頭頸部腫瘤綜合治療的新進(jìn)展

周長波綜述，呂春雷審校

頭頸部腫瘤是指顱底到鎖骨上、頸椎前這一解剖范圍內(nèi)的腫瘤，一般指惡性腫瘤。通常不包括顱內(nèi)、頸椎及眼內(nèi)的惡性腫瘤。頭頸部腫瘤的綜合治療，其原則依舊，但方法學(xué)已有很大變化，除了傳統(tǒng)的手術(shù)切除腫瘤、簡單的放療和化療外，涉及多學(xué)科的許多新手段開始引起重視，加以研究應(yīng)用于臨床并取得了突破性的進(jìn)展。比如微創(chuàng)治療、物理治療；基因治療、分子靶向治療、免疫治療等生物治療等。特別是以基因、分子靶向及免疫治療等為代表的生物治療已經(jīng)成為繼手術(shù)、化療、放療之后的第四種治療手段。本文就相關(guān)內(nèi)容綜述如下。

1 分子靶向治療

近年來，隨著分子生物學(xué)和分子病理學(xué)的發(fā)展，分子靶向治療逐漸成為頭頸部腫瘤一種新的治療手段。它是以腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的某些標(biāo)志性分子為靶點(diǎn)，選擇針對性的阻斷劑有效干預(yù)受該標(biāo)志性分子調(diào)控并與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達(dá)到抑制腫瘤生長、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的效果。它特異性地作用于腫瘤細(xì)胞，不作用或很少作用于正常細(xì)胞，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)不殺死或極少殺傷正常細(xì)胞。不但可與傳統(tǒng)的化療藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，還可減少毒副作用的發(fā)生。目前在頭頸腫瘤分子靶向治療中主要有以下幾種。

1.1 表皮生長因子受體抑制劑 表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜糖蛋白。其細(xì)胞外部分與表皮生長因子相結(jié)合，可使細(xì)胞膜內(nèi)的酪氨酸激酶活化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化。它的過度表達(dá)被認(rèn)為是頭頸部腫瘤的特征之一，與其預(yù)后不良和對放療不敏感相關(guān)。EGFR在不同部位腫瘤的表達(dá)不同，在頭頸部鱗癌中的表達(dá)可達(dá)80%～100%。Chua等[1]對54例鼻咽癌患者研究發(fā)現(xiàn)，EGFR低表達(dá)患者局控率高，無病生存時(shí)間長，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低。大量的臨床試驗(yàn)表明，西妥昔單抗可增加頭頸部腫瘤局部放療的療效。聯(lián)合放療或與含鉑方案化療聯(lián)合使用，可部分逆轉(zhuǎn)含鉑方案化療的耐藥，且對復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的、對鉑類化療耐藥的頭頸部鱗癌也有良好療效，且不良反應(yīng)小，耐受性好。

1.2 血管生成因子（VEGF）及受體抑制劑 新生血管的形成對于原發(fā)腫瘤細(xì)胞生長和增殖必不可少，同時(shí)也是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的必要條件。VEGF抑制劑通過與VEGF競爭性的結(jié)合VEGF受體，阻斷VEHF介導(dǎo)的生物活性，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，減少腫瘤新生血管形成，起到抑制腫瘤生長作用。目前臨床應(yīng)用的VEGF抑制劑比較有效的是貝伐單抗（Avastin）及索拉非尼。貝伐單抗是抗血管內(nèi)皮生長因子的人源化單克隆抗體。小樣本研究報(bào)道應(yīng)用Avastin聯(lián)合GEM治療晚期難治性鼻咽癌患者，Avastin 3～5 mg/kg，d1,15；GEM 100 mg/m2，d2,16；28 d 為 1 個(gè)周期[2]。 10 例患者中 9例在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到部分緩解（PR），有4例已保持PR狀態(tài)10個(gè)月。有研究表明：血管內(nèi)皮生長因子受體等在黑素瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤中起重要作用。故Naheny等[3]進(jìn)行了索拉非尼聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療頜面部黑素瘤的小樣本Ⅱ期臨床試驗(yàn)。結(jié)果：35例患者中14例 （40%）達(dá)PR （6個(gè)月以上），15例（43%）穩(wěn)定，中位疾病進(jìn)展時(shí)間達(dá)10個(gè)月。但是上述試驗(yàn)樣本量均太小，所得結(jié)論還需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.3 環(huán)氧化酶（cox-2）抑制劑 系非甾體抗炎藥，其作用機(jī)制為抑制環(huán)氧化酶即花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素。它是一種誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶，在正常情況下多數(shù)細(xì)胞中不存在，僅在接觸細(xì)胞因子和有絲分裂原時(shí)cox-2才被激活，但在多數(shù)頭頸部腫瘤組織中表達(dá)異常。特別是在頭頸部鱗癌中呈高水平表達(dá)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后差、放療不敏感呈正相關(guān)。選擇性cox-2抑制劑，如塞來昔布、尼美舒利等在頭頸部腫瘤的治療和預(yù)防中發(fā)揮了作用，目前已成為頭頸腫瘤研究的熱點(diǎn)。塞來昔布可抑制cox-2活性，促進(jìn)凋亡，同時(shí)還可通過不依賴cox-2途徑抑制凋亡：通過抑制cox-2增加細(xì)胞內(nèi)花生四烯酸的蓄積，而花生四烯酸也可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Soo等[4]報(bào)道了塞來昔布治療鼻咽癌的臨床效果，15例鼻咽癌患者口服塞來昔布400 mg，2次/d，在治療一段時(shí)間后測量腫瘤組織MVD（microvessel density，MVD），并與治療前測量結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者差異顯著。

