環(huán)境內(nèi)分泌干擾物與機(jī)體代謝紊亂

王旭方 綜述 劉志紅 審校

1980年以來，全球平均體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)持續(xù)上升，肥胖也日漸成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題［1］。肥胖作為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、心腦血管疾病、脂質(zhì)代謝紊亂以及部分腫瘤的危險(xiǎn)因素，對(duì)患者身心健康及社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成了巨大負(fù)擔(dān)。我國肥胖和T2DM等代謝性疾病的發(fā)病率也呈快速上升趨勢(shì)。

肥胖和T2DM等代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制研究涉及遺傳因素、飲食結(jié)構(gòu)和環(huán)境等多種領(lǐng)域。其中，遺傳因素對(duì)小部分人群的肥胖和T2DM發(fā)病起著不可忽視的作用，高熱量飲食和缺乏運(yùn)動(dòng)則是肥胖患者大量增加的主要影響因素。過去40年中，隨著工農(nóng)業(yè)的發(fā)展，化學(xué)物質(zhì)的使用量逐漸增大，它們與肥胖發(fā)病率的增長(zhǎng)時(shí)間段相吻合，提示環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)可能與肥胖和T2DM發(fā)病有關(guān)。

環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(endocrine disrupting chemicals，EDCs)是指能夠干擾動(dòng)物和人體正常激素的合成、分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、結(jié)合以及清除，從而影響機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、代謝、生殖和發(fā)育過程的外源性物質(zhì)［2］。早期研究多集中于EDCs對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育、性分化以及生殖功能的影響，發(fā)現(xiàn)其可通過核激素受體(如雌激素受體、雄激素受體、甲狀腺素受體等)發(fā)揮作用，后來越來越多的基礎(chǔ)科學(xué)研究顯示EDCs的作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，它們可以通過核激素受體、甾體激素膜受體、非甾體激素受體以及阿片受體等多種途徑來干擾激素的合成、代謝和生物功能，從而引起內(nèi)分泌、生殖系統(tǒng)功能紊亂以及部分腫瘤的發(fā)生。近年來隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，EDCs與代謝紊亂如肥胖、代謝綜合征以及T2DM的發(fā)病也是相關(guān)的，因此 Grün 和 Blumberg［3］將這些可以通過影響脂類代謝和脂肪生成而引起肥胖的物質(zhì)稱為“致肥原”(obesogens)。

EDCs的分類及其作用

EDCs涵蓋了多種化學(xué)物質(zhì)，包括殺蟲劑、塑料工業(yè)和消費(fèi)品中產(chǎn)生的污染物等，它們廣泛分布于周圍環(huán)境中，其中大部分屬于持續(xù)性有機(jī)污染物(persistent organic pollutants，POPs)，對(duì)于化學(xué)、生物及光解均不敏感，可長(zhǎng)期儲(chǔ)存在動(dòng)物和人體的脂肪組織中，并通過食物鏈作用在體內(nèi)富集。部分EDCs可在環(huán)境和人體內(nèi)快速降解，但如果暴露在生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵階段，也可能產(chǎn)生極為不良的影響。下文將就不同化學(xué)結(jié)構(gòu)EDCs的功能進(jìn)行闡述。

有機(jī)錫 有機(jī)錫包括三丁基氯化錫(tributyltin chloride，TBT)和三丙基氧化錫(triphenyltin oxide，TPTO)等，屬于POPs的范疇。它們主要用于農(nóng)業(yè)中的殺菌劑、殺螺劑以及船只和漁網(wǎng)中的防污漆，有機(jī)錫化合物例如聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC)也廣泛用于塑料制品中。TBT和TPTO是非常典型的EDCs，海生物和哺乳動(dòng)物暴露于有機(jī)錫中會(huì)產(chǎn)生不可逆的性發(fā)育異常而引起不育［4］。考慮到這些物質(zhì)的毒性，全球已限制其應(yīng)用。人類食用海產(chǎn)品、被污染的食物和水源都有可能攝入這類物質(zhì)，但迄今尚無關(guān)于人類暴露的流行病學(xué)資料。近期也有研究表明TBT在體外可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化，在體內(nèi)具有促進(jìn)脂肪生成的功能［5］。

塑料 塑料制品具有種類繁多、結(jié)實(shí)耐用以及廉價(jià)等諸多優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)成為當(dāng)代生活中不可或缺的一部分。但是50年來一直有關(guān)于塑料制品可能引起人類內(nèi)分泌干擾風(fēng)險(xiǎn)的研究。塑料中的很多組分及添加劑都可能具有有害作用，關(guān)于這方面也有很多的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)資料。

