途徑的擴(kuò)散，從而影響髓核蛋白多糖的合成。陳立等[13]的研究中，異常應(yīng)力下終板血管分布明顯減少，使得細(xì)胞外環(huán)境氧合和葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少，可能是異常應(yīng)力導(dǎo)致終板加速退變的重要機(jī)制。另Lotz等[14]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，異常靜止壓力下，椎間盤細(xì)胞凋亡率與壓力和時(shí)間呈對(duì)數(shù)變化，證實(shí)脊柱負(fù)荷量與椎間盤退變有一定的相關(guān)性。

3 降鈣素對(duì)于椎間盤的生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)作用

降鈣素能作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，對(duì)脊柱的發(fā)育成型和分化有重要的作用。脊索細(xì)胞是胎兒椎間盤髓核內(nèi)的原始細(xì)胞，隨著胎齡的增大，其含量逐漸減少代之軟骨樣細(xì)胞，此時(shí)的軟骨細(xì)胞多為體積較大的分化早期軟骨細(xì)胞。降鈣素能夠選擇性的調(diào)節(jié)有關(guān)因子及其受體的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)軌，對(duì)脊柱的發(fā)育有重要的作用。降鈣素能促進(jìn)未分化和分化早期的軟骨細(xì)胞增殖，能夠促進(jìn)Ⅱ型膠原和蛋白多糖的合成，而Ⅱ型膠原為髓核細(xì)胞的主要膠原。降鈣素能刺激軟骨細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌基質(zhì)[15-16]。降鈣素不僅能增加Ⅱ型膠原量還能減少促膠原酶活性或增加阻止蛋白酶抑制劑的量[17]。降鈣素能促進(jìn)軟骨形成，預(yù)防軟骨破壞，降低MMP-1蛋白和mRNA的表達(dá)[18]，減少M(fèi)MP-3的含量[19]，減少軟骨膠原的丟失。可見(jiàn)降鈣素能在椎間盤的發(fā)育和分化特別是髓核細(xì)胞的分化成熟中具有調(diào)節(jié)作用，刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生髓核細(xì)胞的Ⅱ型膠原，促進(jìn)髓核的成熟。有研究證實(shí)[18]降鈣素能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的合成來(lái)促進(jìn)基質(zhì)的合成，包括降低MMP-1,MMP-3的含量，同時(shí)還能刺激組織抑制因子(TIMPs)的生成來(lái)抑制基質(zhì)的降解。降鈣素在體內(nèi)軟骨中作為一種免疫抑制分子通過(guò)刺激蛋白多糖的合成，抑制MMP的產(chǎn)生，來(lái)促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。

