放射性粒子在支氣管肺癌近距離治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

彭陽紅綜述，張景明，周乃康審校

自1901年P(guān)ierre Curiee首先提出近距離治療術(shù)語，放射性粒子組織間近距離治療腫瘤已有100多年的歷史。放射性粒子植入治療包括短暫性植入治療和永久性植入治療。短暫性植入治療常用放射性核素，包括60Co、192Ir和137Cs等，其釋放的射線能量大，組織穿透力強，不易防護。永久性植入治療常用的放射性素包括125I、103Pd、169Yb和198Au等，其釋放的射線能量相對較低，組織穿透力相對弱，臨床上相對易于防護。對于支氣管肺癌的粒子治療，125I和103Pd粒子臨床上應(yīng)用最常見的兩種核素粒子?，F(xiàn)就其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及熱點問題綜述如下。

1 放射性粒子在支氣管肺癌上的應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1125I和103Pd粒子在支氣管肺癌治療上的選擇125I和103Pd半衰期分別為60d和17d，γ射線能量分別為27～35 keV和20～23 keV，組織穿透距離分別為17 mm和16 mm，初始劑量率分別為7～8 cGy/h和20 cGy/h，生物等效劑量約分別為160 Gy和120 Gy[1]。Ling等[2]在臨床上對潛在倍增時間（potential doubling time，Tp）5～30 d的腫瘤，用參考處方劑量（103Pd 120 Gy，125I 160 Gy）進行粒子植入研究發(fā)現(xiàn)，在生物有效劑量和癌細胞殺傷方面，103Pd對生長快的腫瘤（Tp<10 d），特別Tp<5 d者非常有效，而對Tp≥15 d者療效差；125I對生長慢的腫瘤（Tp>10 d）更有效，而對Tp<5 d者療效差。因原發(fā)肺鱗癌和腺癌的Tp分別為15 d和17 d，故應(yīng)選125I粒子；而小細胞癌和大細胞癌的Tp分別為4 d和5 d，故應(yīng)選103Pd粒子。

1.2 支氣管肺癌近距離治療中放射性粒子植入方法 放射性粒子植入需要嚴格的劑量學(xué)保證，所有患者均應(yīng)在植入術(shù)前采用植入計劃系統(tǒng)（treatmentplanning system，TPS）制定治療計劃，通過CT等影像學(xué)資料確定腫瘤大小、植入范圍及其與周圍血管和臟器的關(guān)系，勾畫出腫瘤靶區(qū)，以保證粒子植入部位的精確及減少粒子對周圍血管及臟器的損傷。支氣管肺癌粒子植入方法主要包括：①CT或B超引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺植入：適用于周圍型肺癌，特別是病灶靠近或侵犯胸壁者，以及鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者；②纖維支氣管鏡下粒子植入：適用于支氣管腔內(nèi)型及管壁型肺癌腫塊的治療；③胸腔鏡下粒子植入：適用于心肺功能較差等原因不能耐受肺葉或全肺切除的肺癌患者、病變侵犯重要器官無法手術(shù)切除者及術(shù)中腫瘤殘留及N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例[3]；④開胸直視下粒子植入。

1.3 放射性粒子在支氣管肺癌治療上的適應(yīng)證與禁忌證放射性粒子在支氣管肺癌上的應(yīng)用主要集中于非小細胞肺癌的治療上，對放、化療不敏感的小細胞肺癌也可以試用。其主要適應(yīng)證包括[4，5]：①肺功能儲備較差，手術(shù)需要切除的肺組織超過了患者的耐受能力；②腫瘤侵犯縱隔臟器、胸壁或脊椎，無法徹底手術(shù)切除者；③腫瘤在中央氣道腔內(nèi)，且腫瘤占據(jù)隆突及主氣管腔1/2以下的一側(cè)主支氣管腔內(nèi)、中間段氣管腔內(nèi)和葉支氣管腔內(nèi)；④外放療后癌灶局部殘留，體外放療效果不佳或失敗的病例；或者體外放療劑量不足，需局部補充劑量的病例；⑤不能耐受手術(shù)的Ⅰ期肺癌患者，可行病灶局部切除并于切除的邊緣行粒子植入防止局部腫瘤復(fù)發(fā)。關(guān)于粒子治療肺癌的禁忌證報道較少，主要包括:腫瘤侵犯的大血管、腫瘤部位有活動性出血、放射性治療不宜（如血液病等）及有麻醉禁忌證等。