2 基因治療

基因治療是20世紀(jì)90年代發(fā)展起來的一種腫瘤生物治療技術(shù)。它是指將外源功能基因?qū)牖颊叩募?xì)胞內(nèi)，以糾正先天代謝異常、補(bǔ)償基因缺失或提供新的功能，從而達(dá)到治療疾病的目的?；蛑委煹闹黧w內(nèi)容可分為載體系統(tǒng)和治療策略兩部分。載體系統(tǒng)一般可分為病毒載體和非病毒載體（脂質(zhì)體）。目前用于腫瘤基因治療的方法包括自殺基因治療、免疫基因治療、抑癌基因和反義基因治療。其中p53腫瘤抑癌基因治療應(yīng)用比較廣泛。在我國AD-p53基因治療已被列為腫瘤治療臨床藥物。有實(shí)驗(yàn)證明，鼻咽癌組織中p53表達(dá)的陽性率為76.56%。劉海等[5]在p53基因體外轉(zhuǎn)染鼻咽癌細(xì)胞株的實(shí)驗(yàn)觀察中發(fā)現(xiàn)，p53能明顯抑制鼻咽癌細(xì)胞株的體外生長，抑制率為67.7%，并且試驗(yàn)組的鼻咽癌細(xì)胞中凋亡細(xì)胞占47.8%。這說明它能抑制腫瘤細(xì)胞生長及誘導(dǎo)其凋亡。2004年Introgen公司在第95屆AACR年會(huì)上報(bào)告了用rAd-p53聯(lián)合順鉑及5-氟尿嘧啶化療治療217例頭頸部復(fù)發(fā)性晚期腫瘤患者。其中10%的腫瘤完全消失或部分消退，59%的腫瘤停止進(jìn)展；并且患者的中位生存時(shí)間在rAd/p53高、低劑量組之間有顯著性差異。乙酰肝素酶是近年來被克隆出來的內(nèi)切糖苷酶基因。Beckhove等[6]通過研究頭頸部鱗癌組織和細(xì)胞中乙酰肝素酶的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)19個(gè)原發(fā)腫瘤中13個(gè)表達(dá)陽性，12個(gè)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中9個(gè)表達(dá)陽性，乙酰肝素酶在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的表達(dá)高于原發(fā)腫瘤組織的表達(dá)，提示乙酰肝素酶參與了頭頸部癌的侵襲轉(zhuǎn)移。乙酰肝素酶參與腫瘤轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移和血管生成。乙酰肝素酶通過降解HSPG，破壞基底膜的完整性，與蛋白水解酶協(xié)同作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。HSPG是血管的主要組成成分，它起著支持內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷徙及穩(wěn)定毛細(xì)血管壁的作用。乙酰肝素酶通過降解基底膜中的HSPG，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞侵襲和遷徙而生成血管。磷酸甘露糖戊糖硫酸鹽-88（PI-88）被認(rèn)為是較理想的肝素酶抑制劑，它不僅能抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，還能抑制腫瘤新生血管的生成。Jo-yce等[7]在老鼠胰腺癌發(fā)生的不同階段，用PI-88抑制了乙酰肝素酶活性和HS效應(yīng)子的功能。結(jié)果PI-88在腫瘤各期中都發(fā)揮重要作用，它使早期原位癌的數(shù)目減少，后期腫瘤生長減慢，并與細(xì)胞的增殖能力下降、程序性死亡增高、血管化減低及侵襲性腫瘤數(shù)目下降相關(guān)，這為臨床上使用乙酰肝素酶抑制劑治療腫瘤提供了依據(jù)。目前PI-88已經(jīng)完成了Ⅰ期臨床試驗(yàn)并試應(yīng)用于臨床。

