4-氨基-5-[2-(4-氯苯氧甲基)苯并咪唑-1-亞甲基]-1,2,4-三唑-3-硫酮的核磁共振研究

摘 要 在無水乙醇和KOH存在下，將2-（4-氯苯氧甲基）-1-苯并咪唑乙酰肼（1）與CS2反應(yīng)，合成出了中間體酰肼二硫代甲酸鉀鹽。此中間體再與過量的水合肼反應(yīng)，經(jīng)環(huán)化得到一種新化合物4-氨基-5-［2-（4-氯苯氧甲基）苯并咪唑-1-亞甲基］-1，2，4-三唑-3-硫酮。采用元素分析、IR及NMR技術(shù)確定了新化合物的結(jié)構(gòu)，并利用2D NMR技術(shù)對其兩種異構(gòu)體（硫酮和硫醇）的1H和13C NMR譜帶進行了全歸屬，給出了相應(yīng)的偶合常數(shù)J值以及異構(gòu)體所占的比例。實驗表明，新化合物在DMSO中存在硫酮和硫醇兩種異構(gòu)體的互變，并且硫酮占主導(dǎo)，含量為81.9%，而硫醇的含量僅為18.1%。

關(guān)鍵詞 1，2，4-三唑類衍生物； 核磁共振波譜； 結(jié)構(gòu)解析； 互變異構(gòu)

2010-10-10收稿；2010-12-08接受

本文系遼寧省自然科學(xué)基金（No. 20102126）和遼寧省教育廳高等學(xué)?？蒲谢穑∟o. 2008345）資助

* E-mail: chemlab.lnnu@163.com

1 引 言

1，2，4-三唑類化合物及其稠雜環(huán)衍生物因其在合成及生物學(xué)方面的重要性已經(jīng)引起了人們廣泛的關(guān)注。許多研究結(jié)果表明，含有巰基和硫酮取代的1，2，4-三唑類化合物的衍生物具有抗細(xì)菌［1，2］、抗炎［1］、抗真菌［3］、抗結(jié)核［4］、抗癌［5，6］和抗低血糖［7］等活性。除了這些重要的生物性質(zhì)外，巰基取代的1，2，4-三唑類化合物在有機合成中也具有十分重要的應(yīng)用價值，例如在不同試劑存在下，經(jīng)過不同類型的反應(yīng)可產(chǎn)生如三唑并三唑、三唑并噻二唑、三唑并噻二嗪等雜環(huán)化合物。因此有關(guān)此類化合物的合成及結(jié)構(gòu)表征已成為目前的研究熱點。據(jù)文獻［5］報道，4-氨基-5-取代-3-巰基-1，2，4-三唑類化合物存在硫醇和硫酮兩種異構(gòu)體互變異構(gòu)現(xiàn)象，但對兩種異構(gòu)體的1H NMR和13C NMR譜進行全歸屬尚未見報道。

本研究在前期工作［8］基礎(chǔ)上，以自制的2-（4-氯苯氧甲基）-1-苯并咪唑乙酰肼（1）為初始原料，經(jīng)兩步反應(yīng)制得新化合物4-氨基-5-［2-（4-氯苯氧甲基）苯并咪唑-1-亞甲基］-1，2，4-三唑-3-硫酮。利用元素分析、IR、1H、13C及2D NMR技術(shù)確定了新化合物的結(jié)構(gòu)，并對其兩種異構(gòu)體（硫酮和硫醇）的1H和13C NMR譜帶進行了全歸屬，給出了相應(yīng)的偶合常數(shù)J值及異構(gòu)體所占的比例。證明新化合物在DMSO 中存在著硫酮和硫醇兩種異構(gòu)體的互變，并且硫酮占主導(dǎo)，含量為81.9%，而硫醇的含量僅為18.1%。