2 125I和103Pd粒子對支氣管肺癌的療效及安全性評價

125I粒子在肺癌上的應(yīng)用較為常見，其療效得到了肯定。Santos等[6]回顧性分析了101例肺葉局限性切除術(shù)+125I粒子植入術(shù)治療的IB期非小細胞肺癌患者，同102例經(jīng)傳統(tǒng)的單純肺葉切除手術(shù)治療的患者相比，前者局部復(fù)發(fā)率（2.0%）顯著低于后者（18.6%），同時取得保護患者肺功能，提高生存質(zhì)量的目的。柴樹德等[7]隨機選擇53例晚期非小細胞肺癌患者，通過CT引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺種植125I粒子，術(shù)后2個月復(fù)查37例患者，胸部CT顯示完全緩解10例（27.0%），部分緩解27例（73.0%）。對于粒子植入后的安全性，國內(nèi)外均有相關(guān)報道。戚良晨等[8]將125I粒子植入犬，正常植入犬支氣管、食管、肺動脈及肺靜脈旁，并分別于第30及第60天行相應(yīng)器官的病理組織學(xué)檢查并比較顯示，無穿孔、出血及壞死等損傷發(fā)生，粒子鄰近的組織損傷程度比較無顯著差異（P>0.05)，但均高于對照組（P<0.05)。戚良晨等[8]認為125I粒子對鄰近組織的損傷是可修復(fù)的。Trombetta等[9]選取29名肺癌125I粒子治療后的患者，其特點是粒子植入部位至少50%貼近主動脈；其中1例患者術(shù)后22個月出現(xiàn)大血管破裂出血并死亡，其原因考慮為該患者術(shù)后3個月內(nèi)接受了45 Gy的縱隔區(qū)域的外放射治療，余28例患者未見與粒子植入相關(guān)的并發(fā)癥。Trombetta等[9]認為粒子的植入治療對于毗鄰的主動脈是安全的，主動脈承受的放療劑量超過120 Gy，粒子植入治療后應(yīng)該避免行外放射治療，因此術(shù)前病例的選擇是非常重要的。103Pd粒子近些年來在前列腺癌的治療上的作用顯著，盡管缺少隊列研究，但Yale Medical School Group(YMSG)在一項回顧性臨床研究中對125I和103Pd進行了比較，得出以下結(jié)論[10]：①使用125I和103Pd的5年的無生化進展生存率（biochemically noevidence of disea，bNED）是相當?shù)?；②兩者的主要并發(fā)癥發(fā)生率都比較低；③使用125I粒子的總的并發(fā)癥發(fā)生率較103Pd高。由于103Pd相對于125I具有一定優(yōu)勢，較高的放射劑量以及較低的半衰期，其在肺癌治療中也逐步得以應(yīng)用，相關(guān)報道顯示103Pd植入后的安全性與125I相當，短期隨訪未見明確放射性損傷的并發(fā)癥[11，12]。但由于目前國內(nèi)外開展103Pd粒子治療肺癌的臨床和基礎(chǔ)研究仍然較少，缺乏在肺癌粒子植入上的安全性的評估資料，同時也缺乏其與125I粒子的對比性研究，故而103Pd粒子在肺癌上的應(yīng)用還有待進一步研究和總結(jié)。

