細(xì)菌耐藥性及防控策略

張 宏，馬守江

自1929年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素，1941年Florey、Chain、Heatley等用青霉素粗制品治療感染性疾病，開創(chuàng)了人類與感染性疾病斗爭(zhēng)的新時(shí)代，許多感染性疾病得到有效的預(yù)防、控制和治療。但隨著抗菌藥物使用混亂帶來(lái)了一系列嚴(yán)重問(wèn)題，藥物不良反應(yīng)每年導(dǎo)致數(shù)以萬(wàn)計(jì)的患者死亡和致殘，尤其是細(xì)菌耐藥性已發(fā)展為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。院外感染中耐藥菌發(fā)生率一直呈上升趨勢(shì)，而院內(nèi)感染幾乎均由耐藥菌所致。世界衛(wèi)生組織警示，不合理用藥已成為全球第四大死亡原因[1]。21世紀(jì)人類面臨進(jìn)入“后抗菌藥物時(shí)代”。我國(guó)是世界上抗菌藥物濫用最為嚴(yán)重的國(guó)家之一，臨床分離的一些細(xì)菌對(duì)某些藥物的耐藥性已居世界首位，可能率先進(jìn)入“后抗生素時(shí)代”[2]。探討合理應(yīng)用抗菌藥物、有效地防止細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生成為亟待解決的研究課題，也是醫(yī)務(wù)工作者與衛(wèi)生行政管理者的歷史責(zé)任。

1 抗菌藥物與細(xì)菌耐藥性

1.1 細(xì)菌耐藥的原因 在自然環(huán)境，細(xì)菌自發(fā)突變率為10-7（10-8～10-6），只有當(dāng)細(xì)菌數(shù)量達(dá)到1014時(shí)，才可能出現(xiàn)二次耐藥突變的菌株。在人體感染部位，細(xì)菌數(shù)量一般不會(huì)達(dá)到1014CFU，因此不會(huì)出現(xiàn)二次突變菌株。耐藥性主要是細(xì)菌在抗菌藥物的“壓力”下自然選擇的結(jié)果。在抗菌藥物的強(qiáng)大“壓力”下，只有那些產(chǎn)生耐藥基因的細(xì)菌才能得以生存。抗菌藥物的使用是細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的根源，獲得性耐藥是細(xì)菌適應(yīng)環(huán)境改變的一種生存方式。臨床不合理用藥加劇細(xì)菌生態(tài)環(huán)境惡化，誘發(fā)和加速細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生；抗菌藥物使用得越多，這種壓力越大，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性需要的時(shí)間越短、耐藥程度越重、耐藥機(jī)制更加復(fù)雜，其耐藥性也更加難以逆轉(zhuǎn)。臨床耐甲氧西林葡萄球菌、耐氨基糖苷類抗生素的多重耐藥葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素的多重耐藥腸球菌、耐β-內(nèi)酰胺酶類和大環(huán)內(nèi)酯類的多重耐藥肺炎鏈球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）與AmpC酶的革蘭陰性桿菌等，無(wú)一不是在抗菌藥物長(zhǎng)期“壓力”下自然選擇的結(jié)果[1]。近年來(lái)，非發(fā)酵菌群多重耐藥呈上升趨勢(shì)，與臨床上多種廣譜抗生素的使用，尤其是第三代頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素廣泛使用有關(guān)[3]。這提示我們，合理使用抗菌藥物才是防止和延緩細(xì)菌耐藥性的根本途徑。

1.2 細(xì)菌耐藥機(jī)制 細(xì)菌耐藥機(jī)制主要有4種：①產(chǎn)生滅活或修飾抗菌藥物的酶，如β-內(nèi)酰胺酶，可滅活β-內(nèi)酰胺類抗生素；氨基糖苷類修飾酶通過(guò)與氨基糖苷類抗生素的氨基結(jié)合，阻抑后者與細(xì)菌核糖體小亞基的16S rRNA結(jié)合，使其失去殺菌作用；②改變細(xì)菌外膜通透性，使抗菌藥物無(wú)法進(jìn)入菌體發(fā)揮抗菌作用；③改變靶位蛋白，使抗菌藥物無(wú)法與之結(jié)合或降低抗菌藥物對(duì)靶位蛋白的親合力，從而降低抗菌作用；④外排泵機(jī)制，降低細(xì)菌內(nèi)膜對(duì)抗菌藥物的通透性或?qū)⑵鋸木w內(nèi)泵出，使菌體內(nèi)抗菌藥物量減少。在上述耐藥機(jī)制中，細(xì)菌可通過(guò)一種或多種機(jī)制,對(duì)一種或多種不同種類的抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性。