3 免疫治療

免疫治療是近年來發(fā)展起來的一種新的治療腫瘤的生物治療手段。是當(dāng)今腫瘤治療研究的熱點(diǎn)之一，日益受到重視并取得很大進(jìn)展。以樹突狀細(xì)胞（DC）為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗已應(yīng)用于包括鼻咽癌在內(nèi)的多種腫瘤的臨床試驗(yàn)治療。DC是體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職抗原遞呈細(xì)胞，它能高效攝取、加工處理和遞呈抗原，未成熟的DC具有較強(qiáng)的遷移能力，成熟DC能有效激活初始型T細(xì)胞，處于啟動(dòng)、調(diào)控并維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)。鑒于DC強(qiáng)大的抗原遞呈和放大功能，利用各種形式腫瘤抗原修飾DC，制備DC疫苗，顯示出在鼻咽癌治療中良好的前景，有望成為鼻咽癌綜合治療中重要而有效地手段。

4 微創(chuàng)治療

頭頸部腫瘤微創(chuàng)治療是一個(gè)籠統(tǒng)的、模糊的概念。廣義的微創(chuàng)治療不僅僅是內(nèi)鏡下手術(shù)，而且涵蓋了激光、射頻治療、微波治療、超聲聚焦治療、光動(dòng)力治療及氬氦刀治療等物理治療以及介入治療、放射粒子植入等。不同于由外科醫(yī)師實(shí)施的直接切除腫瘤的方法，此類方法種類繁多，原理各不相同，但結(jié)果都是將腫瘤原位滅活，且由內(nèi)科、放射、超聲等科室醫(yī)師實(shí)施。

腫瘤微創(chuàng)治療有以下優(yōu)勢：①創(chuàng)傷?。褐恍柙隗w表切很小切口或不需切口，恢復(fù)快；②局部療效確切；③對早期腫瘤可起到根治作用：晚期可達(dá)到減瘤等姑息治療目的；④定位準(zhǔn)確，選擇性好，能最大限度地保護(hù)正常組織器官功能。由于具有以上諸多優(yōu)勢，微創(chuàng)治療已經(jīng)成為腫瘤綜合治療中不可缺少的重要內(nèi)容。不過微創(chuàng)治療是一種局部治療手段，在控制和消除局部病灶方面，與化療和生物治療等手段相比有絕對優(yōu)勢，但它并不是萬能的。在實(shí)踐中不能片面追求微創(chuàng)化。只有嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，合理選擇適當(dāng)手段，并結(jié)合其它有效方法，才能充分體現(xiàn)微創(chuàng)治療的優(yōu)勢，提高治療效果。

4.1 內(nèi)鏡治療 鼻內(nèi)鏡自20世紀(jì)80年代應(yīng)用于臨床以來，在鼻部病變的處理中得到廣泛的應(yīng)用，最初是用于治療鼻腔及鼻竇炎性病變，隨著設(shè)備改進(jìn)和手術(shù)技術(shù)的完善，現(xiàn)今已應(yīng)用于鼻腔及鼻竇的手術(shù)治療。而且隨著顱底局部解剖的深入了解和手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)的應(yīng)用，以及多學(xué)科的協(xié)作。內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)在顱底腫瘤的治療得以逐步廣泛應(yīng)用，手術(shù)范圍可以達(dá)到以前不能達(dá)到的部位。另外腹腔鏡下甲狀腺及甲狀旁腺腫瘤切除手術(shù)已取得成功。由于該手術(shù)在胸骨上切跡、乳頭之間或腋窩皮膚做一小切口，經(jīng)皮下到達(dá)甲狀腺區(qū)。所以這種手術(shù)方式在頸部無手術(shù)瘢痕，符合美容要求，深受中青年女性患者青睞，同時(shí)手術(shù)對周圍組織影響小，創(chuàng)傷小，符合微創(chuàng)外科的原則。2003年komatsuzaki等[8]報(bào)道在內(nèi)鏡下用超聲刀及一種木質(zhì)壓舌板制作的提皮器械進(jìn)行了4例頜下腺切除術(shù)。內(nèi)鏡下頸廓清術(shù)雖然開始應(yīng)用于臨床，但主要還是停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上。