3 放射性粒子在支氣管肺癌治療中的研究熱點

在局部肺癌治療上，放射治療的基本目標是最大限度地釋放劑量給腫瘤，而最小限度損傷正常組織，而放射性粒子植入是達到這一目標的理想方法。當今支氣管肺癌的治療早已進入綜合治療的時代，粒子近距離放療技術(shù)給支氣管肺癌的治療帶來了新的思路：

3.1 放射性粒子聯(lián)合其它治療 由于粒子的射線的局限性，對正常組織損傷小，粒子植入全身反應(yīng)極輕微，無白血球減少，因此有利聯(lián)合應(yīng)用。

3.1.1 粒子植入+全身靜脈化療 目前報道的聯(lián)合粒子的化療方案有：紫杉醇+鉑類、長春瑞賓+鉑類，以及吉西他濱+鉑類等[13-15]；Yang等[15]研究中納入76例ⅢA/ⅢB非小細胞肺癌患者，其中37例患者采用125I粒子植入+NP/GP方案同期靜脈化療，另39例患者僅采用NP/GP方案靜脈化療，兩組比較，研究組和對照組的總體有效率分別為56.8%和30.8%，局部控制率分別為78.4%和56.4%，1年生存率為66.7%和45.3%，而中位生存時間分別為15.4和11.5個月，均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）；兩組間化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）；Yang等[15]認為125I粒子植入+同期靜脈化療對于對于中晚期非小細胞肺癌療效明顯，有利于患者的預(yù)后，其并發(fā)癥與治療期間的全身毒副作用可接受。

3.1.2 粒子植入+動脈灌注化療 劉春香等[16]報道了30例晚期肺癌患者，粒子植入+動脈灌注化療組15例 （CR+PR 86.67%）與單純動脈灌注化療組15例（CR+PR 53.33%）的治療效果相比，有顯著差異性（P<0.05)。

3.1.3 粒子植入+緩釋化療粒子的應(yīng)用 馮宇等[17]對96例Ⅲ期NSCLC患者進行了分組治療，比較了125I粒子+緩釋化療粒子植入組48例和同期放化組48例治療的效果，發(fā)現(xiàn)125I粒子+緩釋化療粒子植入組 1、2年生存率分別為91.70%、66.67%，同期放化組分別為62.50%、33.34%。兩組的完全緩解率分別為22.92%和10.42%，粒子植入組高于同期放化組（P<0.05）；馮宇等[18]認為，在誘導(dǎo)化療的基礎(chǔ)上放射性粒子125I和緩釋化療粒子聯(lián)合應(yīng)用局部植入技術(shù)是綜合治療晚期NSCLC的較有效手段之一。

3.1.4 粒子植入+熱療 有國內(nèi)學(xué)者指出，對直徑>2 cm的實體腫瘤，植入粒子術(shù)后聯(lián)合體外射頻透熱治療可明顯提高療效[18]。利用微波熱療時，當瘤溫達41～42.5℃時，可使瘤體血供增加，瘤細胞含氧量上升，放射敏感性增加；>41℃即可最大限度抑制DNA損傷的修復(fù)；>43℃時，處于酸性環(huán)境的乏氧細胞可直接被高溫殺傷；另外，對放射抗拒最強的S期細胞對熱卻最敏感。

3.1.5 粒子植入+氬氦刀 王洪武等[19]對20例晚期肺癌患者施行氬氦刀治療，治療后1周左右在腫瘤殘留部位植入125I放療粒子和緩釋化療粒子，術(shù)后未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。隨訪3年，中位生存時間16個月，平均生存時間（14.0±2.6）個月。生存時間超過1年者已逾60%。王洪武等[19]認為經(jīng)皮穿刺氬氦刀能快速消融腫瘤，聯(lián)合放/化療粒子植入能有效地治療殘余腫瘤，兩者結(jié)合是晚期肺癌簡單、易行、安全可靠的姑息性治療方法。