雙酚A(Bisphenol A，BPA)單體被廣泛應(yīng)用于聚碳酸酯、聚苯乙烯樹脂和牙密封劑中，也可以作為PVC等塑料的添加劑，并且鹵代BPA是廣泛使用的火焰抑制劑。因?yàn)锽PA聚合后仍存在未結(jié)合單體，所以BPA單體可以從飲料和食物包裝中溶出，大大增加了人群的暴露機(jī)會(huì)。哺乳動(dòng)物在發(fā)育期和成年期長(zhǎng)期暴露于安全劑量BPA能夠引起尿道海綿體發(fā)育異常、精子數(shù)目減少、雌性動(dòng)物的性早熟以及行為異常［6］。BPA對(duì)人體影響的流行病學(xué)研究表明它與女性的BMI、習(xí)慣性流產(chǎn)和不孕有關(guān)［7］，并且尿液BPA濃度與心血管疾病、糖尿病(DM)和肝酶異常呈正相關(guān)［8］?；谶@些研究，加拿大政府已經(jīng)禁止了BPA在奶瓶中的使用。

鄰苯二甲酸酯類是一種應(yīng)用很廣的增塑劑，可以使堅(jiān)硬的高分子材料比如PVC變的柔軟而有彈性。自1930年來，基本上所有的工業(yè)產(chǎn)品都含有鄰苯二甲酸酯，含量較多的有工業(yè)涂劑和溶劑，另外玩具、個(gè)人洗護(hù)用品和醫(yī)療設(shè)備中使用也很廣泛。與BPA不同的是，鄰苯二甲酸酯并不能與高分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合，所以它們更容易溶出。因此成人通過食物、洗護(hù)用品以及輸液管，胎兒通過胎盤屏障，新生兒通過母乳喂養(yǎng)等都可以吸收這種物質(zhì)，使它們廣泛分布于內(nèi)環(huán)境中。鄰苯二甲酸酯進(jìn)入體內(nèi)后快速分解，呈雙相過程。在第一相，鄰苯二甲酸二酯水解成鄰苯二甲酸單酯，這種物質(zhì)可以用于檢測(cè)人群對(duì)鄰苯二甲酸酯的暴露程度。在第二相，它們發(fā)生共軛結(jié)合，并從尿液中排出。在所有鄰苯二甲酸酯中，鄰苯二甲酸二(2-乙基)己酯(diethylhexyl phthalate，DEHP)是最受關(guān)注的。長(zhǎng)期暴露于人類接觸的劑量下，雄性大鼠的生殖系統(tǒng)會(huì)受到損傷，表現(xiàn)為睪丸發(fā)育不全、雌性化和雄性性征消失［9］。最近的研究也表明DEHP與代謝紊亂有關(guān)。在短期暴露動(dòng)物模型中可以觀察到血清胰島素水平下降和血糖水平上升，同時(shí)存在糖皮質(zhì)激素水平下降和甲狀腺素水平上升，這表明低劑量暴露于DEHP可以引起DM、腎上腺和甲狀腺功能障礙的癥狀［10］。另外在美國成年男性，尿液中數(shù)種鄰苯二甲酸酯代謝物濃度的對(duì)數(shù)與腹型肥胖和胰島素抵抗呈正相關(guān)［11］。

多氟烷基化物(Polyfluoroalkyl compounds，PFCs)廣泛應(yīng)用于紙張、皮革、紡織物、消防泡沫和高分子工業(yè)中，屬于POPs，但它們并不在脂肪組織沉積，而是存在于肝臟和血清蛋白中。其中，全氟辛烷磺酸鹽(perfluorooctane sulfonate，PFOS)和全氟辛酸銨(perfluorooctanoate，PFOA)可以在自然界中廣泛檢測(cè)到。大鼠暴露于高劑量的PFOS和PFOA后會(huì)出現(xiàn)睪酮水平下降和雌二醇水平上升［12］，并且體內(nèi)膽固醇和三酰甘油水平明顯低于正常，這表明PFCs可以干擾正常的脂類代謝［13］。兒童和成年人接觸PFCs引起的反應(yīng)不盡相同，結(jié)論最為一致的是它們與血清高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)濃度呈正相關(guān)，兒童PFCs與代謝綜合征呈負(fù)相關(guān)，而成年人PFOS與胰島素抵抗呈正相關(guān)［14］。當(dāng)然，這些大多是基于橫斷面的研究，無法提供一個(gè)明確的因果關(guān)系，但是足以證明PFCs對(duì)代謝存在影響。

烷基酚如4-壬基酚和4-辛基酚是廣泛使用的表面活性劑，用于洗滌劑、乳化劑、抗靜電劑、破乳劑和增溶劑中，是廢水中的主要污染物。它們也被廣泛添加于PVC和聚苯乙烯中，可以從中溶出。烷基酚具有雌激素和抗雄激素活性［15］;并且在西班牙一項(xiàng)研究當(dāng)中，所有的女性脂肪組織中都可檢出壬基酚，其水平與與BMI是呈正相關(guān)的［16］。

