ⅢA(N2)期NSCLC診斷與治療的進展

李俊 綜述 鐘軍 審校

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率目前呈上升趨勢。非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的75% ～80%，而ⅢA(N2)期約占所有NSCLC患者的20%。在TNM分期系統(tǒng)中，N是指淋巴結轉(zhuǎn)移情況。NSCLC的N2期是指腫瘤轉(zhuǎn)移至同側(cè)縱隔及隆突下的淋巴結(均位于縱隔胸膜以內(nèi))。臨床分期中ⅢA(N2)期包括T1-3N2M0，屬于局部晚期。NSCLC的診斷和治療雖然取得了一定的進展，但仍然存在著不少爭論，我們就ⅢA(N2)期NSCLC診斷與治療的進展進行綜述。

1 縱隔淋巴結診斷方法的進展

縱隔淋巴結的檢查方法分無創(chuàng)和有創(chuàng)兩大類。無創(chuàng)檢查方法以CT及MRI較為常用。Toloza等［1］的研究顯示CT診斷縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移的敏感性及特異性分別為57%及82%。Kim等［2］的研究顯示MRI診斷的敏感性、特異性及準確度分別為53%、91%及86%。CT或MRI以淋巴結最短徑≥1 cm且無明顯鈣化為縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移的診斷標準，但有研究認為該診斷標準不一定準確，因此在定性方面存在一定缺陷［3］。細胞對18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)攝取量與葡萄糖代謝率成正比，而惡性腫瘤細胞對葡萄糖的攝取和消耗高于正常組織，表現(xiàn)為18F-FDG聚集異常增加，在PET掃描顯像呈異常放射性濃聚影，因此在淋巴結轉(zhuǎn)移定性診斷方面PET明顯優(yōu)于普通CT或MRI，但在解剖結構定位方面卻不如后兩者。PET/CT將PET與CT圖像融合，具有定性與定位診斷雙重功能。Antoch等［4，5］的研究顯示PET/CT的敏感性、特異性、準確度均優(yōu)于CT(92%、93%、92%vs 64%、83%、76%;P ＜0.001)，亦優(yōu)于 MRI(95%、92%、93%vs 79%、78%、79%;P ＜0.001)，因此目前無創(chuàng)檢查以PET/CT最為準確。許多學者認為縱隔鏡仍是最可靠的有創(chuàng)診斷方法。Zielinski［6］的研究顯示縱隔鏡檢測縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性及準確度分別為94.1%、100%及98%。Shrager等［7］認為縱隔鏡檢查仍是目前診斷縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移的金標準。將各種檢測技術互補使用可進一步提高分期的準確性。但縱隔鏡在我國尚未普及應用，因此縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移的診斷水平仍有待提高。

2 ⅢA(N2)期NSCLC手術治療的選擇

20世紀80年代以前，發(fā)生縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移的NSCLC被視為手術禁忌證。隨后的研究將NSCLC縱隔淋巴結轉(zhuǎn)移分為多個類型。Grunenwald等［8］將N2分為微小N2(mN2，術前未檢測到的N2)及臨床N2(cN2，術前經(jīng) CT或縱隔鏡檢測為N2)。Ruckdeshel等［9］根據(jù)縱隔淋巴結數(shù)目進行分類:ⅢA1:術前術中未發(fā)現(xiàn)，術后病理確診N2;ⅢA2:術中發(fā)現(xiàn)N2(單組轉(zhuǎn)移);ⅢA3:術前檢查為N2，有單組或多組轉(zhuǎn)移(不固定);ⅢA4:N2呈大塊狀［CT顯示縱隔淋巴結短徑＞2 cm，伴淋巴結胞膜外侵犯，有多組淋巴結轉(zhuǎn)移和(或)組內(nèi)多個小淋巴結轉(zhuǎn)移灶存在者］/多組轉(zhuǎn)移表現(xiàn)(固定)。并且認為:ⅢA1～3期患者可考慮手術，ⅢA4期患者無手術指征。ⅢA1～2期患者術后化療是必須的，術后放療仍需研究，術前化療尚不作為標準治療方案;ⅢA3期患者如可切除可考慮新輔助化療后手術，以提高手術切除率和徹底性;ⅢA4期患者應行綜合性治療。手術方案目前傾向以肺葉切除術加系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃術為主，認為其既可明確分期，又可減少術后復發(fā)與轉(zhuǎn)移，且對預后有較大影響。Casali等［10］研究認為可手術切除患者中單站N2者預后好于多站N2者(5年生存率:35.4%vs 17.4%)。NCCN最新公布的2010 NSCLC臨床實踐指南［11］認為:患者如能手術，在手術時應行正規(guī)同側(cè)縱隔淋巴結清掃術;T3(≥7 cm)N2M0者，仍建議在新輔助化療(放化療)后行是否適于手術的評估;而T3(侵襲性)N2M0者則推薦行根治性同步放化療，不再于中途評估手術切除的可能性。準確的診斷有助于判斷ⅢA(N2)期NSCLC患者是否適于手術治療，部分不可手術的患者通過化療和(或)放療的綜合性治療亦有達到降低分期甚至手術切除的可能性，但仍需研究。

