劑量調整在疾病治療中的作用

唐 吉，朱立勤，蔣 萍，余更生，陳 璇

藥物劑量是影響藥物效應的重要因素。同一種藥物、不同的劑量用于同一體可能會產生不同的作用;同一劑量用于不同個體，作用也會有很大差別;給藥劑量的選擇需要考慮患者的年齡、性別、種族、遺傳因素、病理狀態(tài)等諸多因素，尤其是特殊人群給藥劑量的確定及存在藥物治療矛盾時的劑量調整對降低藥物不良反應發(fā)生率和疾病的有效治療至關重要，不僅要考慮其獨特的生理學特征，還要根據其藥動學、藥效學調整給藥劑量。

1 劑量的含義和選擇

1.1 劑量的定義 劑量(Dose)系指凡能產生藥物治療作用所需的用量，一般指成人一次的平均用量［1］。藥理學和治療學中的藥物劑量，為平均劑量，是一個相對固定值，也就是說明書中規(guī)定的標準劑量。

1.2 標準劑量與個體化給藥劑量的重要性 通常臨床上應用的常用劑量以標準劑量為準，但不同患者以標準劑量給藥后所獲得的療效卻有一定的差異。一部分患者療效滿意，另一部分患者或因劑量不足療效不佳，或因藥量過大出現不良反應。個體化給藥中重要的一點就是選擇劑量的個體化，選擇給藥劑量時需要考慮患者的年齡、性別、種族、遺傳因素、病理狀態(tài)等，還要考慮時辰生理學、受體敏感性(是否上下調)、快速耐藥等因素變化［2］。堅持給藥劑量個體化，不僅可以減少藥物不良反應發(fā)生率，還可提高患者的生活質量。

2 特殊人群給藥劑量的確定

2.1 小兒用藥劑量的確定 小兒與成年人相比，藥物與血漿蛋白結合能力較差，清除藥物的能力也較成年人顯著降低，較易產生藥物在肝腎的蓄積中毒。小兒用藥劑量應按體重或體表面積計算，部分藥物也可根據年齡按成人劑量折算［3］。用藥過程中還應通過藥效學、藥動學監(jiān)測并結合臨床療效評價確定給藥劑量。

2.2 老年人用藥劑量的確定 老年人隨著年齡的增長，其細胞代謝活性降低，對藥物敏感性相對增高，藥物在小劑量時即可起治療作用，常規(guī)劑量可引起較強的藥理反應，出現耐受性降低現象［4］，不良反應發(fā)生率比年輕人高2～3倍［5］。老年用藥應堅持少而精的原則，從小劑量開始逐步增加給藥劑量。對治療窗窄，即治療劑量與中毒劑量較接近的藥物，如氨茶堿、地高辛等，需要進行血藥濃度監(jiān)測，根據測定結果調整給藥方案。

2.3 肝腎功能不全患者用藥劑量的確定 藥物在體內的清除主要包括代謝和排泄，而肝臟和腎臟分別是主要的代謝和排泄器官。肝腎功能不良的患者，藥物消除緩慢，易導致蓄積中毒，另外也會因藥物而加重肝腎的毒性。

肝功能不全患者，應適當調整給藥劑量及合理選擇藥物。應用主要經肝臟氧化還原結合反應的藥物，其口服制劑應減至正常劑量的10% ～50%，并盡量選用經肝、腎兩種途徑清除的藥物，慎用或避免使用主要經肝臟清除的藥物，對確有臨床應用指征的，應在血藥濃度監(jiān)測下慎用。

腎功能不全患者，機體對藥物的排泄能力降低，常規(guī)給藥劑量即有可能導致血藥濃度過高，造成藥物在體內的蓄積中毒。在臨床上，醫(yī)師往往僅通過血肌酐值估算其肌酐清除率，但由于患者年齡和體重等方面的差異，血肌酐值稍高即有可能出現藥物在體內的蓄積現象，所以腎功能不全患者必須根據其血肌酐值計算肌酐清除率，并根據藥品說明書標注的給藥劑量進行調整。

3 治療矛盾中用藥劑量的確定

3.1 劑量調整在治療矛盾處理中的重要性 某些藥物在臨床應用過程中，起治療疾病作用的同時，又導致藥物在體內蓄積或加重并發(fā)癥，產生治療上的矛盾，與藥物自身、并發(fā)癥的性質、機體病理狀態(tài)等諸多因素有關，這種現象稱之為藥物的治療矛盾。這些矛盾效應雖屬于藥物的一種偶發(fā)或少見的特殊現象。但一旦出現，往往給疾病的治療與保證藥物療效帶來困難，導致了治療和選藥上的復雜性，處理得當與否可直接影響病程和預后。用藥劑量的調整成為解決治療矛盾的關鍵，用藥劑量的調整不僅可在治療主要疾病的同時減少不良反應發(fā)生率，還能盡量減少藥物對并發(fā)癥的不良影響，逐步緩解治療矛盾。

