宮腔粘連相關(guān)細(xì)胞因子的研究進(jìn)展

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院，北京100038)

宮腔粘連(IUA)是指因各種原因?qū)е伦訉m內(nèi)膜基底層損傷而引起的子宮壁的相互粘連，其確切發(fā)病機(jī)制尚未明了，可能與其體內(nèi)促進(jìn)或抑制組織纖維化的一些細(xì)胞因子發(fā)生變化有關(guān)?，F(xiàn)就這些細(xì)胞因子的研究進(jìn)展綜述如下。

1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)

TGF-β1是TGF家族中的一員，主要參與組織的纖維化作用，能刺激間質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)，對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的產(chǎn)生有明顯促進(jìn)作用，能引起膠原蛋白和纖維連接蛋白的增加。許多研究顯示，阻斷TGF-β1的表達(dá)和活性可以減輕肝、腎、肺等組織纖維化的程度［1］。成九梅等［2］發(fā)現(xiàn)重度IUA患者子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞TGF-β1的表達(dá)明顯高于輕、中度患者，認(rèn)為TGF-β1的異常表達(dá)可能參與宮腔粘連的形成。TGF-β1在子宮內(nèi)膜創(chuàng)傷后再生前促使成纖維細(xì)胞活性增加，還可能通過(guò)各種途徑及信號(hào)傳遞使子宮內(nèi)膜基質(zhì)金屬蛋白酶類(MMPs)產(chǎn)生減少，活性降低，共同參與IUA的形成。

2 金屬蛋白酶9(MM P-9)

MMP-9是一種糖蛋白，可由多種細(xì)胞分泌，參與胚胎正常發(fā)育及組織重塑，并在創(chuàng)傷修復(fù)、炎癥反應(yīng)等病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，是調(diào)節(jié)蛋白水解活動(dòng)的關(guān)鍵酶［3］。在體內(nèi)MMP-9的蛋白水解活性受非特異性和特異性抑制劑的抑制，前者包括TGF-β、α1抗蛋白酶及α2巨球蛋白;特異性抑制物是金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)。成九梅等［4］發(fā)現(xiàn)，重度IUA患者子宮內(nèi)膜腺上皮中MMP-9的表達(dá)明顯低于輕、中度患者，MMP-9的低表達(dá)可使蛋白水解活性降低，破壞了纖維蛋白溶解和合成的平衡，導(dǎo)致ECM的沉積。ECM在子宮內(nèi)膜中大量堆積，子宮內(nèi)膜逐漸被結(jié)締組織取代，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化，參與IUA的形成。

3 組織型纖溶酶原激活劑(tPA)和纖溶酶原激活劑抑制因子-1(PAI-1)

tPA是纖維酶原激活劑中的一種，它作用于tPA受體，使細(xì)胞表面纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，在纖溶系統(tǒng)中起主要的作用。手術(shù)損傷和局部感染都可使腹膜組織PAI-1含量增高而tPA含量減少，從而引起腹腔粘連［5］。IUA是子宮內(nèi)膜基底層損傷后異常愈合的結(jié)果，在損傷后局部組織是一個(gè)纖維蛋白滲出和纖溶同時(shí)進(jìn)行的過(guò)程，決定纖維蛋白性粘連被吸收還是發(fā)生機(jī)化的是局部PA的活性。李剛等［6］研究發(fā)現(xiàn)，IUA組tPA比非粘連組表達(dá)低，PAI-1正好相反。IUA組宮腔纖溶活性減弱，從而使宮腔內(nèi)滲出的纖維蛋白無(wú)法被及時(shí)降解清除，大量的纖維蛋白沉積于宮腔表面而形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，以后成纖維細(xì)胞不斷侵入和增殖，最終形成永久的纖維結(jié)締組織性粘連，這或許是發(fā)生IUA的機(jī)制之一。此外凝血和纖溶的失衡還會(huì)引起子宮肌層小血管的閉塞，而子宮內(nèi)膜血管的減少會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜缺乏，還會(huì)使內(nèi)膜對(duì)雌激素的刺激缺乏反應(yīng)，這或許可以解釋一部分IUA患者術(shù)后子宮內(nèi)膜再生困難。

4 胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)及其受體(IGF-ⅠR)

IGF-Ⅰ是一類廣泛存在于機(jī)體多種組織中的蛋白多肽，在促進(jìn)機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育、組織修復(fù)、營(yíng)養(yǎng)代謝和細(xì)胞的分化、凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)的生成中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。正常子宮內(nèi)膜中也有IGF-Ⅰ的表達(dá)。Daian等［7］報(bào)道，IGF-Ⅰ是主要促纖維形成的細(xì)胞因子之一，與細(xì)胞表面相關(guān)受體結(jié)合，通過(guò)某種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制使細(xì)胞內(nèi)某些與能量代謝有關(guān)的蛋白表達(dá)增強(qiáng)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及磷酸化增強(qiáng)，引起細(xì)胞合成代謝增強(qiáng)，膠原、纖維連接蛋白等ECM合成及分泌明顯增強(qiáng)，并最終導(dǎo)致纖維化形成。而且IGF-Ⅰ還能作為一種促進(jìn)因子來(lái)增強(qiáng)其他與纖維增生有關(guān)的細(xì)胞因子的作用。文獻(xiàn)報(bào)道，IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR在肝、肺和腎纖維化發(fā)病機(jī)制中起促纖維化作用，手術(shù)、創(chuàng)傷使子宮內(nèi)膜基底細(xì)胞受損，可能導(dǎo)致IGF-Ⅰ的表達(dá)增加。王素梅等［8］研究發(fā)現(xiàn)IUA患者子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞IGF-Ⅰ的表達(dá)明顯增高，提示子宮內(nèi)膜纖維化可能與IGF-Ⅰ的過(guò)度表達(dá)有關(guān)。