4.2 激光治療 激光治療頭頸部腫瘤主要是應(yīng)用于喉咽癌的治療，經(jīng)過30余年的發(fā)展，已從最初只限于早期聲門型喉癌發(fā)展到今天治療中晚期聲門型、聲門上型喉癌及喉咽癌的激光手術(shù)。尤其是應(yīng)用于早期喉癌的治療與傳統(tǒng)手術(shù)相比有許多優(yōu)點(diǎn)。諸如損傷小、無需頸部切口和氣管切開；出血少，功能保全好；愈合快，瘢痕小，感染少，手術(shù)時(shí)間短，患者痛苦小等。大量的臨床資料已證實(shí)其療效可靠，但因需在支撐喉鏡下操作，存在著一定的局限性。

4.3 冷凍治療 冷凍在一定條件下可以保存組織，另一方面又可以破壞組織，氦刀即氬氦超導(dǎo)手術(shù)系統(tǒng)，是腫瘤冷凍療法的一種。氬氦刀治療腫瘤是利用后一種作用。冷凍治療可引起：①細(xì)胞內(nèi)冰晶形成和冰晶的機(jī)械損傷；②細(xì)胞脫水和皺縮，尤其是結(jié)合水減少，將改變蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)，產(chǎn)生聚合作用；③細(xì)胞電解質(zhì)毒性濃縮和pH值改變；④細(xì)胞膜脂蛋白成分變性；⑤血流瘀積和微血栓形成。通過以上幾種作用最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。氬氦刀治療優(yōu)點(diǎn)：①對患者損傷小，出血少或無出血；②成功率高和并發(fā)癥少；③對正常器官組織細(xì)胞無毒性，患者恢復(fù)快；④手術(shù)損害輕微，可重復(fù)及反復(fù)做；⑤效果顯著、操作容易、費(fèi)用低、易于患者接受；⑥可單獨(dú)施行，也可化療、放療或手術(shù)療法結(jié)合；⑦可用于其他療法所無法治療或治療失敗的患者；⑧疼痛不明顯甚至無痛；⑨冷凍免疫效應(yīng)：冷凍有可能增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)，從而抑制殘癌細(xì)胞。李建雄等[9]報(bào)道了15例頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的氬氦刀治療效果。歷經(jīng)冷凍、升溫兩個(gè)循環(huán)，14例患者的腫瘤病灶均被氬氦刀所形成的冰球完全覆蓋。其余1例患者腫瘤病灶的冰球覆蓋率也在96%以上。在冷凍期間沒有發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，認(rèn)為氬氦刀作為一種微創(chuàng)治療方法，對于不適于手術(shù)等方式治療的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌有較好的療效，能達(dá)到姑息性治療效果。是一種創(chuàng)傷小、并發(fā)癥低、安全有效的方法。