3.2 放射性粒子的混合應(yīng)用 美國和西方國家專家認為125I和103Pd兩種放射性粒子可以混合應(yīng)用。103Pd的半衰期為17 d，釋放50%的劑量只有8.5 d，成為攻擊癌細胞的“一線部隊”；125I半衰期60 d，釋放50%的劑量需30 d，正好成為103Pd之后的“第二梯隊”。兩種粒子混合應(yīng)用，盡可能發(fā)揮不同放射性粒子的生物學(xué)特點。Chen等[20]研究認為，由于125I粒子的初始劑量率較低，同時粒子植入腫瘤后分布不均，局部腫瘤照射劑量不足致使腫瘤生長未被抑制，從而出現(xiàn)放射治療上“冷點”；而對于生長迅速的腫瘤，“冷點”效應(yīng)尤為明顯。Chen等[20]認為，若在使用臨床存活劑量的125I粒子種植治療的同時，混合植入103Pd粒子，將會增加對腫瘤細胞的殺傷力；另一方面，若在使用臨床存活劑量種植103Pd粒子治療腫瘤的同時，混合植入125I粒子，那么在125I粒子劑量分布的主要部位將會產(chǎn)生放射生物學(xué)所謂的“冷點”（即此范圍內(nèi)細胞存活增加）。對于生長迅速的腫瘤，“冷點”效應(yīng)尤為明顯。這些基于125I和103Pd兩種核素物理特性的推斷，還有待進一步實驗和臨床證實，但兩種核素粒子的混合應(yīng)用應(yīng)該成為放射性粒子治療腫瘤方面的一個研究方向。既然存在可以混合使用125I和103Pd粒子的可能，那么是否可以將兩種放射性核素混入同一種粒子當中呢？制作這種混合粒子，融合125I和103Pd兩種核素的物理特性，既提高初始劑量率，減少放射性“冷點”的出現(xiàn)，快速殺死腫瘤細胞，迅速控制腫瘤生長，又保證持續(xù)劑量照射，持續(xù)性殺傷腫瘤細胞，從而達到綜合治療腫瘤的目的。這是我們值得期待的地方。

4 展 望

放射性粒子永久植入治療惡性腫瘤作為一種近距離的放療技術(shù)，具有創(chuàng)傷小，靶區(qū)劑量分布均勻，對周圍正常組織損傷小等特點，其在部分無手術(shù)指征的肺癌治療上的效果得到了學(xué)術(shù)界的肯定。當然，粒子的應(yīng)用和開發(fā)需要結(jié)合臨床工作實際，需要根據(jù)腫瘤的性質(zhì)和特點來確定。支氣管肺癌的種類包括鱗癌、腺癌、大細胞癌、小細胞癌、支氣管肺泡癌、腺鱗癌及類癌等，而不同肺癌細胞對射線的敏感程度不一，因此需要針對不同性質(zhì)的腫瘤進行相關(guān)的實驗研究，從而確定粒子的規(guī)格和核素的選擇。目前的臨床在肺癌治療上主要使用125I和103Pd兩種放射性粒子，核素的選擇以及放射劑量的選擇的依據(jù)僅僅是建立在對兩種核素性質(zhì)的理論上的推理，缺乏客觀的分析評價及隨機對照實驗。因此，針對不同腫瘤類型，進行相關(guān)的基礎(chǔ)研究及臨床研究是必要的。當然，粒子的應(yīng)用在肺癌治療上應(yīng)用前景廣泛，除了125I和103Pd，構(gòu)建粒子時是否可納入新的核素，從而增加粒子的可選擇性？是否可聯(lián)合其它治療手段，諸如全身靜脈化療、動脈灌注化療、緩釋化療粒子、熱療、氬氦刀以及靶向藥物治療等等？是否可混合利用不同核素粒子，或構(gòu)建混合有多種核素的放射性粒子？這些在粒子治療肺癌以及其他惡性腫瘤中值得期待和考慮。

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