橫紋肌溶解癥及其研究進(jìn)展

唐吉?jiǎng)偩C述，曹秉振審校

橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）是指由各種原因引起的橫紋肌細(xì)胞溶解、破壞，肌內(nèi)容物釋放進(jìn)入血液循環(huán)，可引起高鉀血癥、急性腎功能衰竭（acute renal failure，ARF）等危及生命的并發(fā)癥[1-5]。1881年由德國(guó)的Fleche首先報(bào)道，但直到第二次世界大戰(zhàn)時(shí)才由Bywaters等人進(jìn)行了詳細(xì)描述。RM在地震、塌方等災(zāi)害事故中會(huì)成批出現(xiàn)，如何正確的識(shí)別和處置之對(duì)臨床醫(yī)師來說非常重要。美國(guó)每年大約有26 000例關(guān)于RM的病例報(bào)道[4]，近年來國(guó)內(nèi)報(bào)道的病例亦逐漸增多，使RM的研究備受關(guān)注。本文擬對(duì)RM的病因、病理生理、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、診斷及治療等方面作一綜述。

1 RM的病因及危險(xiǎn)因素

確定并去除病因是RM的關(guān)鍵治療措施。通過檢索以前的綜述、病例報(bào)道及回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，可導(dǎo)致RM的病因很多，其發(fā)生常是多種因素共同作用的結(jié)果，單因素致病者相對(duì)少見[6]。成年RM患者中常見病因包括運(yùn)動(dòng)過度、酗酒、吸毒、藥物、擠壓傷、癲癇發(fā)作等，而兒童常見病因?yàn)椴《拘约⊙?、?chuàng)傷、結(jié)締組織病、運(yùn)動(dòng)過度或用藥不當(dāng)?shù)萚5]。

1.1 藥物/毒物 乙醇可直接損傷肌細(xì)胞膜，使細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積而引起細(xì)胞損傷[7]，在饑餓、低血鉀時(shí)更易造成能量合成障礙；醉酒后昏睡使肌肉長(zhǎng)時(shí)間受壓，導(dǎo)致肌肉缺血、水腫、筋模腔壓力增高，肌肉壞死溶解[8]。羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類藥物）、環(huán)孢素A、依曲康唑、秋水仙堿等藥物對(duì)橫紋肌有直接損害作用；中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、可卡因、抗精神病藥物等對(duì)橫紋肌有間接損害作用[1，2]。他汀類降脂藥有預(yù)防心腦血管疾病的作用，在臨床上的應(yīng)用日益廣泛，其發(fā)生RM的比率為0.02%～0.3%，而與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等影響細(xì)胞色素P450酶系的藥物合用時(shí)，發(fā)生RM的危險(xiǎn)性明顯增大[9]。

1.2 肌肉過度活動(dòng) 是肌肉疲勞性應(yīng)激后出現(xiàn)的特征性肌痛、腫脹、無(wú)力狀態(tài)，伴或不伴有中暑[10]。以前未經(jīng)訓(xùn)練的人突然高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，或運(yùn)動(dòng)時(shí)存在散熱障礙，都會(huì)增加RM的危險(xiǎn)性[2,8]。鐮狀細(xì)胞貧血患者運(yùn)動(dòng)中發(fā)生RM危險(xiǎn)性更大[2,5,11]。癲癇發(fā)作也是誘發(fā)RM的一個(gè)重要原因[5]。

1.3 體溫過高 中暑、惡性高熱、神經(jīng)鎮(zhèn)靜劑惡性綜合征（Neuroleptic malignant綜合征）均可引起RM[1,2,12]。人類的溫度極限為體溫42°C時(shí)持續(xù)45 min至8 h，超過這個(gè)極限即可引起細(xì)胞損傷[5]。