4.4 光動(dòng)力療法 光動(dòng)力療法（PDT）即使用激光照射被化學(xué)物質(zhì)染色的生物組織，產(chǎn)生光化學(xué)效應(yīng)，從而對一些疾病有診斷和治療作用，屬于光化學(xué)療法的一種，是正在發(fā)展的治療惡性腫瘤的一個(gè)新研究領(lǐng)域。其作用機(jī)制大致是：PDT是一種光激發(fā)的化學(xué)療法，是一種氧分子參與的伴隨生物效應(yīng)的光敏化反應(yīng)。光動(dòng)力作用的發(fā)生需要光敏劑、適當(dāng)波長的光、適當(dāng)濃度的氧和適當(dāng)?shù)臏囟人膫€(gè)條件的同時(shí)存在。其過程是：在一定溫度下，特定波長的激光照射使組織吸收的光敏劑受到激發(fā)，激發(fā)態(tài)的光敏劑又能把能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強(qiáng)的單態(tài)氧和相鄰的基質(zhì)發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，使細(xì)胞受損乃至死亡。PDT治療腫瘤有其獨(dú)到之處。它可以高選擇性的治療惡性腫瘤，僅對腫瘤起殺傷作用，而對正常組織則不產(chǎn)生作用或輕微產(chǎn)生損傷。與手術(shù)、化療、放療等常規(guī)治療手段相比，光動(dòng)力治療惡性腫瘤具有許多重要的優(yōu)點(diǎn)：①特異性高，療效確切：由于治療過程基于較強(qiáng)的藥物定位效應(yīng)，光化學(xué)作用可以在630 nm激光照射時(shí)自動(dòng)產(chǎn)生于所有腫瘤和癌變細(xì)胞，并能同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤的抵抗力，所以治療徹底、復(fù)發(fā)率低，對多數(shù)早期癌癥可達(dá)到根治目的；②創(chuàng)傷?。航柚饫w、內(nèi)窺鏡、彩色B超和其他介入技術(shù)，可將激光引導(dǎo)到病變組織進(jìn)行治療，避免了開胸、開腹手術(shù)造成的創(chuàng)傷和痛苦；③毒性?。哼M(jìn)入組織的光動(dòng)力藥物，只有達(dá)到一定濃度并受到足量光輻射，才會(huì)引發(fā)光毒反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，人體未受到光輻照的部分，并不產(chǎn)生光毒反應(yīng)，故體內(nèi)造血功能、免疫功能、各臟器功能均不會(huì)受到影響，因此沒有放療、化療的嚴(yán)重不良反應(yīng)；④選擇性好：PDT主要攻擊目標(biāo)是光照區(qū)的病變組織,對病灶周邊的正常組織損傷輕微并可修復(fù)，這種選擇性殺傷作用是其他常規(guī)手段所不具備的；⑤適用性好：PDT對不同細(xì)胞類型的癌組織同樣有效，適應(yīng)范圍廣；而化療、放療對不同細(xì)胞類型的癌組織有不同的敏感性，應(yīng)用受到限制；⑥可重復(fù)治療：由于光敏劑本身無毒性，癌細(xì)胞對光敏藥物無耐藥性，因此，PDT可以反復(fù)多次使用；⑦可姑息治療：對晚期腫瘤患者或高齡、心肺功能不全、血友病而不能接受手術(shù)、放療、化療治療的腫瘤患者，PDT是一種能有效減輕痛苦、延長生命的姑息性治療手段；⑧可協(xié)同其他療法靈活運(yùn)用：由于PDT不受其他治療方法的限制，它可以完全獨(dú)立使用，也可以與手術(shù)、放療、化療等療法聯(lián)合應(yīng)用，組成更有效的綜合治療方案；⑨對隱匿性多發(fā)性腫瘤有特效：如移行性膀胱癌，多為散發(fā)隱匿病灶，手術(shù)難以根治，復(fù)發(fā)率高，因此PDT可有效降低復(fù)發(fā)率；⑩可保護(hù)容貌及重要器官的功能：對皮膚癌、口腔癌、陰莖癌、喉癌、宮頸癌等既可有效殺傷癌組織，又可使創(chuàng)面愈合后保持器官外形和功能的完整。迄今為止PDT已成功用于治療頭頸部各種體表、口腔頜面部腫瘤，特別是皮膚基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、舌癌、唇癌、喉癌等。它既可單獨(dú)使用，使早期癌癥得到根治，也可以配合手術(shù)、放療、化療、生物治療等其他綜合治療手段，對晚期腫瘤患者進(jìn)行姑息治療，延長患者生存期和提高生存質(zhì)量。Copper等[10]報(bào)道25例29處早期頭頸鱗癌患者經(jīng)PDT治療后平均隨訪37個(gè)月，結(jié)果86%（25/29）的癌腫完全消失，4例復(fù)發(fā)患者接受常規(guī)治療，無一例患者出現(xiàn)長期功能缺陷，不但提高了患者的生存率，而且提高了患者的生存質(zhì)量。PDT不僅對于頭頸部早期腫瘤療效好，而且對腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)或不能接受手術(shù)的患者及化療藥物耐藥的患者同樣有治療效果。Schweitzer等[11]通過15年的臨床研究發(fā)現(xiàn)對于不愿接受手術(shù)及常規(guī)頭頸部治療失敗的小于T2的口腔及口咽癌和喉癌均有80%的治愈率（8/10），最長隨訪9年，不良反應(yīng)小，無藥物毒性反應(yīng)，口腔功能及喉發(fā)聲功能良好。郭子倩等[12]報(bào)道20例舌癌經(jīng)PDT治療后所有患者癥狀均有緩解，腫瘤縮小。根據(jù)1984年全國血卟啉激光學(xué)術(shù)會(huì)議制定的療效標(biāo)準(zhǔn)，完全效應(yīng)（CR）4例，明顯效應(yīng)（SR）12例，稍有效應(yīng)（MR）4例，治療后KPS評分顯著改善10例，改善者6例，穩(wěn)定者4例?？傆行?0%。隨訪1年生存者18例，占90%。既保存了舌的外型又保留了功能，顯著提高了患者的生存質(zhì)量。