3 ⅢA(N2)期NSCLC術后放療的價值與爭議

術后放療(postoperative radiotherapy，PORT)適用于術后殘留、胸壁受侵、淋巴結探查不足等情況，對完全性切除Ⅰ、Ⅱ期患者的生存率表現(xiàn)為負面效應，對完全性切除的N2期患者則未得出明確結論。1998年的PORT薈萃分析［12］就N2期患者能否獲益未得出結論，但因其個體資料差異較大，可信度受到眾多質(zhì)疑。ⅢA(N2)期NSCLC患者是否需行PORT目前雖仍未達成共識，但多項研究均顯示應用現(xiàn)代放療技術的PORT有使患者得到生存獲益傾向。Lally等［13］的SEER研究顯示N2期患者可從PORT中獲益(5年總生存率:PORT 27%vs noRT 20%;P=0.0036)。ANITA研究［14］顯示在 pN2患者中，PORT組的中位生存期及5年生存率均高于術后觀察組(47個月vs 24個月;47%vs 34%;P ＜0.05)。Haruhisa等［15］研究顯示PORT 可使多站N2患者獲益(5年無病生存率:PORT 41%vs noRT 5.9%;P=0.022)。目前加速器治療已被普遍采用，3DCRT和IMRT既能提高腫瘤區(qū)照射劑量及腫瘤放射控制率，又能減少正常組織的放射性損傷。NCCN 2010 NSCLC臨床實踐指南中認為:若身體狀況允許，pN2及切緣陽性者推薦行術后同步化放療;“偶然性”N2陽性患者推薦術后輔助化療序貫放療;推薦所有患者至少應行三維適形放療［11］。

4 ⅢA(N2)期NSCLC的多學科綜合治療

4.1 以手術為主的綜合治療

1995年一篇薈萃分析初步確定了含鉑方案在輔助化療中的地位，隨后研究亦證明術后化療可使N2期患者獲益［16］，目前已基本達成共識。MD Anderson癌癥中心研究［17］顯示相比單獨手術組，接受新輔助化療的ⅢA期患者獲得了明顯中位生存期及3年OS改善(11個月vs 64個月;15%vs 56%;P＜0.008)，而SWOG-S9900實驗［18］顯示ⅢA期患者誘導化療組與單獨手術組相比PFS及中位生存期獲益不明顯(33個月vs 21個月，P=0.098;50個月 vs 47個月;P=0.24)。新輔助化療加用放療或同步放化療是近年來綜合治療新動態(tài)。RTOG-9309實驗［19］顯示ⅢA(N2)期患者新輔助放化療后手術組與新輔助放化療后放療組相比較無進展生存期占優(yōu)勢(12.8個月 vs 10.5個月;P=0.017)。EOPTC-08941［20］實驗則認為誘導化療后手術與誘導化療后放療方案相比未能提高ⅢA(N2)期患者的中位總生存期及5年總生存率(16.4個月 vs 17.5個月;15.7%vs 14%;P＞0.05)。新輔助治療能否使患者獲益仍需研究。而目前尚無新輔助治療和輔助治療比較的前瞻性隨機性研究報道。