溴系阻燃劑(Brominated flame retardants，BFRs)，尤其是多溴聯(lián)苯醚(polybrominated diphenyl ethers，PBDEs)，廣泛添加于電子設(shè)備、服裝和家具中作為阻燃劑使用。盡管它們明顯減少了火災(zāi)的發(fā)生率，但作為一種大量存在于室內(nèi)環(huán)境的POPs，它們大大增加了室內(nèi)工作人群暴露的機(jī)會(huì)。在動(dòng)物模型中，高劑量暴露可以顯著提高肝細(xì)胞癌和甲狀腺腺瘤的發(fā)病率［17］。基于此，美國的部分州和歐盟已經(jīng)禁止了PBDEs的使用，但是在動(dòng)物和人體的乳汁、血清以及脂肪組織中仍可檢出 PBDEs。關(guān)于BFRs對(duì)代謝的影響研究尚比較少，但流行病學(xué)資料表明，在六種 BFRs中，PBDE-153和多溴聯(lián)苯(polybrominated biphenyl 153，PBB-153)與 DM 以及代謝綜合征的相關(guān)性呈倒U型曲線［18］。BFRs對(duì)代謝的損傷有待更多的研究來證實(shí)。

殺蟲劑 殺蟲劑種類繁多且在世界范圍內(nèi)廣泛使用，它包括有機(jī)氯(organochlorine pesticides，OCPs)、有機(jī)磷、氨甲酸酯、三嗪類和除蟲菊酯類化合物。其中，所有的OCPs都是不能被降解的，所以盡管二氯二苯基三氯乙烷(dichlorodiphenyltrichloroethane，DDT)在全世界多數(shù)國家都已被禁止使用，并且早在1975年便逐漸被有機(jī)磷和氨甲酸酯類殺蟲劑所替代，但是DDT帶來的污染至今仍然存在。英國一項(xiàng)研究表明多達(dá)127種農(nóng)藥有內(nèi)分泌干擾的性質(zhì)，盡管這項(xiàng)研究并無排除混雜因素對(duì)發(fā)病的影響以及檢測(cè)殺蟲劑暴露的時(shí)間，它仍然闡述了殺蟲劑暴露與疾病的關(guān)系［19］。另外，大量流行病學(xué)資料顯示，殺蟲劑暴露與肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征以及DM發(fā)病相關(guān)［20］。例如出生前暴露于DDT分解產(chǎn)物二氯二苯基二氯乙烯(dichlorodiphenyldichloroethylene，DDE)的胎兒，成年后其BMI較正常成人增加［21］;同樣，臍帶血中六氯苯濃度的檢測(cè)證實(shí)出生前暴露較多的胎兒，6歲時(shí)患超重和肥胖的概率是暴露少兒童的2～3倍［22］。而另一項(xiàng)根據(jù)美國健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查(national health and nutrition examination survey，NHANES)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行2 016例的橫斷面分析顯示，對(duì)性別、年齡、種族、BMI等因素進(jìn)行校正之后，血清中有六種POPs，包括DDT與DM發(fā)生呈正相關(guān);并且只有在達(dá)到污染物檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的人群中肥胖才是DM的危險(xiǎn)因素［23］。另外一些流行病學(xué)調(diào)查也表明殺蟲劑暴露，尤其是七氯環(huán)氧化物、六氯環(huán)苯(βhexachlorocyclohexane，β-HCH)等 OCPs與代謝綜合征及胰島素抵抗有明顯相關(guān)性［24］。

二噁英 二噁英類包括多氯二苯并對(duì)二噁英(polychlorinated dibenzodioxins，PCDDs)、多氯二苯并呋喃(polychlorinated dibenzofurans，PCDFs)、多氯聯(lián)苯(polychlorinated biphenyls，PCBs)以及其他相關(guān)物質(zhì)。二噁英可以由自然環(huán)境產(chǎn)生，比如火山爆發(fā)或者森林大火，但是它絕大多數(shù)還是由人類活動(dòng)創(chuàng)造的，在有機(jī)氯生產(chǎn)、含氯物質(zhì)焚燒以及漂白紙工業(yè)中都可以產(chǎn)生。PCDD中的四氯二苯并-p二噁英(2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD)是所有二噁英當(dāng)中毒性最大的一種，也是越南戰(zhàn)爭(zhēng)產(chǎn)生的主要污染物。二噁英是脂溶性化合物，可以通過食物鏈富集于脂肪組織中，很難被分解或者排除體外，并且TCDD在人體內(nèi)的半衰期可以長(zhǎng)達(dá)8年。關(guān)于二噁英的流行病學(xué)研究也有很多，它們證明二噁英暴露可引起腫瘤發(fā)生、神經(jīng)系統(tǒng)退行性變、免疫損傷、甲狀腺疾病、生殖系統(tǒng)和性發(fā)育障礙［25］。NHANES也證實(shí) PCBs與 T2DM發(fā)生呈強(qiáng)相關(guān)性［23］。

綜上，很多種EDCs都有可能引起代謝紊亂，但現(xiàn)有研究大部分都是橫斷面的，無法提供一個(gè)明確的因果關(guān)系，因此有必要開展關(guān)于EDCs對(duì)代謝的分子作用機(jī)制的平行研究來明確二者的關(guān)系。