4.5 熱療 腫瘤熱物理療法，簡稱腫瘤熱療，是利用物理療法包括電磁波、超聲波、遠(yuǎn)紅外線等熱源，使組織加熱，達(dá)到殺滅惡性腫瘤的目的。熱物理治療是一項(xiàng)抗腫瘤新技術(shù)，正處于發(fā)展的初期階段。目前尚無統(tǒng)一規(guī)范。習(xí)慣上將超聲波、射頻、微波等治療納入熱療的范圍。熱療對實(shí)體瘤作用機(jī)制可為：①正常組織與惡性腫瘤組織的微血管結(jié)構(gòu)與血流速度不同，造成兩者內(nèi)環(huán)境差異，是高熱對腫瘤組織有選擇性損傷的基礎(chǔ)；②溫度差現(xiàn)象：惡性腫瘤組織在透熱時(shí)局部溫度高于周邊鄰近的正常組織，其溫差高達(dá)5～10℃，且腫瘤組織中央溫度高于周邊溫度；③酸化效應(yīng)：惡性腫瘤組織中廣泛存在低血運(yùn)區(qū)、乏氧區(qū)、壞死區(qū)，導(dǎo)致細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體和糖酵解關(guān)鍵酶的基因表達(dá)上調(diào)，腫瘤細(xì)胞以糖酵解來利用能量，因此生成大量乳酸，在這種酸化環(huán)境進(jìn)一步降低瘤細(xì)胞的熱耐受性時(shí)，直接損傷瘤細(xì)胞；④直接損傷腫瘤細(xì)胞：高熱對瘤組織細(xì)胞及DNA、RNA蛋白質(zhì)的合成均有抑制或破壞作用。目前熱療尚不可單獨(dú)運(yùn)用于臨床，必須聯(lián)合手術(shù)、放療、化療等治療方式。鄭茁等[13]報(bào)道38例熱療（微波）配合放化療治療鼻咽癌頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)患者，與放化療對照組（38例）比較，顯效：熱療組 78.95%（30/38），對照組 47.37%（18）；有效：熱療組 21.05%（8），對照組 52.63%（20）。兩者比較有顯著性差異（P＜0.01）。王淑琳等[14]報(bào)道 60 例熱療（微波）配合放療治療晚期頭頸部腫瘤病例。參照《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》標(biāo)準(zhǔn)。 治療組 CR 75%（45/60），PR 25%（15/60），總有效率 100%； 對照組 CR 45.1%（23/51），PR 35.29%（18/51），NC 17.65%（9/51），總有效率80.38%。也證實(shí)了許多學(xué)者提出的熱療配合放療可提高腫瘤對放射線的敏感性的研究。

4.6 介入治療 介入療法是近20年迅速發(fā)展起來的一門融醫(yī)學(xué)影像學(xué)和臨床治療學(xué)為一體的新興邊緣學(xué)科。目前在腫瘤治療上發(fā)揮著重要作用。介入治療是指在X線監(jiān)視器、CT及B超等影像學(xué)技術(shù)的導(dǎo)向下，用特制的穿刺針將細(xì)的導(dǎo)管經(jīng)人體的動(dòng)脈、靜脈插入體內(nèi)病變區(qū)域，經(jīng)導(dǎo)管進(jìn)行血管栓塞、血管成形、藥物灌注、支架置入或引流減壓等，使腫瘤內(nèi)的藥物濃度明顯高于周圍組織的藥物濃度，不僅提高抗腫瘤療效，而且全身不良反應(yīng)低于常規(guī)的全身靜脈化療。它包括灌注化療、栓塞及化療栓塞三種方法。其中的化療栓塞把栓塞與灌注化療結(jié)合起來，療效優(yōu)于單純灌注化療或栓塞治療。其適應(yīng)證是：①不能切除的腫瘤；②可能切除的腫瘤，術(shù)前化療栓塞；③不愿手術(shù)的患者；④其他治療無效的腫瘤。目前應(yīng)用于頭頸部腫瘤最常用的治療方法是動(dòng)脈灌注化療。它是把最有效的化療藥物經(jīng)腫瘤的滋養(yǎng)動(dòng)脈注入腫瘤組織中，高濃度的化療藥物使腫瘤組織很快壞死。而應(yīng)用劑量僅為全身用藥量的10%～20%，從而避免了大劑量化療藥的不良反應(yīng)。適用于外科手術(shù)不能切除的腫瘤患者的姑息治療。高德義等[15]報(bào)道了14例介入治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌的臨床經(jīng)驗(yàn)。14例中，單純灌注化療8例，灌注加栓塞6例，一次介入治療3例，2次介入治療6例，3次介入治療5例。結(jié)果介入治療后14例患者經(jīng)鼻鏡檢查鼻咽腫物明顯縮小，頸部淋巴結(jié)縮小或松解，患者自覺癥狀明顯改善10例，有效率71.4%。4例變化不大，臨床癥狀無明顯改善，占28.6%。梁秦龍等[16]報(bào)道了自1990～1998年應(yīng)用動(dòng)脈灌注配合手術(shù)及放療綜合治療中晚期頭頸部惡性腫瘤25例的療效觀察。其中扁桃體及軟腭癌8例，鼻腔上頜竇癌7例，頰癌5例，舌及口底癌3例，牙齦癌1例，鼻咽癌1例。其中鱗癌21例，腺癌2例，腺樣囊性癌1例，未分化癌1例。臨床分期Ⅱ期2例，Ⅲ期20例，Ⅳ期3例，均為腫瘤侵犯范圍較廣，手術(shù)困難或單純放療考慮效果不佳者。方法：分別經(jīng)患者顳淺動(dòng)脈逆行（15例），甲狀腺上動(dòng)脈順行（10例），插管入頸外動(dòng)脈，注射亞甲藍(lán)確認(rèn)范圍后，利用動(dòng)脈泵或重力法灌注化療藥物。結(jié)果局部腫瘤全部消失10例，腫瘤縮?。?0%9例，腫瘤縮小＜50%6例，經(jīng)綜合治療出院時(shí)均達(dá)臨床治愈。其2、5年生存率分別為86.6%，62.5%。

