神經梅毒的近期研究綜述

何明峰綜述，鄧本強審校

多數人認為梅毒在我國是從20世紀80年代復燃，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢，因此張子平等[1]認為我國已經步入神經梅毒的高峰期。近年來關于神經梅毒的報道也越來越多，筆者查閱了一些資料現綜述如下。

1 梅毒概述

梅毒是由梅毒螺旋體感染所致，對人的皮膚和黏膜親和力很強，稍有破傷或裂隙即能侵入人體內生存和繁殖。梅毒螺旋體在體外易于死亡，在40℃即失去感染力，在48℃中只能生存30 min，甚至肥皂水就能將其殺滅。梅毒主要通過性行為傳播，也可通過胎盤傳播。約10%～25%的早期梅毒患者可轉化為神經梅毒。

神經梅毒是由梅毒螺旋體侵犯中樞神經系統(tǒng)所引起的慢性系統(tǒng)感染性疾病。以往認為神經梅毒為晚期梅毒的表現，現在認為梅毒感染各期均可出現中樞神經系統(tǒng)改變，并非晚期梅毒才可發(fā)生神經系統(tǒng)受累[3]。早期梅毒未經治療或治療不徹底者8%～10%出現神經梅毒，多發(fā)生在感染后10～20年，男性多于女性[1]，通常認為梅毒感染后3～18個月侵入中樞神經系統(tǒng)，未經治療的梅毒20%發(fā)展為無癥狀神經梅毒[4]，4%～9%發(fā)展為有癥狀的神經梅毒[5]。無癥狀神經梅毒占神經梅毒的25%。

根據梅毒螺旋體侵犯的部位不同，神經梅毒可分為五種主要類型，即無癥狀神經梅毒、腦脊膜梅毒（梅毒性腦膜炎和梅毒性硬脊膜炎）、腦膜血管梅毒、實質性神經梅毒（麻痹性癡呆和脊髓癆）及樹膠腫性神經梅毒。根據病理類型不同可分為：無癥狀型（隱性）、間質型（腦膜和血管型）、實質型（麻痹性癡呆和脊髓癆）和先天性神經梅毒。間質型病理改變主要表現為廣泛的腦膜及血管周圍間隙的擴大，淋巴細胞浸潤，分為Feubner和Niss兩種類型，以Feubner型常見，侵犯大至中等大小的動脈，形成內膜纖維增生，導致管腔狹窄和繼發(fā)性擴張。Niss型常侵犯小血管，導致血管閉塞以及繼發(fā)性缺血梗死[6]。實質病理改變主要為炎癥細胞反應，淋巴細胞和漿細胞浸潤大腦皮質小血管，可見神經元脫失、膠質增生、皮質萎縮[7]。

腦膜血管梅毒的病理是梅毒螺旋體侵犯腦膜和動脈而引起的炎性閉塞。腦膜血管型梅毒病理改變主要有2種形式：亞急性腦膜炎、血管及血管周圍炎癥浸潤，其機制可能是梅毒螺旋體在厭氧條件下增值并進入顱內，隨血流沖擊而定植于較小血管的血管壁上，以其粘多糖酶為受體，與血管內皮細胞膜上的透明質酸酶相粘附，分解自身粘多糖，以合成螺旋體莢膜。粘多糖本身是血管支架的重要基質成分，被梅毒螺旋體分解后，血管壁即受到損傷，引起血管塌陷、閉塞、造成閉塞性動脈炎或動脈周圍炎，特別是Heubner動脈炎與Nissl動脈炎，可導致血管狹窄并繼發(fā)腦缺血及腦梗死[4]。石強等[8]認為梅毒螺旋體可致血管及腦膜受累，造成血管塌陷、血供受阻，形成官腔閉塞性動脈炎、動脈周圍炎及壞死、潰瘍引發(fā)的血管破裂出血等。王立志等[9]認為在我國腦膜血管梅毒是神經梅毒的主要類型，與國外的報道有差異，國外一項161例神經梅毒患者的研究報道腦膜血管梅毒僅占14.9%[10]，可能與我國神經梅毒的分布特點不同及種族差異有關。