5 雌激素受體(ER)

ER分為α和β兩個(gè)亞型。在月經(jīng)周期變化中，對(duì)子宮內(nèi)膜的生理作用主要由ERα介導(dǎo)，ERβ起調(diào)節(jié)作用［9］。成九梅等［2］發(fā)現(xiàn)IUA組子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞核上的ER表達(dá)程度明顯高于非粘連組。腺上皮細(xì)胞胞核中ER表達(dá)明顯增高，與IUA的嚴(yán)重程度成正相關(guān)性。雌激素的生物學(xué)效應(yīng)一部分是通過(guò)與其相應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)揮作用，另一部分是通過(guò)一些細(xì)胞因子作為中介物質(zhì)實(shí)現(xiàn)的。雌激素可能通過(guò)對(duì)MMP-9、TGF-β等相關(guān)因子的調(diào)控，使細(xì)胞外基質(zhì)和纖維蛋白沉積增加，參與粘連形成。

6 結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)

CTGF是一種富含半胱氨酸的分泌性多肽，表達(dá)于人類多種組織器官中，是組織器官纖維化的關(guān)鍵因子。在生理狀態(tài)下，機(jī)體組織間質(zhì)細(xì)胞可有基礎(chǔ)量的CTGF分泌;在病理狀態(tài)下，CTGF的過(guò)度表達(dá)在某些增生性或纖維化性疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。CTGF基因?qū)偌纯淘缙诨?，啟?dòng)子含TGF-β應(yīng)答元件，可被其選擇性誘導(dǎo)激活，并作為其下游介質(zhì)促進(jìn)膠原合成［10］。CTGF與TGF-β1關(guān)系密切，TGF-β1可直接激活CTGF基因的轉(zhuǎn)錄，可特異性地誘導(dǎo)CTGF mRNA的表達(dá);而 CTGF只介導(dǎo) TGF-β1的負(fù)面效應(yīng)(如組織器官纖維化)。在皮膚、肺、肝、腎等器官的纖維化發(fā)生中，已觀察到CTGF的過(guò)度表達(dá)。Uzumcu等［11］發(fā)現(xiàn)在增殖期子宮內(nèi)膜，CTGF在上皮和血管內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)，間質(zhì)細(xì)胞低表達(dá)或者不表達(dá)CTGF;在分泌期子宮內(nèi)膜，在上皮和血管內(nèi)皮細(xì)胞都有CTGF的表達(dá)，分泌早、中期在間質(zhì)細(xì)胞的水腫區(qū)域和晚期的蛻膜化區(qū)域有CTGF高表達(dá)，這是首次報(bào)道在人的子宮組織中發(fā)現(xiàn)了CTGF的基因表達(dá)。目前尚無(wú)CTGF與IUA相關(guān)性的報(bào)道，二者是否有關(guān)值得進(jìn)一步研究。

7 血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGFs)

PDGFs是一種重要的促間質(zhì)細(xì)胞分裂增生的肽類調(diào)節(jié)因子，是結(jié)締組織細(xì)胞如成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)元等的強(qiáng)有絲分裂原和化學(xué)驅(qū)動(dòng)劑。目前研究發(fā)現(xiàn)PDGF家族成員至少有4個(gè)，即PDGF-A、B、C、D。PDGFs是創(chuàng)面愈合過(guò)程中較早出現(xiàn)的生長(zhǎng)因子之一，被稱為損傷修復(fù)因子。在病理狀態(tài)下，PDGF表達(dá)增加，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)型、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞因子產(chǎn)生等不同機(jī)制參與器官纖維化。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道PDGF在心、肝、肺等重要器官纖維化過(guò)程的研究較多。

在婦科領(lǐng)域，PDGF與子宮肌瘤、宮頸、卵巢癌等疾病相關(guān)聯(lián)。梁銘霖等［12］研究發(fā)現(xiàn)，PDGFs及受體在子宮肌瘤組織局部有高表達(dá)，其中PDGF-B表達(dá)受月經(jīng)周期影響，可能在卵巢激素刺激子宮肌瘤細(xì)胞的增殖過(guò)程中發(fā)揮作用。胡蓉等［13］發(fā)現(xiàn)PDGF-A與宮頸鱗癌的發(fā)生有關(guān)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)PDGF-A蛋白和PDGF-A mRNA與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移及宮頸鱗癌的組織分級(jí)顯著相關(guān)。PDGF及其受體在卵巢組織中的表達(dá)與卵巢癌的惡性行為有關(guān)，是卵巢癌預(yù)后不良的因素之一。PDGF是否參與了IUA的創(chuàng)面修復(fù)愈合，其與IUA的發(fā)生、嚴(yán)重程度和粘連分離術(shù)預(yù)后之間的相關(guān)性有待于進(jìn)一步的研究。

綜上所述，以上細(xì)胞因子在IUA中可能起重要作用，將有可能闡明IUA確切的發(fā)病機(jī)制，為臨床預(yù)測(cè)和預(yù)防IUA的形成提供理論依據(jù);同時(shí)，為將來(lái)臨床應(yīng)用這些細(xì)胞因子的拮抗劑預(yù)防IUA和分離術(shù)后宮腔再粘連的形成提供依據(jù)，從而開辟出一條預(yù)防和治療IUA的新途徑。

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