抗真菌藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀和研究進(jìn)展

韓軼群

近年來，由于廣譜抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑的廣泛使用，患者免疫系統(tǒng)功能受損，體內(nèi)菌群失調(diào)，真菌感染的發(fā)病率和致死率呈明顯上升趨勢[1]。本文對抗真菌藥物的臨床應(yīng)用以及新抗真菌藥物的研究進(jìn)展作一綜述。

1 抗真菌藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

真菌感染包括淺部真菌病和深部真菌病，凡具有殺滅或抑制真菌生長或繁殖的藥物稱為抗真菌藥（antifungal agents)，其研究已有近百年的歷史。第一代以灰黃霉素為代表，20世紀(jì)30年代末從微生物發(fā)酵代謝產(chǎn)物中分離得到的，第一個應(yīng)用于臨床，對皮膚癬菌有較強的抑制作用，但對深部真菌無效，現(xiàn)已停止生產(chǎn)和使用；另外還包括制霉菌素及兩性霉素B，均屬多烯大環(huán)內(nèi)酯類，主要用于深部真菌的治療。第二代為咪唑類，主要有酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑等。第三代為三唑類，包括伊曲康唑、氟康唑以及丙烯胺類的特比萘芬等。2001年上市了第一個棘白菌素類藥物卡泊芬凈。

抗真菌藥物按結(jié)構(gòu)可分為抗真菌抗生素、唑類抗真菌藥、烯丙胺類抗真菌藥及其它合成抗真菌藥。對于淺部真菌感染（局限在角質(zhì)層、鱗狀黏膜或角膜），主要采用局部用藥治療，但在某些情況下（如甲癬等）還需口服給藥。深部真菌感染（皮下和全身）則需全身系統(tǒng)用藥，有時還需聯(lián)合用藥。近年來，深部真菌感染率顯著增多，嚴(yán)重深部真菌感染的病死率呈上升趨勢。臨床目前關(guān)注的主要是深部真菌感染，應(yīng)用較多的分類是根據(jù)抗真菌藥物的作用機制將其分為多烯類、唑類和棘白菌素類，下面逐一進(jìn)行介紹。

1.1 多烯類 多烯類是臨床上應(yīng)用最早的抗真菌藥物，其代表性藥物為兩性霉素B，該藥也成為目前評價新的抗真菌藥物的標(biāo)準(zhǔn)對照藥物。該藥通過與敏感真菌細(xì)胞膜上的固醇相結(jié)合，改變細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸和氨基酸等重要物質(zhì)外漏，破壞細(xì)胞的正常代謝，抑制其生長，因而該藥對大部分真性致病菌和機會性真菌病的療效較高，尤其是毛霉菌；兩性霉素B是目前唯一有確切療效的抗真菌藥物。有報道，用其治療真菌病315例，劑量為15～50 mg/d，同時進(jìn)行藥敏測定，發(fā)現(xiàn)抑菌濃度為0.39 mg/L，而臨床上2倍于抑菌濃度的劑量即可有效地控制真菌感染[2]。該類藥物的優(yōu)點為抗真菌譜廣、抗菌活性強，缺點是不良反應(yīng)危害大，包括腎毒性、肝毒性及輸液相關(guān)毒性等。因兩性霉素B不良反應(yīng)的危害較大，脂質(zhì)體包埋的兩性霉素B應(yīng)運而生。兩性霉素B包埋后與高密度脂蛋白（HDLs）結(jié)合占優(yōu)勢，被肝臟攝取后，緩慢釋放入血液，避免了直接造成器官損害。而且從腎小球濾過到達(dá)腎小管的數(shù)量減少，在腎小管上皮細(xì)胞膜上的聚積也相應(yīng)減少，降低了腎毒性[3]。目前臨床上應(yīng)用的兩性霉素B有4種類型,即兩性霉素B去氧膽酸鹽、兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體 （ABLC，abelcet）、兩性霉素 B膽固醇復(fù)合體（ABCD，amphotec，amphocil） 和 兩 性 霉 素 B 脂 質(zhì) 體（AmBi2some，L2AmB）。因分子量大小、包埋顆粒等的不同，藥物的藥代動力學(xué)與生物活性有所不同，其中L2AmB的直徑小，藥代動力學(xué)參數(shù)好，肝腎毒性小，臨床應(yīng)用也最廣泛。2002年發(fā)表的一項Meta分析比較了兩性霉素B與脂質(zhì)體兩性霉素B的療效及毒性，發(fā)現(xiàn)二者在療效方面基本相當(dāng)，但后者的腎毒性較低、輸液相關(guān)毒性低。但脂質(zhì)體兩性霉素B也存在一些新問題，如脂質(zhì)體包埋后藥物的理想治療劑量如何界定，是否存在遠(yuǎn)期毒性，以及脂質(zhì)體藥物費用昂貴等。