EDCs影響代謝途徑的作用機(jī)制

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大多數(shù)EDCs的作用是比較復(fù)雜的，通常有多種機(jī)制，并且EDCs在體內(nèi)的代謝物可能具有完全不同的作用。如DDT是一種雌激素激動(dòng)劑，進(jìn)入體內(nèi)后可以代謝為DDE，具有雄激素抑制作用［26］。EDCs對(duì)代謝的干擾主要通過以下幾個(gè)方面:(1)干擾體內(nèi)激素比如雌激素和甲狀腺素的功能進(jìn)而影響代謝調(diào)節(jié);(2)與外源性化合物受體如PXR和CAR相互作用來調(diào)節(jié)外源性化合物代謝;(3)直接與代謝受體如PPARs相互作用。

EDCs與激素受體 很多研究證明雌激素受體(ERs)與代謝有關(guān)。絕經(jīng)期婦女可以出現(xiàn)脂肪組織增多和胰島素抵抗，而雌激素替代治療可以逆轉(zhuǎn)這些變化。ERs包含ERα和ERβ，它們與雌激素結(jié)合后形成同源二聚體，作用于雌激素應(yīng)答基因的啟動(dòng)子，發(fā)揮生物效應(yīng)。其中，只有ERα與糖代謝有關(guān)，ERα敲除小鼠可以表現(xiàn)出肥胖和胰島素抵抗［27］。關(guān)于ERs引起代謝變化的機(jī)制目前尚不明確，ERs和雌激素可以調(diào)控糖代謝的多個(gè)環(huán)節(jié)，并且體外實(shí)驗(yàn)證明前脂肪細(xì)胞表達(dá)ERα和ERβ，雌激素可以引起脂肪細(xì)胞數(shù)目增多，從而引起一系列功能變化［28］。

目前關(guān)于具有類雌激素作用的EDCs對(duì)代謝影響的研究主要集中在體外實(shí)驗(yàn)。BPA和4-壬基酚可促進(jìn)小鼠3T3-L1細(xì)胞分化，并上調(diào)脂類代謝基因的表達(dá)，這些作用都是濃度依賴的。同樣，人肝癌細(xì)胞系暴露于這些物質(zhì)也可以引起脂肪積聚［29］。而表面活性劑4-辛基酚可以通過激活ERs和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶途徑促進(jìn)3T3-L1細(xì)胞合成抵抗素，進(jìn)而促進(jìn)胰島素抵抗［30］。另外，BPA還可以影響胰腺ERα活性，促進(jìn)胰島素分泌，引起高胰島素血癥和糖耐量異常［31］。必須注意的是，EDCs的效應(yīng)與生物體暴露時(shí)期有關(guān)，胎兒和新生兒對(duì)外界干擾反應(yīng)更為敏感，因?yàn)樗麄兊谋Ｗo(hù)機(jī)制例如DNA修復(fù)和肝臟解毒功能等尚不健全。因此，出生前即暴露于BPA的動(dòng)物，比成年后暴露更容易出現(xiàn)肥胖［32］。

除了作用于核受體外，BPA和4-壬基酚還可以通過激活細(xì)胞膜G蛋白結(jié)合受體30(G proteincoupled receptor 30，GPR30)來發(fā)揮類雌激素效應(yīng)［33］。GPR30可以促進(jìn)胰島素的分泌，維持正常代謝功能。因此，EDCs對(duì)它的激活可能引起一些與ERs激活不同的效應(yīng)，具體作用機(jī)制有待體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

EDCs對(duì)甲狀腺素受體(thyroid hormone receptor，TR)和糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)也有影響。BPA和鄰苯二甲酸二環(huán)己酯(dicyclohexyl phthalate，DCHP)具有較弱的GR激動(dòng)效應(yīng)，引起脂肪細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)脂類合成和沉積［34］。BFRs可以阻斷TH通路，大鼠暴露于PBDE 4周以上會(huì)產(chǎn)生顯著的脂解作用，并且葡萄糖氧化明顯減少，表現(xiàn)出肥胖、胰島素抵抗和T2DM 的特征［35］。

EDCs與外源性化合物受體 人固醇類異生物受體(human steroid and xenobiotic receptor，SXR)/孕烷X受體(pregnane X receptor，PXR)和組成型雄烷受體(constitutive androstane receptor，CAR)在肝臟解毒中發(fā)揮著重要作用，它們可以與一些轉(zhuǎn)運(yùn)體例如P糖蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白和細(xì)胞色素酶P450家族中的CYP3A、CYP2B和CYP2C等發(fā)揮作用，完成對(duì)外源性化合物的代謝。同時(shí)，SXR/PXR和CAR也可以調(diào)節(jié)甾體激素代謝，從而間接影響糖代謝和脂代謝。例如PXR激活可引起小鼠脂肪肝［36］，而激活CAR可降低血糖水平，同時(shí)促進(jìn)肝臟攝取和利用葡萄糖，改善脂肪肝狀況［37］。多種EDCs可激活這些受體，例如DDT可同時(shí)激活PXR和CAR，而BPA可激活SXR［38］。因?yàn)镾XR/PXR和CAR主要調(diào)節(jié)甾體激素代謝，所以可以認(rèn)為EDCs對(duì)其激活改變代謝過程，但是目前尚無這方面的直接證據(jù)。