2 實驗部分

2.1 儀器及測試條件

AVANCE500 MHz核磁共振波譜儀（瑞士Bruker 公司）；WGH-30型雙光束紅外分光光度計，KBr壓片；Vario EL III元素分析儀（德國Elementar 公司）。

1H NMR測試條件：觀察頻率為500.133 MHz，所用溶劑為DMSO-d6（0.5 mL），譜寬為13020Hz，測試溫度為27℃，脈沖角30

SymbolpB@ ，脈沖重復(fù)時間為3.28 s，采樣8次。數(shù)據(jù)點數(shù)N為32768。

13C NMR測試條件 觀察頻率為125.75 MHz，所用溶劑為DMSO-d6（0.5 mL），譜寬為32679 Hz，測試溫度為27℃，脈沖角30

SymbolpB@ ，脈沖重復(fù)時間為3.00 s，采樣3178次。數(shù)據(jù)點數(shù)N為65536。

二維譜的測試條件 HMBC、HSQC和1H-1H COSY采用Bruker公司標(biāo)準(zhǔn)脈沖程序。HMBC和HSQC中F1域和F2域譜寬分別為18797 Hz（13C）與4845 Hz（1H），采樣數(shù)據(jù)矩陣256×1024，延遲時間為2 s，采樣時間為0.11 s。1H-1H COSY中F1域和F2域譜寬為4845 Hz，采樣數(shù)據(jù)矩陣256×1024，延遲時間為2 s，采樣時間為0.11 s。在FT前進行Zero filling 到512×1024。

2.2 樣品與試劑

測試樣品為實驗室合成。2-（4-氯苯氧甲基）-1-苯并咪唑乙酰肼（1），在乙醇和KOH存在下與CS2反應(yīng)得到相應(yīng)的鉀鹽（2），不經(jīng)純化，在乙醇作溶劑條件下與水合肼反應(yīng)，得到4-氨基-5-［2-（4-氯苯氧甲基）苯并咪唑-1-亞甲基］-1，2，4-三唑-3-硫酮（3）。化合物1和2參考文獻［1，9］合成?；衔?的合成路線如下：

第6期李英俊等: 4-氨基-5-［2-（4-氯苯氧甲基）苯并咪唑-1-亞甲基］-1，2，4-三唑-3-硫酮的核磁共振研究

3 結(jié)果與討論

3.1 化合物3的元素分析和紅外光譜分析

元素分析C17H15ClN6OS， 理論值（%）: C 52.78， H 3.91， N 21.72; 實測值（%）: C 52.53， H 4.13， N 21.55。紅外光譜結(jié)果: 3288， 3152 （νNH）， 3040 （ν＝CH）， 2924， 2856 （νC-H）， 2592 （νSH（W））， 1662 （δNH）， 1620 （νC＝N）， 1596， 1582， 1492， 1468 （νC＝C）， 1442， 1372（δCH）， 1286 （νN-N＝C）， 1238 （νC-O）， 822， 744 （δ＝CH）。元素分析和紅外光譜數(shù)據(jù)初步驗證了此化合物的結(jié)構(gòu)。

3.2 化合物3的核磁共振譜分析與結(jié)構(gòu)確定

化合物3的1H、13C NMR及2D NMR譜圖見圖1～4。觀察其13C NMR譜（圖1b）發(fā)現(xiàn)碳的出峰數(shù)目多于化合物3中碳原子的數(shù)目，這是因為化合物3存在硫酮-硫醇的互變異構(gòu)現(xiàn)象［1］。為了便于歸屬，對硫酮（異構(gòu)體A）和硫醇（異構(gòu)體B）的相關(guān)原子進行了編號，結(jié)果如下：

根據(jù)電子云密度可知，在此化合物的1H NMR譜（圖1）中，H-1，5的吸收峰應(yīng)較H-2，4的吸收峰在高場出峰，所以可確定1H NMR譜中δH 7.06處的雙峰為H-1，5的吸收峰，δH 7.32處的雙峰為H-2，4的吸收峰。圖1 化合物3的1H NMR譜（a）和13C NMR譜（b）