該類藥物還包括制霉菌素、曲古霉素、克念菌素、殺念菌素、哈霉素、那他霉素等，臨床較少使用。

1.2 唑類 現(xiàn)有品種包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、拉夫康唑（rafvuconazole）和泊沙康唑（posaconazole）等。 該類藥物的作用機制為通過抑制真菌細(xì)胞膜麥角甾醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜合成受阻，影響細(xì)胞膜的通透性而抑制其生長，并可抑制真菌孢子轉(zhuǎn)變?yōu)榫z體。其抗菌譜和抗菌活性差異較大，部分有抗曲霉菌活性。氟康唑抗菌譜較窄，對白色念珠菌和新生隱球菌的抗菌活性較好，但對光滑念珠菌及克柔念珠菌基本無活性，對酵母菌以外的真菌也無抗菌活性。伊曲康唑?qū)湍妇⑶咕徒M織胞漿菌的抗菌活性較好,對鐮刀霉菌活性較低，對毛霉菌感染無效。伏立康唑主要對念珠菌屬（包括光滑念珠菌及克柔念珠菌）、新生隱球菌、曲霉屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌均有較好抗菌活性，對曲霉菌療效可達(dá)到兩性霉素B水平，是各國指南中治療肺曲霉菌病的首選藥物。但對接合菌類（如毛霉菌等）亦無抗菌活性，不良反應(yīng)為肝功能損害和視覺改變（約1/3患者）。Greenberg等[4]報道以泊沙康唑治療毛霉菌感染也取得較好的療效，是現(xiàn)有唑類抗真菌藥物中惟一具有對毛霉菌具有抗菌活性的藥物，可作為兩性霉素B無效或不能耐受時治療毛霉菌感染的替代藥物。氟康唑和伏立康唑可透過血腦屏障，在腦脊液中的濃度大約為其血藥濃度的60%左右，而伊曲康唑基本無效。該類藥物對肝腎功能有一定影響,部分患者可能會有視覺改變,表現(xiàn)為視敏度、視力范圍或色覺異常；另外,該類藥物通過肝臟P450酶系統(tǒng)代謝,可能影響其它藥物（如抗排異藥物）的代謝或受到其它藥物（如利福平）的影響，臨床工作中應(yīng)盡量避免與此類藥物聯(lián)用。

