調節(jié)性T細胞在支氣管哮喘發(fā)病機制中的作用

秦 靜，趙銘山

(濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院，山東 濱州 256603)

哮喘是一種常見的慢性發(fā)作的呼吸道炎癥性疾病，以呼吸急促、咳嗽、喘息及氣道高反應性(AHR)為特征。引起哮喘的原因復雜并且因素較多，因此靶向治療非常困難。目前的治療策略僅僅是控制癥狀，而不是抑制潛在的發(fā)病機制?，F將調節(jié)性T細胞(Tregs)在支氣管哮喘發(fā)病機制中的作用綜述如下。

1 與哮喘相關的細胞類型

1.1 Th2細胞 Th2細胞通過分泌細胞因子 IL-4、IL-5、IL-13促進炎癥的發(fā)展，這些細胞因子誘導嗜酸性粒細胞的募集和激活，加劇肺部炎癥，促進黏液的大量分泌、B細胞同型轉換以及AHR。隨著時間的推移，氣道結構重塑使得肺功能下降，患者病情更容易惡化。

1.2 Th17 Th17細胞是最近確認的T細胞家族的一員，對改變氣道免疫反應有很重要的作用。急性發(fā)作的嚴重哮喘患者的支氣管活檢可發(fā)現Th17細胞的浸潤［1］。動物模型研究已經證實Th17及其細胞因子是嗜中性、嗜酸性以及激素抵抗型氣道炎癥的主要誘導者［2］。

1.3 NKT細胞 NKT細胞是T細胞家族另外一個獨立的亞型，它對糖脂類應答并且分泌大量的Th2細胞因子。與健康個體相比，在哮喘患者的鼻竇黏膜和痰液中可以檢測出高水平的NKT細胞［3］。動物研究發(fā)現，對誘發(fā)哮喘 AHR而言，NKT 細胞是必需的［4］。

1.4 抗原遞呈細胞(APCs) APCs如樹突狀細胞(DCs)對變應性疾病中抗原的遞呈、啟動抗原特異性免疫應答起著決定性的作用。變應原被激發(fā)后，DCs在哮喘患者氣道中的含量增加，使它們在變應原性炎癥中的作用更加突出［5］。

1.5 B細胞 B細胞在抗原刺激和Th2細胞輔助下分泌IgE，隨后交聯于肥大細胞，炎癥介質的釋放有助于增強過敏反應。已經證實當抗IgE療法與類固醇合用時對變應性疾病是有效的［6］。

2 哮喘與Tregs的缺乏

在健康個體中，Tregs在調節(jié)免疫反應中起著很重要的作用，主要是加強免疫耐受、平衡強烈的炎癥反應、維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)。一些研究表明，與正常個體相比，過敏患者體內Tregs數量減少并且功能受損。哮喘患者血液和痰液中Th2數量增加，Tregs和Th1的數量減少，在mRNA水平可發(fā)現同樣的結果，并且在疾病惡化過程中Tregs的抑制活性被損害［7］。在CCL-1途徑中，Tregs的趨化信號在哮喘患者體內也是有缺陷的［8］。此外，Foxp3受表觀遺傳修飾，這將導致Tregs抑制性能的改變［9］。呼吸道過敏癥的小鼠模型證明Tregs對哮喘的控制是必需的。在抗原攻擊被致敏的小鼠之前將CD4+CD25+Tregs繼承性轉移至其體內可以抑制過敏性疾病的發(fā)生［10］。另外，將CD4+CD25+Tregs繼承性轉移至發(fā)病初的小鼠體內可以抑制已有的炎癥［11］。