Fig．1 1H NMR spectrum （a） and 13C NMR spectrum （b） of compound 3根據(jù)HSQC譜（圖2）可知，δC 116.6為C-1，5，δC 129.1為C-2，4。由HMBC譜（圖3）可見，H-1，5 （δH 7.06）及δH 7.12同時與δC 125.0存在遠(yuǎn)程相關(guān)峰，

H-2，4 （δH 7.32）與δC 156.5及δC 156.6存在遠(yuǎn)程相關(guān)峰。由此可知，δH 7.12為H-1′，5′，δC 125.0為C-3，δC 156.5為C-6和δC 156.6為C-6′，δC 116.7為C-1′，5′。此外，在HMBC譜中還可觀察到C-6和C-6′分別與δH 5.52和δH 5.40，δH 5.52和δH 5.40分別與δC 149.3和δC 149.6， δC 149.3和δC 149.6分別與δH 5.65和δH 4.93，δH 5.65和δH 4.93分別與δC 135.4和δC 135.8，δH 5.65與δC 147.9，δC 147.9與δH 13.59，δC 135.4與δH 7.66和δH 7.28，δH 4.93與δC 165.8存在遠(yuǎn)程相關(guān)峰。由此可確定，H-17 （δH 5.52），H-17′（δH 5.40），C-7 （δC 149.3），C-7′（δC 149.6），H-18 （δH 5.65），H-18′（δH 4.93）， 圖2 化合物3的HSQC譜Fig．2 Gradient 1H-detected heteronuclear single quantum coherence spectrum （HSQC） of compound 3

圖3 化合物3的HMBC譜

Fig．3 Gradient 1H-detected heteronuclear multiple bond coherence spectrum （HMBC） of compound 3C-13 （δC 135.4），C-13′（δC 135.8），C-14 （δC 147.9），H-16 （δH 13.59），H-9 （δH 7.66），H-11 （δH 7.28），C-15′（δC 165.8）。由1H-1H COSY譜（圖4）可見，H-11分別與δH 7.23， δH 7.59和δH 7.51存在交叉峰， 圖4 化合物3的1H-1H COSY譜

Fig．4 Gradient correlated spectrum （1H-1H COSY） of compound 3可歸屬出H-10 （δH 7.23）、H-12 （δH 7.59）和H-12′（δH 7.51）。由HMBC譜可見，H-12和H-12

SymbolbB@ 分別與δC 1418和δC 141.7也存在遠(yuǎn)程相關(guān)峰，由此可確定C-8 （δC 1418），C-8′（δC 141.7）。根據(jù)HSQC譜可分別確定C-17 （δC 62.9），C-17′（δC 63.0），C-9 （δC 119.3），C-9′（δC 1192），C-10 （δC 122.1），C-10′（δC 121.8），C-11 （δC 123.0），C-11′（δC 122.7），C-12 （δC 110.8），C-12′（δC 110.4），C-18 （δC 38.0），C-18′（δC 44.6）。

1H NMR譜中還有δH 9.48和δH 5.62未歸屬。根據(jù)H-16 （δH 13.59）的積分面積可知，酮式結(jié)構(gòu)為主要異構(gòu)體；δH 9.48為H-20，δH 5.62為H-19。13C NMR譜中剩余的δC 166.8峰則可歸屬為C-15。

根據(jù)H-18和H-18′的吸收峰面積可知A和B兩種異構(gòu)體含量分別是81.9%和18.1%。兩種異構(gòu)體的1H NMR和13C NMR歸屬見表1。其中，1H NMR和13C NMR都以TMS為參比。偶合常數(shù)及二維譜的交叉峰和遠(yuǎn)程偶合關(guān)系也在表1中一并闡述。結(jié)果證明了化合物3在DMSO中主要以硫酮形式存在。本研究為此類化合物的結(jié)構(gòu)解析提供了參考。

/ 注（Note）： * 暫歸屬（因與A異構(gòu)體相應(yīng)的峰部分重疊）（Hydrogens were tentatively assigned because they overlap the corresponding peak of isomer A）；**與氫原子相偶合的碳原子（Carbon atoms coupled with proton）； DMSO: Dimethylsulfoxide\\.