芳烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)也是一種調(diào)控外源性化合物的重要轉(zhuǎn)錄因子，它可以影響PXR和CAR來調(diào)控藥物代謝酶，對(duì)于二噁英類毒性的介導(dǎo)起著重要作用。最近的研究表明AhR對(duì)代謝也有影響，但其機(jī)制尚不清楚，有研究認(rèn)為它可以通過影響細(xì)胞色素酶而干擾ER信號(hào)通路［39］。二噁英類如TCDD可以激活A(yù)hR，并且由于二噁英類屬于POPs，在體內(nèi)持續(xù)激活A(yù)hR，通過調(diào)節(jié)影響肝臟晝夜節(jié)律、膽固醇和脂肪酸的生物合成、糖代謝以及脂肪細(xì)胞分化的基因而引起代謝綜合征以及 T2DM［40］。

EDCs與過氧化物酶增殖物激活受體 過氧化物酶增生物激活受體(peroxisome proliferatoractivated receptors，PPARs)分三種不同類型，分別為PPARα、PPARβ/δ 和 PPARγ。PPARα 主要表達(dá)于肝臟、腎臟、心臟和骨骼肌等組織中，對(duì)脂肪酸氧化分解起著重要作用，可調(diào)控脂蛋白代謝，控制炎癥反應(yīng)。PPARβ廣泛表達(dá)于各種組織中，部分功能與PPARα類似，同時(shí)在細(xì)胞分化中起作用。PPARγ則在脂肪生成、脂肪沉積、胰島素敏感性和炎癥反應(yīng)當(dāng)中起作用。增塑劑、表面活性劑、殺蟲劑和二噁英等EDCs都可以調(diào)節(jié)PPARs活性，但其分子機(jī)制和生理功能尚未明確。

體外實(shí)驗(yàn)證明鄰苯二甲酸酯類及其代謝物可以結(jié)合并且激活三種PPARs，并且各種鄰苯二甲酸單酯的功能不盡相同。DEHP的活性中間產(chǎn)物鄰苯二甲酸單(2-乙基)己酯(mono-ethylhexylphthalate，MEHP)可通過PPARγ介導(dǎo)3T3-L1細(xì)胞的脂肪生成，其效能類似但是低于羅格列酮?；虮磉_(dá)微陣列分析證明70%的基因可以被MEHP和羅格列酮共同調(diào)控，但是剩下30%的基因僅被羅格列酮調(diào)控，即MEHP是PPARγ的一種選擇性激動(dòng)劑，原因可能是MEHP對(duì)于核受體輔阻遏子(nuclear receptor corepressor，NCoR)和 PPARγ 輔激活因子PGC1-α及p300的釋放作用不同于羅格列酮［41］。盡管體外實(shí)驗(yàn)證明鄰苯二甲酸酯類可引起脂肪生成和沉積，但是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不與之一致。成年小鼠無論暴露于高劑量還是低劑量DEHP均可引起體重減輕，比對(duì)照組低約30%，同時(shí)這些小鼠血液和肝臟中三酰甘油水平下降，脂肪細(xì)胞體積縮小，糖耐量改善。但在PPARα敲除小鼠觀察不到這種現(xiàn)象，以人PPARα等位基因取代后這些小鼠更易獲得肥胖，證明不同種屬對(duì)EDCs激活反應(yīng)是不完全相同的［42］。不同研究對(duì)于出生前暴露于鄰苯二甲酸酯是否引起代謝紊亂的結(jié)論也并不完全一致。大鼠出生前暴露于鄰苯二甲酸二異丁酯以及羥苯丁酯可以引起血清瘦素和胰島素水平下降，與羅格列酮引起的效應(yīng)一致［43］;而另一項(xiàng)研究認(rèn)為出生前暴露于DEHP對(duì)于成年后的代謝紊亂無影響［44］。這可能與不同化學(xué)物種類有關(guān)。

PFCs也可以激活小鼠和人類的PPARs，但體內(nèi)研究仍存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為成年后暴露于高劑量PFOA可引起小鼠體重減輕，其機(jī)制可能是通過激活PPARα來抑制下丘腦攝食中樞［45］;而另一項(xiàng)研究認(rèn)為成年期暴露于PFOA對(duì)代謝沒有影響，但在發(fā)育期暴露于低劑量PFCs可引起成年后的體重增加、血清胰島素和瘦素水平上升［46］。同樣，人PPARα基因取代的小鼠對(duì)PFOA的反應(yīng)較差［47］。

有機(jī)錫類如TBT和TPTO是人PPARγ和RXR的激動(dòng)劑。TBT可與人 RXR的三種亞型以及PPARβ、PPARγ相結(jié)合，但不與PPARα作用。有機(jī)錫類與RXR的結(jié)合力較強(qiáng)，形成PPARγ:RXR異源性二聚體，促進(jìn)哺乳動(dòng)物脂肪生成［48］。體外研究也證明TBT可以通過作用于PPARγ促進(jìn)3T3-L1細(xì)胞的脂肪生成。出生前暴露于TBT可引起成年后肝臟和性腺結(jié)構(gòu)紊亂、脂肪肝、成熟脂肪細(xì)胞脂質(zhì)含量升高及生物體脂肪組織含量增加。證實(shí)無論胚胎期還是成年期，有機(jī)錫暴露均可以通過作用于PPARγ:RXR異源性二聚體而引起生物體肥胖和代謝紊亂［5］。