質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥性在不同菌株、不同菌種甚至不同菌屬間水平傳播,加速耐藥菌株出現(xiàn)及其傳播流行。

1.3 細(xì)菌耐藥性的變遷 1959年首次從耐青霉素葡萄球菌中提取出β-內(nèi)酰胺酶。隨著抗菌藥物的應(yīng)用，細(xì)菌耐藥性從低度向中度、高度不斷進(jìn)化；其耐藥機(jī)制也隨著抗菌藥物種類增多和不斷更新?lián)Q代日趨復(fù)雜，并呈現(xiàn)多重耐藥趨勢(shì)[3-5]。

1.3.1 耐藥機(jī)制日趨復(fù)雜 早期單純的β-內(nèi)酰胺酶僅能水解青霉素類抗生素，但自1972年頭孢菌素誕生以來(lái)，β-內(nèi)酰胺酶發(fā)生了變異，對(duì)青霉素類和頭孢菌素類抗生素產(chǎn)生廣泛耐藥。1983年發(fā)現(xiàn)產(chǎn)ESBLs產(chǎn)生菌株，能水解包括第三代頭孢菌素在內(nèi)的多種β-內(nèi)酰胺類抗生素和單環(huán)酰胺類抗生素（氨曲南）；時(shí)至今日已分離出387種基因型，其中TEM型155種、SHV型 91種 、OXA型 88種 、CTX型 53種[6]。AmpCβ-內(nèi)酰胺酶（簡(jiǎn)稱AmpC酶）20世紀(jì)90年代以前被認(rèn)為屬染色體介導(dǎo)產(chǎn)生，1988年發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC酶（簡(jiǎn)稱pAmpC酶）MIR-1和CMY-1，迄今報(bào)道至少有10種類型30多個(gè)亞型[7-9]。氨基糖苷鈍化酶依據(jù)修飾位點(diǎn)的不同分為三類，氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶。每種酶又分為多種同工酶及其亞型,各亞型有不同的耐藥表型，相同的表型還可由不同的基因編碼。如氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶AAC(6')-Ib自1986年報(bào)道以來(lái)，已發(fā)現(xiàn)了28種變異基因。1983年分離得到的大多數(shù)耐藥菌僅對(duì)某一種氨基糖苷類抗生素耐藥；近年來(lái)，大多數(shù)耐藥菌含有多重耐藥機(jī)制，其中最多的可含6種鈍化酶[10]。

1.3.2 多重耐藥趨勢(shì) 所有種類的抗菌藥物在臨床流通使用和聯(lián)合用藥，細(xì)菌長(zhǎng)期暴露于多種抗菌藥物的多重“壓力”下，經(jīng)過(guò)自然選擇而獲得多重耐藥。質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥性接觸傳染和旅行傳播加速局部流行，甚至在全球漫延。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)6種氟喹諾酮類耐藥高達(dá)89%[11]。產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌中普遍存在氨基糖苷鈍化酶[10]。氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶AAC(6')-Ib的變異基因AAC(6')-Ib-cr對(duì)氨基糖苷類和喹諾酮類抗生素同時(shí)具有修飾作用，對(duì)此兩類抗生素耐藥。pAmpC酶可同時(shí)攜帶其它抗菌藥物的耐藥基因，如氨基糖苷類、氯霉素類、喹諾酮類、四環(huán)素等多種抗生素耐藥基因[11]。ESBLs菌株含編碼ACC-1質(zhì)粒同時(shí)編碼TEM-10或TEM-26或SHV-1等被稱為產(chǎn)超超廣譜酶(SSBL)菌株；幾乎對(duì)所有青霉素、頭孢菌素耐藥，對(duì)單環(huán)酰胺類抗生素有較強(qiáng)的水解作用，并不被現(xiàn)有的酶抑制劑抑制。最近發(fā)現(xiàn)，pAmpC酶合并孔蛋白的缺失可導(dǎo)致對(duì)碳青酶烯類抗生素耐藥[8]。