References

1 Karegoudar P， Prasad D J， Ashok M， Mahalinga M， Holla B S. Eur. J. Med. Chem.， 2008，43: 808～815

2 Ashok M， Holla B S. J. Pharmacol. Toxicol.， 2007， 2 （3）: 256～263

3 Karabasanagouda T， Adhikari A V， Shetty N S. Eur. J. Med. Chem.， 2007， 42: 521～529

4 Mir I， Siddiqui M T， Comrie A. Tetrahedron， 1970， 26（22）: 5235～5238

5 Holla B S， Rao B S， Sarojini B K， Akberali P M， Kumari N S. Eur. J. Med. Chem.， 2006， 41: 657～663

6 LI Ying-Jun， LIU Li-Jun， JIN Kun， SUN Shu-Qin， XU Yong-Ting （李英俊， 劉麗軍， 靳 焜， 孫淑琴， 許永廷）. Acta Chim. Sinica（化學(xué)學(xué)報）， 2010， 68（16）: 1577～1584

7 Mhasalkar M Y， Shah M H， Anantanarayanan K G， Deliwala C V. J. Med. Chem.， 1970， 13（4）: 672～674

8 LI Ying-Jun， LIU Li-Jun， JIN Kun， WANG Wei， ZHAO Nan， LI Li-Na， LI Chun-Yan （李英俊， 劉麗軍， 靳 焜， 王 巍， 趙 楠， 李麗娜， 李春燕）. Chin. J. Org. Chem.（有機化學(xué)）， 2009， 29（11）: 1825～1828

9 LI Ying-Jun， ZHANG Ying-Xin， XU Yong-Ting， SUN Shu-Qin， WANG Ying， LIU Su-Na （李英俊， 張穎新， 許永廷， 孫淑琴， 王 營， 劉素娜）. Chin. J. Org. Chem.（有機化學(xué)）， 2003， 23（12）: 1442～1445

Study on Nuclear Magnetic Resonance of 4-Amino-5-［2-（4-

chlorophenoxymethyl）benzimidazole-1-methylene］ -1，2，4-triazole-3-thione

LI Ying-Jun， LIU Li-Jun， XU Yong-Ting， SUN Shu-Qin

（College of Chemistry and Chemical Engineering， Liaoning Normal University， Dalian 11602）

Abstract A new compound， 4-amino-5-［2-（4-chlorophenoxymethyl）benzimidazole-1-methyl-ene］-1，2，4-triazole-3-thione （3）， was synthesized by the reaction of the potassium dithiocarbazinate （2） with excess hydrazine hydrate. The compound 2 was obtained by the reaction of the hydrazide （1） with carbon disulfide in the presence of absolute ethanol and potassium hydroxide. The structure of the new compound 3 was determined by elemental analysis， IR and NMR techniques. The 1H and 13C NMR signals of two isomers （thione and thiol） of the compound 3 were assigned completely using 2D NMR techniques， and the corresponding coupling constants and the tautomeric ratios of isomers were also given out. Experimental results show that the target compound 3 in dimethyl-sulfoxide （DMSO） exists in the tautomerism of the thione and thiol， and the ratio of the dominant thione was 81.9%， while the thiol was 18.1%.

Keywords 4-Amino-5-［2-（4-chlorophenoxymethyl）benzimidazole-1-methylene］-1，2，4-triazole-3-thione; Nuclear magnetic resonance spectroscopy; Structure analysis; Tautomerism

（Received 10 October 2010; accepted 8 December 2010）