4 降鈣素與椎間盤退變的關(guān)系

椎間盤退變是一種患病率很高，嚴(yán)重影響生活的疾病。研究表明，隨和內(nèi)高濃度的蛋白多糖所產(chǎn)生的膨脹壓有助于保持之間盤的高度及其負(fù)載能力。髓核內(nèi)的蛋白多糖合成減少，分解增加，導(dǎo)致髓核脫水，是椎間盤退變的主要原因。Tolonen[20]等及Yasuma[21]等認(rèn)為椎間盤退變的標(biāo)志是軟骨終板退變后血管侵入椎間盤。Nerlich、Buckwalter[22]等證實(shí)椎間盤退變最關(guān)鍵的因素是營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)減少。Oda[23]等研究人類頸椎間盤發(fā)現(xiàn)，軟骨終板退變的標(biāo)志是軟骨內(nèi)鈣化，并認(rèn)為只要軟骨終板保持良好，髓核就可再生?？梢?jiàn)，終板鈣化等引起的椎間盤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)減少時(shí)導(dǎo)致椎間盤退變的始動(dòng)因素[24]。椎間盤的退變不僅表現(xiàn)為細(xì)胞種類的改變和形態(tài)學(xué)上的改變，更伴有椎間盤組織學(xué)與生化性質(zhì)的一系列改變，如椎間盤組織中蛋白多糖和水含量的改變，膠原類型的轉(zhuǎn)變，各種降解酶的活性的升高和炎癥遞質(zhì)的釋放等。椎間盤中最重要的基質(zhì)降解酶是中性蛋白酶,可分為兩大類:基質(zhì)金屬蛋白酶( matrix metallopro teinases , MMPs)和絲氨酸蛋白酶( serine proteinase, SP)[25-26]。Liu等[27]發(fā)現(xiàn)椎間盤內(nèi)存在MMP-3活性可降解PG聚合體及椎間盤內(nèi)多種基質(zhì)成分，減少髓核的親水作用。在退變的椎間盤中MMP-3的比率明顯升高[25]，隨著椎間盤退變的加劇，椎間盤細(xì)胞內(nèi)的MMP-3染色陽(yáng)性率增加，椎間盤和血清中的MMP-3的水平均增加。雖然MMP-3可降解各種膠原，但是它最終降解了PG而使椎間盤基質(zhì)中水含量降低[29]。近幾年研究發(fā)現(xiàn)[10]，退變的椎間盤組織中有多種細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、BMP、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等，它們?cè)谧甸g盤退變中可能發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。降鈣素能促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，刺激膠原Ⅱ型和蛋白多糖的合成，而Ⅱ型膠原為髓核細(xì)胞的主要膠原，在保持髓核形態(tài)和緩沖壓力方面發(fā)揮重要的作用。降鈣素能刺激軟骨細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌基質(zhì)。降鈣素早期能抑制Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)，防止過(guò)度炎癥反應(yīng)。后期促進(jìn)成骨細(xì)胞Ⅰ型膠原mRNA的表達(dá)，抑制Ⅱ型膠原mRNA表達(dá)，從而促進(jìn)軟骨性骨痂向骨性骨痂轉(zhuǎn)換，促進(jìn)骨形成[30]。降鈣素能降低軟骨組織MMP-1蛋白與mRNA水平，降低MMP-3的含量保護(hù)軟骨[19]。不僅能增加Ⅱ型膠原量還能減少促膠原酶活性或增加阻止蛋白酶抑制劑的量，從而抑制體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞膠原酶活性[18]。降鈣素抑制軟骨基質(zhì)鈣和軟骨下磷的釋放，阻止關(guān)節(jié)內(nèi)結(jié)晶的形成，通過(guò)β-內(nèi)啡肽調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨的代謝，抑制軟骨下骨的吸收，使其硬度得到保持。降鈣素還能協(xié)同BMP刺激ALP的活性促進(jìn)軟骨生成，刺激不同時(shí)期軟骨細(xì)胞分泌膠原[17]。降鈣素還有較強(qiáng)的止痛作用，通過(guò)作用于中樞痛覺(jué)感受區(qū)的特異性受體影響痛覺(jué)的傳遞、抑制炎性介質(zhì)前列腺素的合成、升高內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)血漿β-內(nèi)啡肽的含量、抑制骨吸收阻止溶骨等多重作用發(fā)揮效果；且止痛效果不受納洛酮的破壞[31]。

5 展 望

椎間盤的退變性過(guò)程非常復(fù)雜，其所引起的盤源性疼痛及神經(jīng)根病變至今機(jī)制不明。目前在分子領(lǐng)域和基因水平人們?cè)趯?duì)其退變性機(jī)制進(jìn)行探索，但要明確的闡述各種細(xì)胞因子和各種作用機(jī)制在退變性過(guò)程中的作用及相互關(guān)系，確定相關(guān)基因及其表達(dá)情況。又有細(xì)胞因子在退變中的作用影響，基因治療在理論上有一定的可行性。促合成代謝的細(xì)胞因子基因、抑制分解代謝和細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子基因、細(xì)胞移植和組織工程等；但是在實(shí)際治療中，如目的基因的選擇，載體靶細(xì)胞的選擇，轉(zhuǎn)載移植的選擇都有一定的難題存在。如效應(yīng)蛋白直接注射，只起到短期的作用,應(yīng)用于長(zhǎng)期、緩慢發(fā)生的椎間盤退變的治療作用受限。應(yīng)用生物治療延緩甚至逆轉(zhuǎn)椎間盤退變是一個(gè)令人興奮的研究領(lǐng)域, 然而, 椎間盤的生物治療仍然存在著許多需要解決的問(wèn)題: (1)由于蛋白的融合以及滅活, 直接注射效應(yīng)蛋白的方法可能起到短期的作用,因此體內(nèi)應(yīng)用效應(yīng)蛋白治療椎間盤的漸進(jìn)性退變受到局限; (2)椎間盤退變的基因治療雖然可以解決椎間盤合成蛋白表達(dá)時(shí)間短的缺陷, 但椎間盤退變的相關(guān)基因仍不明確, 基因轉(zhuǎn)入、表達(dá)的有效性及其調(diào)控機(jī)制仍不完善,椎間盤退變晚期不能根本解決細(xì)胞數(shù)量的減少,以及如何選擇一種更加高效、 安全的表達(dá)載體等多個(gè)問(wèn)題仍然存在; (3)組織工程中種子細(xì)胞的來(lái)源、 細(xì)胞支架材料的選擇以及同生長(zhǎng)因子基因治療聯(lián)合應(yīng)用及移植物的固定等問(wèn)題, 仍需進(jìn)一步研究。降鈣素現(xiàn)階段逐漸應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)軟骨，腰椎管狹窄癥上有很大療效，期待在治療椎間盤退變中能發(fā)揮很好的作用，這還有很長(zhǎng)的路要走。

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