4.2 無法手術的多學科綜合治療

20世紀80年代以前，單獨放療是無法手術切除NSCLC患者的標準治療方案，但療效不佳。隨后研究顯示序貫放化療可延長2～3個月的中位生存時間。RTOG-9410研究［21］認為同步放化療優(yōu)于序貫放化療(MST:17.0個月vs 14.6個月;4年生存率:21%vs 12%;P=0.046)。目前認為如能耐受治療毒性以同步治療為佳。CALGB-39801研究［22］認為與同步放化療組相比誘導化療后同步放化療未能使患者獲益(中位生存期及2年生存率:12個月 vs 14個月;29%vs 31%;P＞0.05)，SWOG-0023研究［23］顯示同步放化療之后鞏固化療加易瑞沙與未加易瑞沙相比亦未使患者獲益(中位無進展時間及中位總生存期:11個月vs 10個月;19個月vs 29個月，P＞0.05)，而MD Anderson癌癥中心［24］研究認為與同步放化療比較新輔助化療之后同步放化療可使患者獲益(中位生存期及5年生存率:1.4年vs 1.9年;12%vs 25%;P ＜0.001)，EI-Shenshawy 等［25］的研究亦認為同步放化療后鞏固化療組相比序貫放化療組可使患者得到更多獲益(中位生存期及2年生存率:19個月vs 13.6個月;43.7%vs 25%，P＜0.005)。目前使用的化療藥物仍是以鉑類為主。自RTOG-0324研究表明西妥昔單抗有效之后，分子靶向治療也成為研究的熱點。NCCN 2010 NSCLC臨床實踐指南推薦西妥昔單抗+NP方案用于PS 0～2分的局部晚期NSCLC的一線治療［11］。

總之，ⅢA(N2)期NSCLC根據(jù)淋巴結轉(zhuǎn)移的不同治療方案的選擇也有所不同，因此治療前的準確分期就顯得十分重要。選擇手術治療應慎重，可手術的患者應結合新輔助治療或輔助治療，對該類患者術后應用現(xiàn)代技術進行PORT有獲益傾向。對不可手術切除的患者應用化放療為主的多學科綜合治療是目前公認的選擇。鉑類藥物為主的化療方案在NSCLS治療中的地位已經(jīng)得到確定，放療選擇三維適形放療或調(diào)強放療等現(xiàn)代精確放療技術可以明顯減少放療的副反應、提高療效及患者的生存質(zhì)量。

［1］Toloza EM，Harpole L，McCrory DC，et al.Noninvasive staging of nonsmall cell lung cancer:a review of the current evidence〔J〕.Chest，2003，123(1):137.

［2］Kim HY，Yi CA，Lee KS，et al.Nodal metastasis in non-small cell lung cancer:accuracy of 3.0-T MR imaging〔J〕.Radiology，2008，246(2):596.

［3］Prenzel K L，Monig S P，Sinning J M，et al.Lymph node size and metasratic infiltration in non-small cell lung cancer〔J〕.Chest，2003，123(2):463.

［4］Antoch G，Saoudi N，Kuehl H，et al.Accuracy of whole-body dual-modality fluorine-18-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography and computed(FDG-PFT/CT)for tumor staging in solid tumors:comparison with CT and PET〔J〕.J Clin Oncol，2004，22(21):4357.

［5］Antoch G，Vogt FM，F(xiàn)reudenberg LS，et al.Whole-bodydual-modality PET/CT and whole-body MRI for tumor staging in oncology〔J〕.JAMA，2003，290(24):3199.

［6］Zielinski M.Transcervical extended mediastinallymphadenectomy:results of staging in two hundred fifty-six patients with non-small cell lung cancer〔J〕.J Thorac Oncol，2007，2(4):370.

［7］Shrager JB.Mediastinoscopy:still the gold standard〔J〕.Ann Thorac Surg，2010，89(6):2084.

［8］Grunenwald D，Le Chevalier T.Re:Stage ⅢA category of nonsmall cell lung cancer:a new proposal〔J〕.J Natl Cancer Inst，1997，89(1):88.

［9］Ruckdeschel JC.Combined modality therapy of non-small cell lung cancer〔J〕.Semin Oncol，1997，24(4):429.

［10］Casali C，Stefani A，Natali P，et al.Prognostic factors in surgically resected N2 non-small cell lung cancer:the importance of patterns of mediastinal lymph nodes metastases〔J〕.Eur Cardiothorac Surg，2008，28(1):33.