1.4 感染 病原體可通過直接侵襲肌肉，引起組織缺氧，使糖氧化和酵解酶活性降低，激活溶酶體酶、釋放內(nèi)毒素等機(jī)制損傷肌肉。①病毒性感染包括乙型流感病毒、副流感病毒、腺病毒、柯薩奇（腸道）病毒、?？刹《?、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、HIV病毒等；②細(xì)菌性感染包括鏈球菌、沙門氏菌、軍團(tuán)菌、葡萄球菌、李斯特菌屬等[1,2,5,13,14]。

1.5 結(jié)締組織病 如多發(fā)性肌炎、皮肌炎、干燥綜合征等可引起RM[1,2,5]。

1.6 電解質(zhì)或內(nèi)分泌異常 嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂如低鈉血癥、高鈉血癥、低鉀血癥、低磷酸鹽血癥可能影響細(xì)胞膜NAK-ATP泵的功能引起RM。內(nèi)分泌異常如非酮癥高滲性昏迷、甲狀腺機(jī)能減退、糖尿病酮癥酸中毒均有引起RM的報(bào)道[1-3,8]。

1.7 遺傳性因素 自兒童期反復(fù)發(fā)生的RM，有家族史，常在饑餓或輕度勞累時(shí)誘發(fā)，應(yīng)考慮遺傳性疾病的可能[2]。糖原和脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致糖酵解受阻，能量合成障礙引起肌纖維膜的完整性丟失。①脂類代謝障礙：包括肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥、肉毒堿缺乏癥、脂酰輔酶A脫氫酶缺乏癥；②碳水化合物代謝障礙：包括肌磷酸化酶缺乏癥[糖原貯積?。╒型）]、乳酸脫氫酶缺乏癥、磷酸果糖激酶缺乏癥等；③嘌呤代謝障礙：Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良、嘌呤核苷酸脫氨酶缺乏癥。

1.8 創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥（traumatic rhabdomyolysis） 創(chuàng)傷性RM多見于非常時(shí)期（戰(zhàn)爭(zhēng)、地震等），平時(shí)主要見于塌方、車禍、暴力毆打、嚴(yán)重?zé)齻葹?zāi)害性事故。常見病因有擠壓傷、電擊傷、大面積三度燒傷、長(zhǎng)時(shí)間肌肉受壓等[1,2,15]。

2 RM的發(fā)病機(jī)制及病理生理

各種病因通過引起肌肉直接損傷和能量代謝障礙而使肌細(xì)胞壞死。由于ATP耗竭，導(dǎo)致Na+-K+-ATP酶功能障礙，鈉離子內(nèi)流增加，細(xì)胞外液進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞腫脹；同時(shí)由于Na+/Ca2+交換減少和Ca-ATP酶功能障礙，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，激活了磷酸化酶、蛋白酶，細(xì)胞膜被降解，細(xì)胞呼吸抑制，ATP生成減少[16,17]。酶的激活伴隨大量的能量需求，加劇了肌細(xì)胞已經(jīng)存在的能量危機(jī)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。肌細(xì)胞破壞后，大量的鉀、磷酸鹽、肌紅蛋白、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶和尿酸釋放入血。正常生理?xiàng)l件下，血漿中肌紅蛋白的濃度非常低（0～3 g/L），如果100 g肌肉損傷，循環(huán)中的肌紅蛋白即超出了血漿的蛋白結(jié)合能力，并沉積在腎小球?yàn)V過液內(nèi)引起腎小管堵塞，從而導(dǎo)致腎損傷[1,2,5]。

3 臨床表現(xiàn)

RM臨床表現(xiàn)缺乏特異性，很大程度上取決于病因，可以無(wú)臨床癥狀，也可以很嚴(yán)重，主要依賴于肌肉破壞的范圍和程度[5]。意識(shí)清醒的患者可能主訴為肌肉疼痛、無(wú)力，檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)肌肉腫脹并伴有觸痛，也可出現(xiàn)全身癥狀如棕色尿、發(fā)熱、全身不適、腹痛、惡心和嘔吐等，偶爾會(huì)出現(xiàn)精神癥狀，但這些癥狀均是非特異性的，并不一定出現(xiàn)在每例患者[2]。有時(shí)患者可能無(wú)任何的癥狀和體征，而僅表現(xiàn)為血肌酸激酶（CK）的升高[2,5]。