1.3.3 耐藥時(shí)間縮短 質(zhì)粒可攜帶、介導(dǎo)多種耐藥基因轉(zhuǎn)染，使細(xì)菌獲得耐藥性的時(shí)間大大縮短。縱觀抗生素的發(fā)展史，在其誕生初期，一種抗生素使用20年才出現(xiàn)耐藥性，但到了20世紀(jì)80年代，縮短為10年，而如今縮短為2年[12]。研制一種新的抗菌藥物至少需要10年，新藥研發(fā)的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的速度，其間有8年的空白期，意味著對(duì)耐藥菌感染無(wú)有效藥物可用，將導(dǎo)致感染率上升、病死率增高，甚至發(fā)生感染暴發(fā)流行。

2 抗菌藥物使用混亂及其原因

2.1 抗菌藥物使用與細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀 世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，我國(guó)抗菌藥物的使用存在二高二低局面。用藥率高，住院患者抗菌藥物使用率高達(dá)80%，其中使用廣譜抗菌藥和聯(lián)合使用率占58%，高于30%的國(guó)際水平。用藥起點(diǎn)高，無(wú)指征使用高檔抗菌藥物現(xiàn)象嚴(yán)重。送檢率低，世界衛(wèi)生組織要求使用抗菌藥物前留取細(xì)菌培養(yǎng)標(biāo)本在50%以上，而我國(guó)使用抗菌藥物者總計(jì)細(xì)菌培養(yǎng)率不足30%，用藥前送檢者甚少。用藥合理性低，97%的病毒性感染使用了抗菌藥物，30%的住院患者接受不必要的抗菌藥物治療。

臨床抗菌藥物使用混亂使細(xì)菌耐藥性日漸加重、耐藥機(jī)制日趨復(fù)雜，導(dǎo)致臨床抗感染治療的盲目性增加、有效性降低；臨床試圖使用廣譜抗生素防治不明原因感染或不明病原菌感染，或加大使用劑量或多種藥物聯(lián)合以提高療效，其結(jié)果加劇臨床抗菌藥物使用的混亂和加速細(xì)菌耐藥與多重耐藥株的產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)趨勢(shì)。

2.2 常見原因 造成臨床抗菌藥物使用混亂的原因是多方面的，有來(lái)自醫(yī)院、醫(yī)師方面的原因，也有社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、文化等深層次的因素[5]。近年來(lái)，臨床醫(yī)師知識(shí)結(jié)構(gòu)的缺陷和來(lái)自市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的影響及管理的缺失已成為臨床抗菌藥物使用混亂的重要原因，應(yīng)引起相關(guān)部門的重視，亟待建立建全管理機(jī)制，加強(qiáng)教育和用藥督查管理。

2.2.1 藥理學(xué)知識(shí)更新滯后 在細(xì)菌耐藥性日趨嚴(yán)重的情況下，相當(dāng)一部分臨床醫(yī)師對(duì)于藥理學(xué)和病原菌耐藥性的認(rèn)識(shí)仍然停留在特定抗菌藥物對(duì)病原菌的特定抑菌機(jī)制以及特定病原菌對(duì)特定抗菌藥物的耐藥機(jī)制上，難以滿足臨床合理應(yīng)用抗菌藥物的要求，主要表現(xiàn)為無(wú)依據(jù)放寬使用抗菌藥的條件和適應(yīng)證，盲目使用廣譜抗菌藥、加大劑量或聯(lián)合用藥，以期增加療效。這些不當(dāng)?shù)挠盟幮袨榛蛄?xí)慣已成為抗菌藥物使用混亂和細(xì)菌耐藥及其耐藥機(jī)制變遷的重要原因。

2.2.2 市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的影響 我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)處在改革轉(zhuǎn)軌期，生產(chǎn)、銷售環(huán)節(jié)的藥政管理尚不健全，藥廠盲目建設(shè)，藥物生產(chǎn)缺少計(jì)劃，銷售市場(chǎng)混亂。這種生產(chǎn)源頭和銷售環(huán)節(jié)的無(wú)序競(jìng)爭(zhēng)，直接導(dǎo)致“特殊商品”普通化，而監(jiān)督管理不到位，各環(huán)節(jié)自成體系，缺乏有機(jī)的聯(lián)動(dòng)機(jī)制，對(duì)臨床用藥混亂起著推波助瀾的作用。