2 梅毒的血清學檢查

梅毒螺旋體進入人體后可以產生2種抗體：非特異性抗體（反應素抗體）和特異性抗體（抗梅毒螺旋體抗原抗體）。據此針對梅毒螺旋體目前比較常用的實驗室檢查方法主要有：梅毒螺旋體明膠凝集試驗（TPPA）、梅毒螺旋體血球凝集試驗（TPHA)、甲苯胺紅不加熱血清試驗（TRUST）、快速血漿反應素環(huán)狀卡片試驗（RPR）、熒光螺旋體抗體吸附試驗（FIAABS）、梅毒螺旋體微量血凝試驗（MHA-TP）指數等。這些實驗室檢查具有不同的特點：TPPA和TPHA是梅毒螺旋體抗原血清學試驗，其血清學試驗陽性只表明患者曾經感染過梅毒螺旋體，而這二者的腦脊液試驗陽性則提示可能為神經梅毒[11]。腦脊液TPPA的敏感性好，但所測的是抗梅毒螺旋體IgG抗體，分子量較小，易穿透血腦屏障，由血液進入腦脊液，故不作為神經梅毒的確診依據[12]，更多用于排除神經梅毒，即腦脊液 TPPA（-）可排除神經梅毒。葉順章[13]認為：TRUST和RPR存在假陽性，其陽性亦見于結核、紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、猩紅熱等多種疾病，其在無梅毒感染史的正常人群陽性率達0.1%；由于梅毒螺旋體感染后心磷脂晚期又可能轉陰，所以也存在假陰性，TRUST和RPR不適用于Ⅰ期早期和Ⅲ期梅毒診斷，對潛伏期和晚期神經梅毒的診斷也不敏感，因此他們認為RPR和TRUST作為判斷梅毒的診斷有較大局限性，尤其是作為篩檢試驗。但也有人認為RPR特異性較高，若結果陽性，常作為神經梅毒確診依據[14]。MHA-TP指數是指血清中梅毒螺旋體微量血凝試驗的滴度與血清中IgG含量之比，或腦脊液的梅毒螺旋體微量血凝試驗的滴度與腦脊液中IgG含量之比，該指數>1.0為異常[15]。此檢查方法繁雜，臨床上應用較少。綜上所述RPR有較高的敏感性，但它是非特異性抗原試驗；TPHA試驗特異性強，其特異性為99%。因此RPR和TPHA是國內臨床上最常用的梅毒診斷試驗。

3 梅毒的腦脊液檢查

梅毒的腦脊液檢查包括特異性指標和非特異性指標兩類。特異性指標包括梅毒螺旋體檢查和梅毒螺旋體特異性抗體試驗；非特異性指標包括腦脊液常規(guī)和腦脊液生化檢查。因中樞神經系統(tǒng)感染等多種因素可致腦脊液細胞數增多和腦脊液蛋白含量增高，因此不作為神經梅毒的診斷依據，故不贅述。

梅毒螺旋體檢查主要有：①腰穿取腦脊液1 ml，注入離心試管，5000r/min離心，取底物做暗視野或銀染涂片檢查，約20%的無癥狀神經梅毒患者可陽性；②取腦脊液行兔睪丸接種試驗，若受種兔發(fā)生梅毒性睪丸炎，即可確診，但此方法較為繁瑣；③聚合酶鏈反應（PCR）方法檢查腦脊液中梅毒螺旋體基因的陽性率，與標本處理有很大關系，其臨床意義尚待深入探討，至少在一段時間內不能作為判愈的指標[16]；④反應素試驗，多用性病研究實驗室抗原試驗（VDRL），該試劑反應成分中有膽固醇，由于腦脊液中膽固醇含量遠較血漿中低（1//200～1/300），所以腦脊液VDRL試驗陽性遠低于血清，僅為27%，但其特異性為100%[17]，由于VDRL試劑需要臨時配制，操作不便，且試劑缺乏、價格昂貴，目前多用RPR等代替。反應素試驗在腦脊液中發(fā)生陽性反應，神經梅毒的診斷即可成立。

梅毒螺旋體特異性抗體試驗主要有TPHA、TPPA、FTAABS等，主要檢測梅毒螺旋體特異性IgG抗體，由于IgG抗體分子量較IgM抗體小，可以穿透血腦屏障彌散到腦脊液中，此類試驗敏感性高，但不能判斷感染的活動性，故常把這類試驗作為排除診斷用，若腦脊液TPHA/TPPA/FTA-ABS（-），則基本可以排除神經梅毒。腦脊液TPHA指數大于100或腦脊液TPHA滴度大于1∶320對診斷神經梅毒有幫助（腦脊液TPHA指數的計算公式：腦脊液TPHA滴度×血白蛋白/腦脊液白蛋白×1000）。Luger等[18]認為腦脊液TPHA指數診斷神經梅毒的特異性為100%，敏感性為98.3%。