3.2 劑量調整解決治療矛盾實例

3.2.1 劑量調整解決抗感染藥物應用中的治療矛盾實例 腎功能不全患者，機體對藥物的排泄發(fā)生變化，在臨床用藥中常會出現正常量應用即引起藥物蓄積與減量應用無法達到治療效果的矛盾。如1例85歲男性患者，因咳嗽、咳痰伴喘憋加重入院，曾多次以肺感染收治入院。青霉素、頭孢過敏。診斷為慢性喘息性支氣管炎、冠心病、心肌缺血、高血壓、慢性腎功能不全、多囊腎。給予左氧氟沙星注射液抗感染，氨溴索葡萄糖注射液、桃金娘油膠囊化痰，二羥丙茶堿注射液、茶堿緩釋片、孟魯斯特片平喘。

該患者年齡大、并發(fā)癥多，考慮其存在基礎肺疾病且一般情況尚可，并且有青霉素、頭孢過敏史，給予左氧氟沙星抗感染，初始給藥劑量為400 mg靜脈滴注，1次/d。藥師根據腎功檢查肌酐值(339.4 μmol/L)，計算肌酐清除率為 11 mL/min，根據左氧氟沙星說明書所示，肌酐清除率為10～19 mL/min時，應用劑量為首劑0.4 g，以后每48小時0.2 g。該患者處方中，400 mg靜脈滴注、1次/d的劑量容易造成藥物在腎內的蓄積。藥師建議醫(yī)師調整左氧氟沙星針用量為200 mg靜脈滴注，隔日1次，醫(yī)師采納意見，應用后患者咳嗽、咳痰、喘息癥狀明顯好轉。

喹諾酮類抗菌藥物左氧氟沙星主要通過腎臟排泄，在泌尿系統濃度較高，在治療肺部感染的同時能兼顧患者泌尿系統感染，為合理應用，應通過測得血肌酐值計算肌酐清除率，對比左氧氟沙星說明書中的標注，減少左氧氟沙星給藥劑量，避免藥物在體內蓄積。除此之外，還須警惕喹諾酮類藥物易引起中樞神經系統不良反應，多表現為肌張力異常為主的錐體外系反應和幻覺、興奮為主的精神異常［6-9］，其中老年患者發(fā)生率遠高于平均值。同時茶堿類的治療劑量與中毒劑量相近［10］，應警惕其對心臟、神經方面的不良影響，必要時應在血藥濃度監(jiān)測下調整給藥劑量。

3.2.2 劑量調整解決合并免疫系統疾病實例合并免疫系統疾病患者的主要治療藥物易加重并發(fā)癥的治療矛盾。如1例80歲男性患者，受涼后突發(fā)寒戰(zhàn)、高熱、腹脹、惡心伴咳嗽、咳痰入院。查體:T 36.5 ℃，P 83 次/min，BP 140/80 mmHg。雙下肺可聞及濕啰音，雙下肢不腫。入院查類風濕因子312，口服甲潑尼松龍片抗類風濕性關節(jié)炎2年余(30 mg/d)。胸 CT示:雙肺炎癥，左上肺空洞。OT:++，抗結核抗體:1:320。經結核病醫(yī)院2次會診，不除外結核復發(fā)?；颊呒韧∈钒愶L濕性關節(jié)炎、陳舊性結核、2型糖尿病。入院診斷為肺感染、肺結核、類風濕性關節(jié)炎、糖耐量異常。給予美羅培南抗感染，鹽酸氨溴索注射液祛痰，白芍總苷膠囊、醋酸潑尼松片抗類風濕性關節(jié)炎，異煙肼片、乙胺丁醇片、利福平片抗結核。

患者長期應用激素抗類風濕性關節(jié)炎，易使免疫能力降低。患者本次結核復發(fā)不排除由免疫低下引起。類風濕性關節(jié)炎為免疫系統疾病，需用激素治療，但激素的應用易導致結核分支桿菌的播散，激素的應用成為治療矛盾。激素劑量的調整成為解決治療矛盾的關鍵，藥師與醫(yī)師根據患者具體情況共同制定激素減量方案，密切關注患者體溫、聽診等一般情況，結合胸部CT、胸片和各項檢驗指標，每次減少5 mg激素用量，減量后密切關注患者體征是否有不耐受狀況。減量1周后，若無不耐受情況，再次減少5 mg激素用量。經過3次激素減量，患者一般情況較好，未出現不耐受狀況。復查胸部CT:雙肺炎癥較前吸收，左上肺空洞較前減小。提示激素減量方案有效，治療矛盾得到緩解。

患者長期應用大劑量激素且為激素依賴，直接停用或每次減少激素劑量過大，都易使患者出現不耐受狀況。采取激素逐步減量不僅能抗類風濕性關節(jié)炎，還能盡量減小激素引起結核分支桿菌播散的不利影響。本患者年齡較大，合并多種疾病，用藥較多，易使肝臟受累，還應密切觀察患者肝功能狀況，必要時需做用藥劑量調整。

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