1.3 棘白菌素類 棘白菌素類包括卡泊芬凈、阿尼芬凈、米卡芬凈等，代表藥物為卡泊芬凈。這類藥物可以特異性地抑制β （1，3）-D-葡聚糖的合成，從而破壞真菌細(xì)胞壁的完整性，導(dǎo)致真菌細(xì)胞壁的通透性改變、滲透壓消失，最終使真菌細(xì)胞溶解。人類體細(xì)胞的細(xì)胞壁中不含有β（1，3）-D-葡聚糖的成分，此類藥物在人體內(nèi)的毒性反應(yīng)的可能性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其它抗真菌藥物。該類藥物對很多耐唑類藥物的真菌具有良好的抗菌活性，且藥物與唑類無交叉耐藥性，是抗真菌藥物聯(lián)合用藥的一個基礎(chǔ)藥物，并同其它抗真菌藥有協(xié)同作用和增效作用。該類藥物對肝腎功能無明顯影響，對肝臟P450酶無影響，耐受性好，具有低毒高效的臨床效果。對一般情況較差，存在肝腎功能不全的真菌感染患者，尤其適用。從藥代動力學(xué)看，該類藥物半衰期長，卡泊芬凈半衰期為9～11 h，阿尼芬凈為40～50 h?？ú捶覂舫龑﹄[球菌、接合菌等無效外，對各種念珠菌（包括對唑類藥物耐藥的光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等）、曲霉菌、組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌均有較好抗菌活性，對肺孢子菌感染也有一定的治療作用[5]。美國感染性疾病學(xué)會（IDSA）推薦卡泊芬凈可作為治療念珠菌血癥的一線藥物，對于慢性播散性念珠菌病、念珠菌心內(nèi)膜炎以及黏膜念珠菌病，卡泊芬凈也是重要的替代治療藥物。對于侵襲性曲霉菌病，卡泊芬凈是重要的挽救性治療藥物，可用于一線藥物治療失敗或不能耐受的患者。2004年在Drugs發(fā)表的一項研究表明，在用于粒細(xì)胞減少發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療時，卡泊芬凈的臨床療效與兩性霉素B相似，但不良反應(yīng)更為少見[6]。由于卡泊芬凈具有較廣的抗真菌譜和良好的耐受性，可用于經(jīng)驗性抗真菌治療，是已獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的少數(shù)抗真菌治療的藥物之一。在2007年ECIL21發(fā)布的針對合并粒細(xì)胞減少的惡性腫瘤患者的經(jīng)驗性抗真菌治療方案中，卡泊芬凈獲得了A級推薦。米卡芬凈 （Micafungin）由日本藤澤公司開發(fā)，于2002-12在日本上市，2005-03通過美國FDA認(rèn)證，當(dāng)時僅被批準(zhǔn)用于治療食管念珠菌感染、骨髓移植及AIDS患者中性粒細(xì)胞減少癥的預(yù)防治療[7,8]。它是一種新型的半合成抗真菌藥，不僅對念珠菌屬和曲霉菌屬具有良好的抑菌活性，同時對唑類和兩性霉素B耐藥的菌株也有抑菌活性。米卡芬凈表現(xiàn)出很好的臨床耐受性，目前也沒有明顯的不良反應(yīng)和毒副作用的報道，對兒童也可使用，臨床應(yīng)用前景良好。米卡芬凈的缺點是對新型隱球菌、絲孢酵母菌、阿氏絲孢酵母菌和鐮刀菌無抗菌活性，口服生物利用度低，而它的價格也可能會限制它的使用。另外，真菌同細(xì)菌一樣,也存在生物被膜問題。已有多項試驗證實，卡泊芬凈其在治療濃度范圍內(nèi)時能抑制體外和動物體內(nèi)白色念珠菌形成生物被膜[9,10]，米卡芬凈也有類似作用[11]。

從目前臨床應(yīng)用來看，兩性霉素B及其脂質(zhì)體的抗菌譜最廣；其次是卡泊芬凈，除對隱球菌、鐮刀霉菌等療效較差外，對其它臨床常見真菌均有較好的抗菌作用；伊曲康唑和伏立康唑?qū)δ钪榫目咕钚詢?yōu)于氟康唑，對氟康唑耐藥的念珠菌也有較強的抗菌活性，二者均有抗曲霉菌活性，但對接合菌（如毛霉菌）感染均無效；氟康唑?qū)Σ糠帜钪榫行В瑢交钪榫?、光滑念珠菌以及克柔念珠菌療效差，對曲霉菌和接合菌無抗菌活性。就安全性而言，卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑與兩性霉素B相比較，毒性較低，卡泊芬凈最為明顯。從藥物之間的相互作用看，兩性霉素B和卡泊芬凈的代謝與細(xì)胞色素P450酶無關(guān)，對其它藥物的代謝影響不大；而唑類藥物則相反，對其它藥物的代謝有影響。