對于無癥狀神經梅毒患者腦脊液檢查具有決定性意義，楊日東等[19]研究表明23.19%的血RPR持續(xù)陽性梅毒患者腦脊液可檢出梅毒抗體，未經治療的梅毒患者23%～87%可發(fā)展為臨床神經梅毒[20]。因此對于正規(guī)驅梅治療后血清梅毒抗體滴度無下降的患者，應注意排除無癥狀神經梅毒。

血清的梅毒檢測高于腦脊液的梅毒檢測，但腦脊液的梅毒診斷試驗對神經梅毒的診斷更有意義，因此王新高等認為腦脊液梅毒學試驗陽性是診斷神經梅毒的重要條件及必要依據之一[21,8]。所以梅毒血清學和腦脊液梅毒抗體檢查是診斷神經梅毒的重要依據。

4 神經梅毒的影像學檢查

神經梅毒的影像學缺乏特異性。大多數報道為腦缺血性改變，以出血性卒中報道的神經梅毒較少，以出血性梗死為表現的神經梅毒更未見報道。其病變部位分布亦無特異性，額葉、頂葉、枕葉、顳葉、間腦、中腦、基底節(jié)和放射冠等均可發(fā)生，皮層受累多見。有報道我國神經梅毒的誤診率達47%～72.2%，誤診的原因眾多，其中之一與神經梅毒影像學的特點尚未被完全認識有一定關系。阮少川等[22]報道18例，均首診于神經科，但無一例首診時考慮神經梅毒，誤診率極高。因此他們建議對于腦卒中伴有定位明確的頭痛患者，尤其是無高血壓、糖尿病的青年患者，應考慮有無神經梅毒的可能性。同時18例患者中有11例（占61.1%）伴有典型的梅毒性皮膚損害，以邊緣帶有袖口樣脫屑的玫瑰斑疹最常見，這也是診斷神經梅毒的重要線索之一。因此張希慶、石強等認為[23,8]當影像學的表現與高血壓動脈粥樣硬化、糖尿病、高血脂等高危因素引起的腦梗塞的影像學的常見發(fā)病部位及特征不完全一致，具有高度懷疑征象時，應當慎重，注意除外神經梅毒的可能性。

因此掌握神經梅毒的影像學特征對于早期診斷神經梅毒具有重要意義。筆者查閱了一些文獻資料，對神經梅毒的影像學特點進行了歸納總結。①神經梅毒引起的梗死灶范圍大小不一，部位分散，與高血壓動脈粥樣硬化所致的典型梗塞灶不同[24]；頭顱CT或MRI提示多發(fā)的、大小不等的梗死灶，呈斑片狀低密度、邊緣模糊、范圍大小不等，與高血壓、動脈硬化所致的腦梗死影像學特征不完全相同，可能是與梅毒螺旋體廣泛侵犯血管壁有關，而非血液流變學因素占主導地位[22]；②梅毒腦膜炎CT早期多無異常發(fā)現，病變發(fā)展增強掃描可見腦膜的線性強化；MRI腦膜及腦膜表面T1WI有時也能顯示比腦脊液略高信號和較彌漫的長T2信號，臨近腦組織腫脹；Kikuchi等[25]認為梅毒性腦膜炎CT和MRI平掃可無異常，增強掃描顯示軟腦膜增厚，強化更易侵犯腦底部腦膜如下丘腦、腦干、鞍上池和側裂池周圍的腦膜；③梅毒樹膠腫影像學表現為結核瘤樣占位性病變，并有明顯水腫區(qū)提示炎癥占位，周圍組織受壓，可見腦膜的線性增強影；④麻痹性癡呆早期即可在CT呈現廣泛低密度改變，伴水腫區(qū)，晚期皮層彌漫性萎縮，側腦室擴張，而無缺血、炎癥改變；MRI出現皮層萎縮，皮層下神經膠質增生；⑤腦血管梅毒在未出現腦梗死之前，血管成像可見相關動脈不規(guī)則顯影；血管閉塞6 h后CT示梗死灶密度降低，多呈底邊向外的三角形、扇形，邊界不清，密度可不均勻，以后密度進一步降低并均勻，邊界清楚；癥狀出現2～4 h后MRI即出現等 T1長T2信號，10～20 h后出現典型的長T1長T2信號，腦軟化后與腦脊液信號相同。高宗恩[26]認為腦血管造影顯示大血管有同心性或不對稱性狹窄，小血管伴動脈瘤性擴張。階段性狹窄與血管閉塞，通常發(fā)生在頸動脈床突上段、水平段、大腦中動脈和大腦前動脈起始段。