綜上所述，目前EDCs的作用機(jī)制并不十分明確。已知同種化合物可作用于不同受體，不同化合物也可作用于同一種受體;在體內(nèi)，多種EDCs通過各自不同的通路干擾代謝途徑，因此其效應(yīng)可以互相影響，進(jìn)一步表明其作用機(jī)制的復(fù)雜性。

展 望

盡管流行病學(xué)研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都證明EDCs與代謝紊亂發(fā)病有一定的關(guān)系，但目前關(guān)于如何檢測(cè)EDCs暴露水平等問題仍未解決，下面將就目前研究存在的問題歸納如下。

目前檢測(cè)EDCs水平有環(huán)境監(jiān)測(cè)和生物監(jiān)測(cè)兩種。環(huán)境監(jiān)測(cè)是從空氣、水、灰塵等自然環(huán)境中取樣來檢測(cè)化合物濃度，比較簡(jiǎn)便易行，但是它只能反映一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的化合物水平，不能反映慢性暴露過程，且無法判斷人體實(shí)際吸收的化合物濃度。生物監(jiān)測(cè)是檢測(cè)人體血液、尿液或者組織中化合物的水平，能夠準(zhǔn)確的反映某個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)某種化合物的暴露程度，也可反映對(duì)POPs的慢性暴露程度，但是不能發(fā)現(xiàn)化合物的來源，有創(chuàng)且監(jiān)測(cè)成本較高。因此，有學(xué)者建議通過檢測(cè)環(huán)境中動(dòng)物的暴露程度來間接反映人體暴露水平［39］。

另一個(gè)比較困擾的問題是如何確定EDCs的有效劑量。目前報(bào)道部分EDCs的劑量-效應(yīng)曲線為U型或倒U型曲線，如 BPA 在 ＜10－12或 ＞10－9濃度下均存在效應(yīng)，而中等劑量下則沒有。這表明在低劑量和高劑量下，分別有兩種不同的作用機(jī)制［49］。但這種作用機(jī)制尚不明確。另外，人體和動(dòng)物每天都暴露于多種化合物中，因此雖然有可能每種化合物都未達(dá)到暴露劑量，但很多種化合物可以作用于同一種受體，同時(shí)暴露時(shí)有可能出現(xiàn)干擾作用。并且同種化合物在生物體不同發(fā)育時(shí)期暴露所造成的影響也并不相同。這加大了監(jiān)測(cè)化合物有效暴露劑量的難度。

目前EDCs干擾人體代謝的研究大多為橫斷面分析，只能提供兩者相關(guān)性，但無法給予一個(gè)明確的因果效應(yīng)，因此可借助體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來明確其作用機(jī)制。體外實(shí)驗(yàn)條件較容易掌控，但無法反映化合物及其代謝物在生物體內(nèi)的影響。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)相對(duì)來說更接近于人體，但由于多種化合物可作用于同一種受體，并且同種受體在不同組織中表達(dá)程度也不一樣，因此有可能得出與體外實(shí)驗(yàn)完全相反的結(jié)論。值得一提的是，EDCs受體如 PPARα、PXR和CAR都表現(xiàn)出了鼠和人類的種屬差異，因此利用人等位基因取代模式動(dòng)物為機(jī)制研究提供了新的途徑［42，47］。

一種新化合物的使用有可能會(huì)對(duì)公共衛(wèi)生產(chǎn)生不可預(yù)知的效應(yīng)，因此效應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的建立是非常有必要的。近年來已經(jīng)建立了很多針對(duì)EDCs的檢測(cè)方法，涵蓋了對(duì)低劑量化合物的檢測(cè)及對(duì)快速代謝物質(zhì)的檢測(cè)等。但一些新的手段例如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和計(jì)算模型等可能更好的檢測(cè)多種EDCs暴露的復(fù)雜效應(yīng)以及同種化合物對(duì)于不同NRs的復(fù)合作用［50］。目前已知的EDCs對(duì)代謝的干擾可能僅是冰山一角，有待進(jìn)一步研究來深入明確。

1 Finucane MM，Stevens GA，Cowan MJ，et al.National，regional，and global trends in body－mass index since 1980:systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 country-years and 9.1 million participants.Lancet，2011，377(9765):557－567.

2 Diamanti-Kandarakis E，Bourguignon JP，Giudice LC，et al.Endocrine-disrupting chemicals:an Endocrine Society scientific statement.Endocr Rev，2009，30(4):293 －342.

3 Grün F，Blumberg B.Environmental obesogens:organotins and endocrine disruption via nuclear receptor signaling.Endocrinology，2006，147(6 Suppl):S50 －55.

4 Omura M，Ogata R，Kubo K，et al.Two-generation reproductive toxicity study of tributyltin chloride in male rats.Toxicol Sci，2001，64(2):224－232.