4 并發(fā)癥

RM早期由于肌肉壞死，大量液體（約12～15 L）積聚于損傷的肌肉組織中[2,18]，同時(shí)肌細(xì)胞內(nèi)容物包括鉀、含硫蛋白質(zhì)、乳酸等釋放入血，造成低血容量癥、高鉀血癥和代謝性酸中毒。高鉀血癥有時(shí)可引起心律失常甚至心跳驟停。蛋白酶的釋放引起肝臟炎癥反應(yīng)，約25%的患者可能合并肝功異常[2,5]。早期還可出現(xiàn)高磷血癥和低鈣血癥[19]。

ARF和彌散性血管內(nèi)凝血（diffuse intravascular coagulation，DIC）是RM的晚期并發(fā)癥。高達(dá)15%～33%的RM患者可能發(fā)生ARF[1,2,18]，原因包括低血容量、肌紅蛋白/尿酸管型堵塞腎小管及肌紅蛋白對(duì)腎臟的直接毒性作用。有研究顯示血肌酸激酶（creatine kinase，CK）和ARF之間可能有一定的前兆性聯(lián)系，當(dāng)CK>16 000 U/L時(shí)很可能會(huì)發(fā)生ARF[20]，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)血CK水平<17 000 U/L時(shí)不會(huì)發(fā)生急性腎衰[21]。DIC常發(fā)生在RM后的第3～5天，由凝血激酶及纖溶酶原釋放引起[1,2]。

筋膜間隔綜合征可發(fā)生在RM早期或晚期，特別是擠壓傷后的RM，組織明顯腫脹，使筋膜腔內(nèi)壓力增高，當(dāng)腔內(nèi)壓力＞30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）即可診斷間隔綜合征[2]。 壓力超過50 mmHg或在30～50 mmHg，而6 h內(nèi)沒有下降趨勢(shì)者需行筋膜切開術(shù)減壓[1,2,5]。

5 實(shí)驗(yàn)室檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查是診斷RM的重要依據(jù)。

5.1 血清肌酸激酶（CK） 是診斷RM最重要也是最敏感的指標(biāo)，血清CK水平在肌肉損傷后2～12 h開始升高，1～3 d達(dá)高峰，3～5 d后逐漸下降[1]。CK水平并不直接反映病情的嚴(yán)重程度。

5.2 血、尿肌紅蛋白測(cè)定 肌紅蛋白釋放入血造成肌紅蛋白血癥。當(dāng)血肌紅蛋白>1.5 mg/dl時(shí)經(jīng)腎臟排出，形成肌紅蛋白尿。肌紅蛋白尿是診斷RM的一個(gè)重要依據(jù)，但尿肌紅蛋白陰性不能排除RM。肌紅蛋白尿需與血紅蛋白尿進(jìn)行鑒別，前者尿離心沉淀沒有紅細(xì)胞，而尿潛血陽(yáng)性。肌紅蛋白尿往往出現(xiàn)在發(fā)病后幾天，故不能以此作為觀察療效的指標(biāo)[2]。

5.3 血生化監(jiān)測(cè) 可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)及腎功能異常，肌肉破壞釋放的大量肌酸在血液中轉(zhuǎn)變?yōu)榧◆?，故RM時(shí)肌酐的增加常大于尿素氮的增加，BUN/CRE比值降低，有助于與其他原因?qū)е碌哪I衰鑒別[2]。

5.4 其他 血細(xì)胞分析、肝功、血?dú)夥治黾皃H檢測(cè)均有助于發(fā)現(xiàn)潛在病情變化。心電圖重點(diǎn)檢查高血鉀對(duì)心肌的損害，及時(shí)發(fā)現(xiàn)心律失常。MR掃描在檢測(cè)肌肉水腫和炎癥方面比較敏感，但費(fèi)用昂貴；超聲檢查在RM的診斷中仍起重要作用，主要表現(xiàn)為回聲減少和局部束狀結(jié)構(gòu)破壞[2,4]。