5 神經梅毒的診斷標準

神經梅毒的診斷尚無一個金標準[27]，筆者僅將幾種神經梅毒的診斷標準列舉如下。

5.1 美國疾病控制中心的診斷標準[28]①有梅毒螺旋體引起中樞神經系統(tǒng)感染的證據；②一項PRP試驗陽性和腦脊液VDRL陽性；③可能的病例：任何階段的梅毒，腦脊液VDRL試驗陰性，并且有下列2條，無其他已知原因引起的腦脊液蛋白和白細胞增高；無其他已知原因所致的符合神經梅毒的臨床癥狀和體征；④確診病例：任何階段的梅毒，符合神經梅毒的實驗室診斷標準。該診斷標準實用性強，臨床上容易操作。其缺點是沒有指出排除神經梅毒的標準。美國疾病控制中心診斷標準認為腦脊液經實驗室測定絮狀玻片沉淀反應 （venerasal disease research aboratory test，VDRL）為陽性，即可診斷神經梅毒。但仍有學者經過對比試驗后認為其陽性率較低，易造成誤診。

5.2 Hooshmand提的診斷標準 ①患者有神經梅毒眼征或其他神經梅毒的臨床表現加上FIA-ABS陽性；②腦脊液內淋巴細胞≥5個/ml加上血清和腦脊液FIA-ABS試驗陽性；③患者血清和腦脊液FIA-ABS試驗陽性加上有不能解釋的進行性發(fā)展的神經系統(tǒng)疾病，經青霉素治療后患者癥狀明顯好轉或腦脊液向多形性白細胞轉化[29]。

Hook[30]提出MRI有異常發(fā)現加上腦脊液FIA-ABS試驗陽性和青霉素治療有效即可診斷神經梅毒。

5.3 中華人民共和國國家梅毒診斷標準 血清及腦脊液快速血漿反應試驗和梅毒螺旋血凝試驗陽性，結合接觸史和臨床表現[31]。我國最新部頒性病診療規(guī)范的診斷依據：①病史：有感染史，可有一期或二期梅毒史，病期2年以上；②臨床表現：有梅毒腦膜炎，脊髓癆和麻痹性癡呆；③梅毒血清學試驗陽性，腦脊液檢查：淋巴細胞≥10×106//L，蛋白量＞0.5 g/L，VDRL試驗陽性[32]。

因此對神經梅毒的診斷筆者認可朱建明等[24]提出的意見：即神經梅毒的診斷需要綜合考慮病史、臨床表現、梅毒血清學、腦脊液、影像學等的改變來確定診斷，而患者的非婚姻性生活史、血清和腦脊液的梅毒螺旋體血球凝集試驗（TPHA）、快速血漿反應素試驗（RPR）檢測是確診梅毒的關鍵。

神經梅毒的早期誤診率較高，有的患者是因為輸血而被發(fā)現，因此神經梅毒的診斷首先應該重視病史的完整性與真實性，包括輸血史、冶游史、性伴感染史及吸毒史。對中青年患者，無明確的高血壓、糖尿病等危險因素，而影像學的表現又有特異性時，病灶多發(fā)，非高血壓等高危因素所致的部位，要詳細詢問性生活史，必要時進行梅毒血清、腦脊液特異性試驗，以防誤診、漏診。對以癡呆或精神異常起病的中青年患者，影像學提示彌漫性腦萎縮及腦實質多發(fā)散在異常信號，也應警惕神經梅毒的可能。

6 神經梅毒的治療

目前最有效的治療仍為大劑量足療程使用水溶青霉素。WHO推薦每4 h靜脈滴注水溶性青霉素400萬U，共治療14 d；或普魯卡因青霉素G240萬肌肉注射，1次/d，加丙磺舒500 g口服，療程14 d。對青霉素過敏者可選用鹽酸四環(huán)素500 mg/次，4 次/d，共 30 d；或氯霉素 1 g靜脈滴注，4 次/d，療程14 d。

青霉素是治療神經梅毒最有效的藥物，但有少數患者在第一次注射青霉素后出現赫氏反應，表現為首次注射青霉素后數小時到24 h內出現體溫上升，內臟和中樞神經系統(tǒng)梅毒癥狀惡化，可危及生命。故首次可給予小劑量青霉素治療或同時加用潑尼松以預防赫氏反應。

對神經梅毒認識不足，病史詢問不細致，體格檢查不全面，僅滿足于癥狀學診斷，未能進一步追蹤病因是導致誤診的主要原因之一。因此加強對神經梅毒的認識，提高診斷水平，做到早期診斷、早期治療，以期獲得良好的治療效果，具有十分重要的現實意義。

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