［11］NCCN Clinical Guidelines in OncologyTMNon-Small Cell Lung Cancer V.1.2010.〔S/OL〕.［2009-11-30］http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/nscl.pdf.

［12］PORT Meta-analysis Trialists Group.Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer.Cochrane Database Syst Rev，2005:CD002142.Review.

［13］Lally BE，Zelterman D，Colasanto JM，et al.Postoperative radiotherapy for stageⅡ orⅢ non-small-cell lung cancer using the surveillance，epidemiology，and end results database〔J〕.J Clin Oocol，2006，24(19):2998.

［14］Douillard JY，Rosell R，De Lena M，et al.Impact of postoperative radiation therapy on survival in patients with complete resection and stageⅠ，Ⅱ，orⅢA non-small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy:the adjuvant navelbine international trialist association(ANITA)randomized trial〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，72(3):659.

［15］Haruhisa Matsuguma，Rie Nakahara，Yoshinori Ishikawa，et al.Postoperative radiotherapy for patients with completely resected pathological stageⅢA-N2 non-small cell lung cancer:focusing on an effect of the number of mediastinal lymph node stations involved〔J〕.Interact Cardio Vasc Thorac Surg，2008，7(4):573.

［16］Pignon JP，Tribodet H，Scagliotti GV，et al.Lung adjuvant cisplatin evaluation:a pooled analysis by the LACE Collaborative Group〔J〕.J Clin Oncol，2008，26(21):3552.

［17］Roth JA，Atkinson EN，F(xiàn)ossella F，et al.Long-team follow-up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in respectable stageⅢnon small cell lung cancer〔J〕.Lung Cancer，1998，21(1):1.

［18］Pisters KM，Vallteres E，Bunn P，et al.S 9900 surgery alone or surgery plus induction paclitaxel carbonplatin(PC)chemotherapy in early stage non-small cell lung cancer(NSCLC):follow up on a PhaseⅡtrial〔M〕.Present at:43rd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology.Chicago，IL，USA，1-5 June 2007(Abstract 7520).

［19］Albain KS，Swann RS，Rush VR，et al.Phase Ⅲ study of concurrent chemotherapy and radiotherapy(CT/RT)vs CT/RT followed by surgical resection for stageⅢA(N2)non small cell lung cancer(NSCLC):outcomes update of North American Intergroup 0139(RTOG 9309)〔M〕.Presented at:41st Annual Meeting of the American Society of Cliniacl Oncology.Orlando，F(xiàn)L，USA，13-17 May 2005(Abstract 7014).

［20］van Meerbeeck JP，Kramer CW，van Schil PE，et al.Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage ⅢA-N2 non-small-cell lung cancer〔J〕.J Natl Cancer Inst，2007，99(6):442.

［21］Curran WJ，Scott C，Langer C，et al.Long-term benefit is observed in a phaseⅢcomparison of sequential vs concurrent chemo-radiation for patients with unresected stage III non small cell lung cancer:RTOG 9410(abstract 2499)〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol，2003，22:621.

［22］Vokes EE，Herndon JE 2nd，Kelley MJ，et al.Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stageⅢNon-small-cell lung cancer:Cancer and Leukemia Group B〔J〕.J Clin Oncol 2007，25(13):1698.

［23］Kelly K，Chansky K，Gaspar LE，et al.Phase Ⅲ trial of maintenance maintenance gefitinib or placebo after concurrent chemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stageⅢnon-small-cell lung cancer:SWOG S0023〔J〕.J Clin Oncol，2008，26(15):2450.

［24］Huang EH，Liao Z，Cox JD，et al.Comparison of Outcomes for Patients With Unresectable，Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With Induction Chemotherapy Followed By Concurrent Chemoradiation vs.Concurrent Chemoradiation Alone〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，68(3):779

［25］HM EI-Shenshawy，A Fathy，S Etebe.Sequential chemoradiotherapy versus concurrent chenoradiotherapy plus consolidation chemotherapy in unresectable stageⅢnon-small cell lung cancer(May 20 suppl;abstr 18509)〔J〕.J Clin Oncol，2008，26(2):335.