2.2.3 管理重標(biāo)輕本 抗菌藥物使用是細(xì)菌耐藥的根本原因，抗菌藥物要使用，細(xì)菌耐藥也就不可避免，耐藥性傳染也不可避免，關(guān)鍵在于使抗菌藥物的使用納入良性循環(huán)，細(xì)菌耐藥處于可控狀態(tài)。長(zhǎng)期以來(lái)，我們只看到抗菌藥物的治療作用，而忽視了其使用管理，在合理用藥和對(duì)耐藥性防治的認(rèn)識(shí)、重視程度存在著不足。各級(jí)衛(wèi)生科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)院開展的研究大多限于對(duì)細(xì)菌耐藥調(diào)查、耐藥機(jī)制研究、質(zhì)粒消除和新品抗菌藥物開發(fā)等，而對(duì)臨床合理用藥研究甚少，缺乏相應(yīng)的管理機(jī)制與措施。長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐證明：只要抗菌藥物使用混亂不加糾正，細(xì)菌耐藥將日趨防不勝防；弄清楚一種耐藥機(jī)制還會(huì)出現(xiàn)更加復(fù)雜的機(jī)制，開發(fā)出一種抗菌藥物還會(huì)產(chǎn)生新的耐藥株。只有建立合理使用抗菌藥物的運(yùn)行機(jī)制，才能有效地延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，延長(zhǎng)抗菌藥物的使用壽命。加大抗菌藥物合理使用研究是當(dāng)務(wù)之急，反思何為合理用藥、如何合理用藥、用藥方法、運(yùn)行機(jī)制和管理措施等問(wèn)題。

3 建議與對(duì)策

3.1 建立策略性管理體系 實(shí)施策略性控制和 “循環(huán)用藥”，重點(diǎn)要做好三方面的工作。一是禁止所有藥物同時(shí)在臨床流通使用。所有藥物同時(shí)在臨床流通使用是多重耐藥產(chǎn)生的重要原因，要徹底打破抗菌藥物使用惡性循環(huán)狀態(tài)，必須根除所有藥物同時(shí)在臨床流通使用。二是建立多種非同族類藥物循環(huán)用藥機(jī)制。在循環(huán)周期中，相鄰段循環(huán)鏈應(yīng)由非同族類藥物構(gòu)成，以防止同族藥物交叉耐藥性傳遞和有利于耐藥菌株的清除或使其耐藥性丟失[13-15]。對(duì)臨床常見流行細(xì)菌敏感概率和敏感度低的抗菌藥物應(yīng)徹底退出臨床，待完全恢復(fù)藥敏度以后再回歸臨床使用；計(jì)劃性的保留某種有效藥物，禁用或嚴(yán)格控制臨床使用，或保留某種新藥生產(chǎn)技術(shù)暫時(shí)不生產(chǎn)，以期納入“循環(huán)用藥”環(huán)節(jié)。三是在廣大區(qū)域內(nèi)同步進(jìn)行。策略性控制和“循環(huán)用藥”的實(shí)質(zhì)是建立大區(qū)域統(tǒng)一用藥配送制度[5]。只有這樣，才能根除質(zhì)粒介導(dǎo)的異種耐藥性傳播，防止多重耐藥株發(fā)生。

此外，抗菌藥物的使用受藥物生產(chǎn)和銷售環(huán)節(jié)的制約，實(shí)施策略性控制和“循環(huán)用藥”，最終可能需要實(shí)行抗菌藥物的計(jì)劃生產(chǎn)和計(jì)劃供給制，這需要國(guó)家衛(wèi)生部和政府相關(guān)部門的支持才可能實(shí)現(xiàn)。