5 Grün F，Watanabe H，Zamanian Z，et al.Endocrine-disrupting organotin compounds are potent inducers of adipogenesis in vertebrates.Mol Endocrinol，2006，20(9):2141 － 2155.

6 Richter CA，Birnbaum LS，F(xiàn)arabollini F，et al.In vivo effects of bisphenol A in laboratory rodent studies.Reprod Toxicol，2007，24(2):199－224.

7 Sugiura-Ogasawara M，Ozaki Y，Sonta S，et al.Exposure to bisphenol A is associated with recurrent miscarriage.Hum Reprod，2005，20(8):2325－2329.

8 Lang IA，Galloway TS，Scarlett A，et al.Association of urinary bisphenol A concentration with medical disorders and laboratory abnormalities in adults.JAMA，2008，300(11):1303 －1310.

9 Foster PM.Disruption of reproductive development in male rat offspring following in utero exposure to phthalate esters.Int J Androl，2006，29(1):140 －147;discussion 181 －145.

10 Gayathri NS，Dhanya CR，Indu AR，et al.Changes in some hormones by low doses of di(2-ethyl hexyl)phthalate(DEHP)，a commonly used plasticizer in PVCblood storage bags＆ medical tubing.Indian J Med Res，2004，119(4):139 －144.

11 Stahlhut RW，van Wijngaarden E，Dye TD，et al.Concentrations of urinary phthalate metabolites are associated with increased waist circumference and insulin resistance in adult U.S.males.Environ Health Perspect，2007，115(6):876 －882.

12 Shi Z，Zhang H，Liu Y，et al.Alterations in gene expression and testosterone synthesis in the testes of male rats exposed to perfluorododecanoic acid.Toxicol Sci，2007，98(1):206 －215.

13 Thibodeaux JR，Hanson RG，Rogers JM，et al.Exposure to perfluorooctane sulfonate during pregnancy in rat and mouse.I:maternal and prenatal evaluations.Toxicol Sci，2003，74(2):369－381.

14 Lin CY，Chen PC，Lin YC，et al.Association among serum perfluoroalkyl chemicals，glucose homeostasis，and metabolic syndrome in adolescents and adults.Diabetes Care，2009，32(4):702 －707.

15 Soares A，Guieysse B，Jefferson B，et al.Nonylphenol in the environment:a critical review on occurrence，fate，toxicity and treatment in wastewaters.Environ Int，2008，34(7):1033 －1049.

16 Lopez-Espinosa MJ，F(xiàn)reire C，Arrebola JP，et al.Nonylphenol and octylphenol in adipose tissue of women in Southern Spain.Chemosphere，2009，76(6):847 －852.

17 Darnerud PO.Toxic effects of brominated flame retardants in man and in wildlife.Environ Int，2003，29(6):841 －853.

18 Lim JS，Lee DH，Jacobs DR Jr.Association of brominated flame retardants with diabetes and metabolic syndrome in the U.S.population，2003 －2004.Diabetes Care，2008，31(9):1802 －1807.

19 McKinlay R，Plant JA，Bell JN，et al.Endocrine disrupting pesticides:implications for risk assessment.Environ Int，2008，34(2):168－183.

20 Hatch EE，Nelson JW，Stahlhut RW，et al.Association of endocrine disruptors and obesity:perspectives from epidemiological studies.Int J Androl，2010，33(2):324 － 332.

21 Karmaus W，Osuch JR，Eneli I，et al.Maternal levels of dichlorodiphenyl-dichloroethylene(DDE)may increase weight and body mass index in adult female offspring.Occup Environ Med，2009，66(3):143－149.

22 Smink A， Ribas-Fito N， Garcia R， et al. Exposure to hexachlorobenzene during pregnancy increases the risk of overweight in children aged 6 years.Acta Paediatr，2008，97(10):1465 －1469.

23 Lee DH，Lee IK，Song K，et al.A strong dose-response relation between serum concentrations of persistent organic pollutants and diabetes:results from the National Health and Examination Survey 1999 －2002.Diabetes Care，2006，29(7):1638 －1644.

24 Park SK，Son HK，Lee SK，et al.Relationship between serum concentrations of organochlorine pesticides and metabolic syndrome among non-diabetic adults.JPrev Med Public Health，2010，43(1):1－8.

25 Pelclová D，Urban P，Preiss J，et al.Adverse health effects in humans exposed to 2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD).Rev Environ Health，2006，21(2):119 －138.

26 Rasier G，Parent AS，Gérard A，et al.Early maturation of gonadotropin-releasing hormone secretion and sexual precocity after exposure of infant female rats to estradiol or dichlorodiphenyltrichloroethane.Biol Reprod，2007，77(4):734－742.

27 Heine PA，Taylor JA，Iwamoto GA，et al.Increased adipose tissue in male and female estrogen receptor-alpha knockout mice.Proc Natl Acad Sci U SA，2000，97(23):12729 －12734.

28 Cooke PS，Naaz A.Role of estrogens in adipocyte development and function.Exp Biol Med(Maywood)，2004，229(11):1127 －1135.