5.5 肌肉病理 RM主要病理表現(xiàn)為橫紋肌部分纖維壞死、溶解，并伴有間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)[21]。盡管肌肉活檢可以確診，但對(duì)于病因明確、癥狀典型的RM，可結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查作出診斷，不必強(qiáng)求肌肉病理檢查，以免耽誤治療[22]。

6 診 斷

目前國(guó)際上尚未制定統(tǒng)一的RM診斷標(biāo)準(zhǔn)，許多臨床醫(yī)師常以下列幾項(xiàng)指標(biāo)做出診斷：①有引起橫紋肌溶解的病因；②肌酸激酶顯著增高CK≥正常峰值5倍（＞1000 U/L）；③血、尿肌紅蛋白水平明顯增高；④尿潛血試驗(yàn)陽(yáng)性而鏡下未見紅細(xì)胞[1-3,5]。

7 治 療

目前臨床上缺乏RM治療方案的隨機(jī)對(duì)照研究，多數(shù)證據(jù)是基于回顧性分析、病例報(bào)道及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。有些治療措施尚存爭(zhēng)議，公認(rèn)的治療原則包括盡快去除病因，及早給予大量補(bǔ)液，防治危重并發(fā)癥。

7.1 盡早大量靜脈補(bǔ)液是RM無(wú)可爭(zhēng)議的治療措施[1-20]血容量減少是RM引起腎功能衰竭的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)入院后6 h內(nèi)患者保持多尿，能成功的預(yù)防急性腎功能衰竭。早期可給予生理鹽水1.5 L/h，使尿排出量維持在200～300 ml/h，補(bǔ)液應(yīng)至少持續(xù)到CK降至1000 U/L以下[2]。擠壓傷患者中應(yīng)在治療前或治療后立即開始補(bǔ)液，時(shí)間越晚，發(fā)生少尿型腎功能衰竭或無(wú)尿型腎功能衰竭的可能越大。監(jiān)測(cè)患者的生命體征、出入量，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)液體過剩。

7.2 滲透性利尿和堿化尿液 使尿pH＞6.5以減少肌紅蛋白對(duì)腎小管的毒性，并增強(qiáng)腎小管對(duì)肌紅蛋白管型的凈化，必須要在大量補(bǔ)液并有尿的前提下進(jìn)行?？山o予20%甘露醇0.5 g/kg在15 min內(nèi)滴完，后以 0.1 g/kg·h維持，不超過120 g/d。禁用利尿劑，因?yàn)榭赡軙?huì)引起尿液酸化。碳酸氫鈉可用于堿化尿液以阻止肌紅蛋白分解產(chǎn)生腎毒性代謝產(chǎn)物，40 mg加入1000ml生理鹽水或5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，滴速100 ml/h，但可能會(huì)加重低鈣血癥和鈣鹽在組織中的沉積[1,2]。目前應(yīng)用甘露醇和碳酸氫鈉仍存在爭(zhēng)議，有研究指出兩者并不比單獨(dú)使用生理鹽水有更好的療效[4]。

7.3 積極處理并發(fā)癥 RM合并嚴(yán)重的高鉀血癥、代謝性酸中毒、少尿型急性腎功能衰竭時(shí)，應(yīng)進(jìn)行血液透析治療。除非有明顯的癥狀，否則低鈣血癥不用糾正，以避免加重鈣超載。DIC通?？稍跀?shù)天后自行恢復(fù)，但如果發(fā)生出血，應(yīng)給予血小板、維生素K和新鮮冰凍血漿治療。懷疑間隔綜合征者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)筋膜腔內(nèi)壓力，必要時(shí)行筋膜切開術(shù)減壓[19]。

8 預(yù) 后

盡管經(jīng)過及時(shí)診斷和有效治療，多數(shù)RM患者預(yù)后良好，腎功能可在數(shù)周內(nèi)完全恢復(fù)；但如不考慮病因影響，RM的病死率仍高達(dá)8%[23]。

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