3.2 開展全民教育運(yùn)動(dòng) 首先，在全體在職醫(yī)務(wù)人員中廣泛開展藥理學(xué)知識(shí)教育，更新藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)知識(shí)，加強(qiáng)抗菌藥物使用方法學(xué)習(xí)和對(duì)細(xì)菌耐藥性問(wèn)題的認(rèn)識(shí)與理解，充分認(rèn)識(shí)細(xì)菌耐藥的嚴(yán)峻形勢(shì)和耐藥菌株感染的嚴(yán)重后果；認(rèn)識(shí)到細(xì)菌耐藥現(xiàn)象就發(fā)生在本部門,且與自己的醫(yī)療行為及使用抗菌藥物的不良習(xí)慣密切相關(guān)；使廣大醫(yī)務(wù)人員自覺執(zhí)行感染控制措施，理智地使用抗菌藥物。治療感染性疾病重視病原學(xué)依據(jù)，盡量選用窄譜抗生素，少用廣譜抗生素或聯(lián)合用藥[1]?？咕幬锸褂脮r(shí)機(jī)、劑量、劑型、稀釋溶液、給藥途徑、頻次、療程等符合藥動(dòng)、藥效學(xué)的基本原理。通常次劑量用藥，達(dá)不到抑殺菌濃度；濃度依賴性抗菌藥物1日劑量可單次使用或分2次給予藥；濃度非依賴性藥物應(yīng)1日多次給藥,給藥間隔時(shí)間不宜超過(guò)5個(gè)半衰期。

同時(shí)，在全民中普及抗菌藥物使用與細(xì)菌耐藥性相關(guān)知識(shí)教育，消除對(duì)抗菌藥物的認(rèn)識(shí)誤區(qū)，使廣大群眾了解每種藥物都有其相應(yīng)的適應(yīng)證和不良反應(yīng)，好藥不等于新藥、貴藥，治病對(duì)癥才是好藥，克服點(diǎn)藥用的不良習(xí)慣；了解發(fā)熱是多種疾病的臨床表現(xiàn)之一，發(fā)熱不等于感染，也并非所有感染都需用抗菌藥物，避免濫用；了解平時(shí)使用抗菌藥物越多,越有可能誘發(fā)細(xì)菌耐藥與耐藥菌株定植，增加感染率、病死率,甚至可造成耐藥菌感染的暴發(fā)流行。

3.3 管理制度化 實(shí)施策略性管理抗菌藥物使用受多方面的影響和制約，如醫(yī)院經(jīng)濟(jì)收益、藥品保障狀況和來(lái)自醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平、重視程度、用藥習(xí)慣及來(lái)自患者方面的影響等。改變傳統(tǒng)用藥習(xí)性是相當(dāng)困難的，僅僅依靠教育說(shuō)服提高認(rèn)識(shí)，把合理用藥建立在個(gè)人自覺性行為上是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，需要建全管理組織、完善制度，建立行政干預(yù)機(jī)制。以國(guó)家有關(guān)政策為導(dǎo)向、以制度管理為手段、以提高認(rèn)識(shí)為基礎(chǔ)，人人參與、齊抓共管，嚴(yán)格執(zhí)行合理用藥和預(yù)防細(xì)菌耐藥性的各項(xiàng)法規(guī)、規(guī)范和管理制度?？垢腥局委熤匾暡≡瓕W(xué)依據(jù)，建立和完善專家會(huì)診、用藥評(píng)估、處方反饋、感染病隔離消毒、及時(shí)停用等管理措施，并把用藥行為與其個(gè)人政績(jī)或業(yè)績(jī)結(jié)合起來(lái)，嚴(yán)格控制抗菌藥物的應(yīng)用。美國(guó)81%的大學(xué)附屬教學(xué)醫(yī)院執(zhí)行抗生素限制政策，56%的抗生素使用由官方推薦，3/4以上的教學(xué)醫(yī)院，藥師與沒(méi)有執(zhí)行抗生素限制政策規(guī)定的醫(yī)師進(jìn)行了聯(lián)系，近半數(shù)處方由于沒(méi)有修改醫(yī)囑而被拒絕調(diào)配[16]，都是合理用藥的有益借鑒。

用藥-耐藥惡性循環(huán)為人們敲響了警鐘：未來(lái)人類最終需要戰(zhàn)勝的將不是“超級(jí)耐藥細(xì)菌”,而是人類自己[12]。合理使用抗菌藥物與細(xì)菌耐藥可控任重而道遠(yuǎn)，功在當(dāng)代，利在千秋；有待政府的支持、政策導(dǎo)向、行政干預(yù)和行政部門、醫(yī)務(wù)人員、患者多方面的通力協(xié)作和全民更新觀念、改變對(duì)抗菌藥物的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)和不良用藥習(xí)慣，才能有望打破使抗菌藥物使用惡性循環(huán)狀態(tài)，構(gòu)建起合理用藥的良性運(yùn)行機(jī)制。

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