3 哮喘患者Tregs的抑制機制

3.1 可溶性因子 IL-10和TGF-β是最早被發(fā)現的Tregs介導的免疫抑制因子，抑制作用廣泛。Tregs分泌IL-10，抑制炎癥因子的合成，而且下調效應T細胞因子的表達和APCs的抗原遞呈作用。TGF-β通過抑制IL-1和IL-2的釋放直接抑制T細胞的增殖和分化。TGF-β也抑制B細胞增殖，抑制巨噬細胞的增殖及活性氧釋放功能。而且，TGF-β維持Tregs的功能的同時也促進適當的Tregs分化。最近，IL-35被確定為Tregs釋放的一個重要細胞因子，它可以直接作用于效應細胞［12］。EB病毒誘導的基因3和IL-12α組成的IL-35異二聚體結構，在Foxp3+細胞上高度表達，但是在未活化的CD4+細胞上不表達。EB病毒誘導的基因3和IL-12α小鼠的Tregs抑制能力下降，這證實了IL-35在Tregs介導抑制作用中的重要性。Tregs高度表達纖維蛋白原樣蛋白2(FGL2)［13］。FGL2下調DCs的功能，限制了幼稚T細胞的活化，并誘發(fā)B細胞的凋亡。抗-FGL2可以阻斷Tregs抑制活性，并且FGL2小鼠的Tregs的抑制作用較弱。

3.2 細胞接觸抑制 Tregs把APCs作為目標從而抑制效應T細胞的活化和分化。Tregs是唯一表達細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白(CTLA)-4的淋巴細胞，CTLA-4非常類似于T細胞共刺激分子——CD28分子，但CTLA-4具有更高的配體親和力。CD28分子必須與DCs上的CD80/CD86結合才能使T細胞活化，CTLA-4與DCs上的CD80/CD86結合抑制了CD28分子的結合使得無能T細胞的比例增加。CTLA-4也可以阻止或下調CD80/CD86表達，導致幼稚T細胞啟動減少。此外，CTLA-4與CD80/CD86分子結合可以刺激吲哚胺2，3雙加氧酶的產生。吲哚胺2，3雙加氧酶是色氨酸降解的限速酶，由于吲哚胺2，3雙加氧酶的產生，使得色氨酸減少，色氨酸逐漸耗竭導致了APCS免疫抑制活動。Tregs可能還表達淋巴細胞活化基因(LAG)-3，作為主要組織相容性復合體(MHC)Ⅱ輔助受體，與CD4同源，但其具有較高的親和力。LAG-3與MHCⅡ直接相互作用使得向幼稚T細胞提呈的MHCⅡ抗原肽復合物減少從而抑制DCs的成熟［14］。Tregs也表達神經黏蛋白-1(Nrp-1)，延長了自身與DCs的相互作用，減少抗原向幼稚T細胞的提呈，將抗-Nrp-1應用于鼠類能夠廢除Treg介導的抑制活動［15］。然而，Nrp-1不能被用來作為人類Foxp3+Tregs的標記，因為Nrp-1不僅是表達于人類 Foxp3+調節(jié)性 T細胞，還表達于其他 CD4+細胞［16］。這項研究還表明，刺激外周血中的T細胞也可以誘導Nrp-1的表達。實際上，Nrp-1是一個新的T細胞活化標志物，這表明抗-Nrp-1是通過干預細胞的活化來廢除Tregs介導的抑制作用。

3.3 生長因子的喪失 Tregs也可能通過與效應細胞競爭必要的生長因子而削弱效應細胞的反應。IL-2對兩種細胞發(fā)揮各自的功能都是必不可少的，Tregs與效應T細胞競爭IL-2，這導致了Bim介導的細胞凋亡［17］。

4 傳染因子及其成分對Tregs的誘導

感染誘導的耐受缺乏促進了哮喘的發(fā)展，并且與當前哮喘的盛行有很大關系。這表明通過感染因子或者它們的成分誘導Tregs可以控制過敏性疾病的發(fā)展和反應相反應。

光四蟲屬、一勾蟲屬、日本血吸蟲和曼氏血吸蟲導致的蠕蟲感染能誘導Tregs產生從而抑制過敏性氣道疾?。?3］。有研究已經確定了抑制過敏性反應的蠕蟲衍生物，然而，這些蠕蟲衍生物還不能在過敏性疾病的動物模型或臨床試驗中被廣泛應用。在成年和新生小鼠模型中益生菌療法已被證明能防止過敏性疾病的進展［18］。

有報道稱傳染因子的數量和哮喘發(fā)病率呈負相關。研究顯示過敏性氣道疾病的小鼠模型中很多傳染病能夠誘導Tregs并且抑制過敏反應。大多數傳染病會促進IL-10或TGF-β介導的效應器反應的抑制效應。在這些效應應用于治療之前有必要對參與Tregs誘導的微生物成分做出鑒定。

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