4.7 放射性粒子125I植入 放射性粒子立體種植治療是近年來歐美和國內(nèi)迅速發(fā)展起來的微創(chuàng)治療惡性腫瘤的新技術(shù)，目前，放射性粒子組織間植入治療惡性腫瘤的價(jià)值已漸漸為國內(nèi)、外學(xué)者所認(rèn)識和關(guān)注。當(dāng)前國內(nèi)、外應(yīng)用最多的近距離治療惡性腫瘤的放射性粒子為125I，125I植入治療是將125I放射粒子直接植入腫瘤內(nèi)，粒子釋放出γ射線破壞腫瘤細(xì)胞的DNA雙鏈，致使腫瘤細(xì)胞失去增殖能力從而達(dá)到抗腫瘤的目的。125I粒子植入具有腫瘤內(nèi)持續(xù)照射，高度適形，靶點(diǎn)準(zhǔn)確，周圍正常組織幾無損傷的優(yōu)勢。另外這種技術(shù)還在于它可以使不能切除或有殘留的病灶被消滅，同時(shí)對一些病灶雖已切除，但認(rèn)為有復(fù)發(fā)傾向的患者作預(yù)防性的植入，以減少復(fù)發(fā)，提高生存率和生存質(zhì)量。研究表明，125I粒子植入后72 h腫瘤細(xì)胞凋亡率增加，術(shù)后2周腫瘤細(xì)胞凋亡率達(dá)到峰值并維持高水平，125I粒子半衰期為59.6 d，因此粒子植入后能迅速而持久的發(fā)揮殺滅腫瘤的作用。頭頸部放射性粒子植入目前國內(nèi)研究較少。杜波等[17]報(bào)道了12例外科手術(shù)聯(lián)合放射性粒子125I植入治療晚期頭頸部惡性腫瘤的研究。腫瘤患者均經(jīng)臨床病理確診，均為臨床Ⅲ期以上。其中舌癌1例，上頜竇癌3例，喉癌6例，甲狀腺癌2例，均于術(shù)中同期植入125I放射性粒子。結(jié)果除1例舌癌術(shù)后出現(xiàn)殘舌壞死，術(shù)后6個(gè)月復(fù)發(fā)，其余患者術(shù)后隨訪24～32個(gè)月，未見腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。125I是低能量放射源，易于防護(hù)，不良反應(yīng)明顯低于其它放射治療方法。其植入療法實(shí)驗(yàn)研究證明是治療頭頸惡性腫瘤的有效方法之一，尤其適用于晚期頭頸部惡性腫瘤的治療。

5 干擾素（IFN）

干擾素是一種天然糖蛋白。實(shí)驗(yàn)表明，在體內(nèi)外IFN都能夠控制腫瘤生長和抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其可能的抗腫瘤機(jī)制是抑制腫瘤病毒繁殖；阻遏癌基因的表達(dá)，提高抗癌基因的功能；抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖；改變腫瘤細(xì)胞表面性能和去惡性作用；抑制腫瘤血管生長以及免疫調(diào)節(jié)作用。IFN對頭頸部乳頭狀瘤效果最為明顯，目前一些國家已批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療喉乳頭狀瘤。實(shí)驗(yàn)表明干擾素（IFN）對舌癌、口腔癌、甲狀腺癌等亦有不同程度的抑制作用[18]。