相關(guān)研究表明，對于危及生命的侵襲性曲霉菌病患者或標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的侵襲性曲霉菌病患者，兩性霉素B脂質(zhì)制劑+棘白菌素類藥物或具有抗曲霉菌活性的三唑類藥物+棘白菌素類藥物等聯(lián)合治療方案逐漸成為新的選擇，但其有效性尚需臨床大樣本的隨機對照試驗進(jìn)一步證實。

2 抗真菌藥的最新研究進(jìn)展

目前各國的研究進(jìn)展較快，主要體現(xiàn)在以下幾方面。

2.1 多烯類 近年報道的研究中的多烯類藥物有高輪烯（takan awaene）、3841 H1、H3、AB023、AB400與 TPU-0043等近10種，其中七烯大環(huán)內(nèi)酯類3874 H1與H3抗真菌譜廣，活性稍強于兩性霉素B[12]。此外尚未見抗菌活性與毒性明顯優(yōu)于兩性霉素B者。經(jīng)過改良的兩性霉素B脂質(zhì)體的腎毒性明顯減少，目前毒性更小的兩性霉素B脂質(zhì)納米球（NS-718） 正在研究中[13]。 脂質(zhì)體制霉菌素（1iposomal nystatin，Nyotran）能保持制霉菌素的抗真菌活性，明顯降低毒性，歐美等國正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗[13，14]。

2.2 唑類 目前正在研究開發(fā)中的唑類抗真菌藥物較多，簡要介紹以下幾種。Posaconazole（Sch-56592）由先靈葆雅公司開發(fā)，抗真菌活性超過氟康唑，并對曲霉菌有效，能較好透過血腦屏障，可口服給藥。Saperconazole（R-66905）由美國強生公司開發(fā)，以二氟苯基代替伊曲康唑的二氯苯基，親脂性強，對著色霉菌、隱球菌、曲霉菌等有殺菌作用，半衰期20h。由德國拜耳公司開發(fā)的Bay R 3783，抗真菌活性優(yōu)于伊曲康唑，低于兩性霉素B。由羅氏研發(fā)的RO-098557,抗真菌譜廣，對曲霉菌、毛霉菌亦有很強作用。Uriach&Cia公司開發(fā)的UR-9825，抗真菌活性與伏立康唑相似，已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究[13-16]。

2.3 棘白菌素類 經(jīng)過結(jié)構(gòu)的修飾，已進(jìn)入臨床試驗的品種有：西洛芬凈 （cilofungin，LY-121019）與阿尼芬凈（anidulafungin，LY-303366）等。西洛芬凈水溶性極低，毒性較大，已終止開發(fā)[16]。阿尼芬凈對曲霉菌屬有較強作用，抗念珠菌屬活性大大高于兩性霉素B、氟康唑及依曲康唑，口服后消除半衰期長達(dá)30h，已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗[17]。此外，F(xiàn)R-901469抗念珠菌與曲霉菌活性更強，但對新型隱球菌無作用，水溶性好，正在進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾方面的研究[18]。

真菌細(xì)胞也屬于真核細(xì)胞，與哺乳動物相同，但肯定有所區(qū)別，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，通過廣大科研人員的不懈努力，發(fā)現(xiàn)不同的作用靶位，篩選出選擇性更理想的抗真菌藥物。此外，中草藥的抗真菌活性越來越受到關(guān)注，尋找和利用藥用植物中天然抗真菌活性成分為母體，設(shè)計新型抗真菌藥物也是一個方向[19]?？拐婢幬锏陌l(fā)展方向應(yīng)該是：高效、低毒、高選擇性、低成本、使用方便。

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