29 Wada K，Sakamoto H，Nishikawa K，et al.Life style-related diseases of the digestive system:endocrine disruptors stimulate lipid accumulation in target cells related to metabolic syndrome.J Pharmacol Sci，2007，105(2):133－137.

30 Lee MJ，Lin H，Liu CW，et al.Octylphenol stimulates resistin gene expression in 3T3-L1 adipocytes via the estrogen receptor and extracellular signal-regulated kinase pathways.Am J Physiol Cell Physiol，2008，294(6):C1542 －1551.

31 Alonso-Magdalena P，Ropero AB，Carrera MP，et al.Pancreatic insulin content regulation by the estrogen receptor ER alpha.PLoS One，2008，3(4):e2069.

32 Rubin BS，Soto AM.Bisphenol A:Perinatal exposure and body weight.Mol Cell Endocrinol，2009，304(1 －2):55 －62.

33 Thomas P，Dong J.Binding and activation of the seven-transmembrane estrogen receptor GPR30 by environmental estrogens:a potential novel mechanism of endocrine disruption.J Steroid Biochem Mol Biol，2006，102(1 －5):175 －179.

34 Sargis RM，Johnson DN，Choudhury RA，et al.Environmental endocrine disruptors promote adipogenesis in the 3T3-L1 cell line through glucocorticoid receptor activation.Obesity(Silver Spring)，2010，18(7):1283 －1288.

35 Hoppe AA，Carey GB.Polybrominated diphenyl ethers as endocrine disruptors of adipocyte metabolism.Obesity(Silver Spring)，2007，15(12):2942－2950.

36 Nakamura K，Moore R，Negishi M，et al.Nuclear pregnane X receptor cross-talk with FoxA2 to mediate drug-induced regulation of lipid metabolism in fasting mouse liver.J Biol Chem，2007，282(13):9768－9776.

37 Dong B，Saha PK，Huang W，et al.Activation of nuclear receptor CAR ameliorates diabetes and fatty liver disease.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106(44):18831 －18836.

38 Tabb MM，Blumberg B.New modes of action for endocrine-disrupting chemicals.Mol Endocrinol，2006，20(3):475 －482.

39 Casals-Casas C，Desvergne B.Endocrine disruptors:from endocrine to metabolic disruption.Annu Rev Physiol，2011，73:135 －162.

40 Sato S，Shirakawa H，Tomita S，et al.Low-dose dioxins alter gene expression related to cholesterol biosynthesis，lipogenesis，and glucose metabolism through the aryl hydrocarbon receptor-mediated pathway in mouse liver.Toxicol Appl Pharmacol，2008，229(1):10 －19.

41 Feige JN，Gelman L，Rossi D，et al.The endocrine disruptor monoethyl-hexyl-phthalate is a selective peroxisome proliferatoractivated receptor gamma modulator that promotes adipogenesis.JBiol Chem，2007，282(26):19152 －19166.

42 Feige JN，Gerber A，Casals-Casas C，et al.The pollutant diethylhexyl phthalate regulates hepatic energy metabolism via species-specific PPARalpha-dependent mechanisms.Environ Health Perspect，2010，118(2):234－241.

43 Boberg J，Metzdorff S，Wortziger R，et al.Impact of diisobutyl phthalate and other PPAR agonists on steroidogenesis and plasma insulin and leptin levels in fetal rats.Toxicology，2008，250(2 － 3):75－81.

44 Casals-Casas C，F(xiàn)eige JN，Desvergne B.Interference of pollutants with PPARs:endocrine disruption meets metabolism.Int J Obes(Lond)，2008，32(Suppl 6):S53 －61.

45 Xie Y，Yang Q，Nelson BD，et al.The relationship between liver peroxisome proliferation and adipose tissue atrophy induced by peroxisome proliferator exposure and withdrawal in mice.Biochem Pharmacol，2003，66(5):749 －756.

46 Hines EP，White SS，Stanko JP，et al.Phenotypic dichotomy following developmental exposure to perfluorooctanoic acid(PFOA)in female CD-1 mice:Low doses induce elevated serum leptin and insulin，and overweight in mid-life.Mol Cell Endocrinol，2009，304(1 － 2):97－105.

47 Nakamura T，Ito Y，Yanagiba Y，et al.Microgram-order ammonium perfluorooctanoate may activate mouse peroxisome proliferatoractivated receptor alpha，but not human PPARalpha.Toxicology，2009，265(1 －2):27 －33.

48 le Maire A，Grimaldi M，Roecklin D，et al.Activation of RXR-PPAR heterodimers by organotin environmental endocrine disruptors.EMBO Rep，2009，10(4):367 －373.

49 vom Saal FS，Akingbemi BT，Belcher SM，et al.Chapel Hill bisphenol A expert panel consensus statement:integration of mechanisms，effects in animals and potential to impact human health at current levels of exposure.Reprod Toxicol，2007，24(2):131 － 138.

50 Soto AM，Rubin BS，Sonnenschein C.Interpreting endocrine disruption from an integrative biology perspective.Mol Cell Endocrinol，2009，304(1 －2):3 －7.