總之，頭頸部腫瘤的綜合治療手段隨著腫瘤分子生物研究水平的提高，以及相應(yīng)配套醫(yī)療技術(shù)設(shè)備的不斷更新、完善而日趨豐富，多學(xué)科攜手聯(lián)合治療頭頸部腫瘤正成為越來越多學(xué)者們的共識。雖然目前頭頸部腫瘤的治療仍然以手術(shù)、放化療為主，其它的治療手段還只是作為一種輔助的治療手段，而不是替代手術(shù)、放化療。然而，這些輔助治療手段。諸如微創(chuàng)治療、物理治療；基因治療、分子靶向治療、免疫治療等生物治療，某些具體的方式還處于臨床試驗(yàn)研究階段，有些雖然已經(jīng)運(yùn)用于臨床，但是還處于初期治療階段。還存在樣本數(shù)量偏少的問題。雖然取得了一些近期效果，但遠(yuǎn)期效果還有待于檢驗(yàn)。雖然如此，這些治療方式已經(jīng)展現(xiàn)出了美好的應(yīng)用前景，是今后頭頸部腫瘤治療的主要發(fā)展方向，相信不久的將來基因治療、分子靶向治療、免疫治療等將成為人類戰(zhàn)勝癌癥最有力的武器。

[1]Chur DT,Nicholls JM,Sham JS,et al.Prognostic value of epidermal growth factor receptor expression in patients with advanced stage nasopharyngeal carcinoma treated with induction chemotherapy and radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biolphys,2004,62(1):11-20.

[2]Cromber T,Osorio M.Use of the humanized anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody h-R3 in combination with radiotherapy in the treatment of locally advanced head and neck cancer patients[J].J Clin Oncol,2004,22(1):1646-1654.

[3]Naheny B,Mueller MM.Fusenig NE Friends or foesbipolar defects of the tumour stoma in cancer[J].Nat Rev Cancer,2004,4(2):839-849.

[4]Soo RA,Wu J,Aggarwal A,et al.Celecoxib reduces microvessel density in patients treated with nasopharyngeal carcinoma and induces changes in gene expression[J].Ann Oncol,2006,17(11):1625-1630.

[5]劉 海，秦學(xué)齡，鮮均明，等.納米脂質(zhì)體介導(dǎo)p53治療鼻咽癌的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國耳鼻咽喉顱底外科雜志，2008,14（1）：21-22.

[6]Beckhove P,Helmke BM,Ziouta Y,et al.Heparanase expression at the invasion front of human head and neck cancers and correlation with poor prognosis[J].Clin Cancer Res,2005,11(8):2899-2906.

[7]Joyce JA,Freeman C,Meyer-Morse N,et al.A functional heparan sulfate mimetic implicates both heparanase and heparan sulfate in tumor angiogenesis and invasion in a mouse model of multistatge cancer[J].Oncogene,2005,24(25):4037-4051.

[8]Komatsuzaki Y,Ochi K,Sugiura N,et al.Video-assisted submandibular sialadencctomy using an ultrasonic scalpel[J].Auris Nasus Larynx,2003,30(Suppl):S75-78.

[9]李建雄，易峰濤，宋華志，等.頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的氬氦靶向治療[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009,16（4）：273-275.

[10]Copper MP,Tan IB,Oppelaar H,et al.Meta-tetra(hydroxyphenly)chlorin photodynamic therapy in early-stage squamous cell carcinoma of the head and neck[J].Archives of Otolaryngology-Head&Neck Surgery,2003,129(7):709-711.

[11]Schweitzer VG.PHOTOFRIN-mediated photodynamic therapy for treatment of early stage oral cavity and laryngeal malignancics[J].Lasers in Surgery and Medicine,2001,29(4):305-313.

[12]郭子倩，牛立志，何衛(wèi)兵，等.光動(dòng)力學(xué)療法治療舌癌——附20例報(bào)告[J]. 中國激光醫(yī)學(xué)雜志，2007，16（5）：296-298.

[13]鄭 茁，張 瑜，潘建基，等.鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移加熱治療的療效[J].福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)雜志，2006,40（6）：629-631.

[14]王淑琳，閆 磊，韓彩芹.熱療在晚期頭頸部腫瘤放療中的作用[J]. 腫瘤防治雜志，2000,7（2）：187.

[15]高德義，徐 瑩，宮寶華，等.介入治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌的臨床觀察[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)雜志，2010，16（4）：54.

[16]梁秦龍，李樹業(yè)，安 媛.頭頸部惡性腫瘤綜合治療探討[J].陜西腫瘤醫(yī)學(xué)雜志，2000，8（3）：148-149.

[17]杜 波，王宇聲，張 巖，等.外科手術(shù)聯(lián)合放射性粒子125I植入治療晚期頭頸部惡性腫瘤[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009，16（7）：369-371.

[18]Lam PK,To EW,Chan ES,et al.In vitro inhibition of head and neck cancer cell growth by humam recombinant interferonalpha an 13-cis retinoic acid[J].Br J Biomed Sci,2001,58（3）:226-229.