腎嫌色細(xì)胞癌5例臨床病理學(xué)分析

杜 維 聶長慶 楊利民 龔 慧

腎嫌色細(xì)胞癌(chromophobe cell renal carcinoma，ChRCC)最初由Bannash等于1974年在實(shí)驗(yàn)動物上描述，直到1985年Thoenes等才在人類作為一獨(dú)立類型的腎細(xì)胞癌提出;其具有特殊的組織學(xué)形態(tài)、免疫組化表型和遺傳學(xué)表型，腎嫌色細(xì)胞癌在常規(guī)病理診斷中易與腎透明細(xì)胞癌和嗜酸細(xì)胞腺瘤混淆，而其生物學(xué)行為與后兩者相差甚遠(yuǎn)。現(xiàn)對2000年1月～2010年1月收治的5例嫌色細(xì)胞癌，從大體、光鏡、特殊染色和免疫組化方面進(jìn)行分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料

收集湖南省常德市第一人民醫(yī)院2000年1月～2010年1月收治的86例腎細(xì)胞癌患者。由1名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師，參照WHO(2004)泌尿及男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)［1］復(fù)查切片，將其中 5例確診為ChRCC，并復(fù)習(xí)其臨床病理資料和隨訪資料。

1.2 方法

標(biāo)本經(jīng)4%甲醛液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，5 μm切片，常規(guī)HE染色，光鏡下觀察;選擇一塊有周圍腎組織和腫瘤的蠟塊，按照Cook描述的Hale法進(jìn)行膠體鐵染色和采用EnVision兩步法進(jìn)行免疫組化標(biāo)記，所用 CD10、EMA、CK7、Vimentin、CD117、Ksp-cadherin、Ki-67、RCC 及二抗，均購自 Vision Biosystems公司中國代理泉暉貿(mào)易國際有限公司。

1.3 結(jié)果判定

免疫組化染色結(jié)果判定:應(yīng)用半定量計數(shù)方法在高倍鏡下隨機(jī)選取10個有代表性的視野，計數(shù)陽性細(xì)胞數(shù)。陽性細(xì)胞率=(陽性瘤細(xì)胞數(shù)/總瘤細(xì)胞數(shù))×100%，陽性細(xì)胞率＜10%為(－)，≥10%為(+)。

Hale’s膠體鐵染色在正常腎小管陰性和腎小球陽性時，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)彌漫分布藍(lán)染顆粒為陽性。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

5例ChRCC中男性3例，女性2例，年齡24～61歲，平均43.6歲。其中3例腰部脹痛;2例出現(xiàn)血尿;1例無明顯癥狀，體檢發(fā)現(xiàn);1例為T1N0M0，余4例均為T2N0M0;5例患者均經(jīng)B超檢查發(fā)現(xiàn)腎實(shí)質(zhì)占位性病變;CT平掃結(jié)果顯示腎實(shí)質(zhì)內(nèi)類圓形實(shí)性占位，腫塊突出腎輪廓之外，腫瘤邊緣光滑，內(nèi)部密度均勻，無鈣化及出血壞死，CT增強(qiáng)掃描后可見均勻強(qiáng)化。

2.2 病理檢查

2.2.1 大體檢查 5例均為腎手術(shù)切除標(biāo)本，腫塊位于腎髓質(zhì)或皮髓質(zhì)交界處，腫瘤直徑3.5～10.0 cm，境界清楚，有纖維包膜，無明顯浸潤性生長，切面實(shí)性、呈淺棕色或灰褐色，其中2例為囊實(shí)性。

2.2.2 光鏡檢查 腫瘤由體積較大的多角形嫌色細(xì)胞和小圓形嗜酸性細(xì)胞構(gòu)成，呈片狀、梁狀或腺泡狀分布，間質(zhì)可見厚壁血管。嫌色細(xì)胞胞壁厚，類似植物細(xì)胞，胞質(zhì)豐富，淡染呈細(xì)網(wǎng)狀或絮狀，胞核皺縮，可見核溝及核異型，核仁不明顯;而嗜酸細(xì)胞胞質(zhì)呈弱嗜酸性，可見明顯的核周空暈。4例為經(jīng)典型，1例為嗜酸細(xì)胞型。細(xì)胞核Fuhrman分級均為II級。

2.2.3 免疫組化及特殊染色 5例CK7、Ksp-cadherin、CD117 和 EMA 均(+)，CD10、Vimentin、RCC 均(－)，Ki-67計數(shù)＜3%。Hale’s膠體鐵染色5例均陽性，胞質(zhì)內(nèi)彌漫分布藍(lán)染顆粒。

2.3 隨訪資料

隨訪5例，隨訪時間23～97個月，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

3 討論

ChRCC是1種起源于腎集合小管暗細(xì)胞，具有獨(dú)特超微結(jié)構(gòu)和遺傳特性的實(shí)體腎細(xì)胞癌，是1種少見的腎細(xì)胞癌亞型，約占腎腫瘤的5%［1］。本組ChRCC約占腎細(xì)胞癌的5.8%。

3.1 臨床病理特征

嫌色細(xì)胞癌在基因、形態(tài)學(xué)和免疫組化表型等方面均不同于其它類型的腎細(xì)胞癌。結(jié)合文獻(xiàn)報道［2～7］，歸納總結(jié)該腫瘤特點(diǎn)為:①臨床情況:臨床上ChRCC患者多因體檢偶爾發(fā)現(xiàn)，一部分患者可出現(xiàn)血尿或腫瘤壓迫癥狀，很少出現(xiàn)晚期腎癌所特有的疼痛、血尿、腹塊三聯(lián)癥，其發(fā)病年齡多見于50～60歲，也可發(fā)生于兒童，男女發(fā)病幾率相等，左右側(cè)無明顯差別。臨床TNM分期大多為Ⅰ～Ⅱ期，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移及侵犯腎靜脈或下腔靜脈。②影像檢查表現(xiàn):B超檢查主要表現(xiàn)為單一較均質(zhì)的實(shí)性腫塊，集合系統(tǒng)受壓;CT檢查若腫瘤直徑＞7 cm，密度均勻一致并呈輕度強(qiáng)化，則提示為嫌色細(xì)胞癌。③大體:常為單側(cè)、單發(fā)的實(shí)性腫塊，腫瘤位于腎實(shí)質(zhì)內(nèi)，可向腎表面突出或突入腎盂內(nèi)，與周圍腎組織界限清晰;切面呈均勻一致的棕色或灰白色，少數(shù)可出現(xiàn)小的出血壞死灶或小囊腫。④光鏡:腫瘤組織呈片狀，梁狀或腺泡狀分布，間質(zhì)可見厚壁血管，腫瘤細(xì)胞為體積較大的多角形嫌色細(xì)胞(Ⅰ型)和小圓形嗜酸性細(xì)胞(Ⅱ型)。嫌色細(xì)胞胞壁厚，類似植物細(xì)胞，胞質(zhì)豐富，淡染呈細(xì)網(wǎng)狀或絮狀，胞核皺縮，可見核溝及核異型，核仁不明顯;而嗜酸細(xì)胞胞質(zhì)呈弱嗜酸性，可見明顯的核周空暈;按兩型細(xì)胞所占比例不同，分為:經(jīng)典型、嗜酸細(xì)胞型和混合型;多數(shù)腫瘤細(xì)胞核Fuhrman分級為Ⅰ～Ⅱ級，個別為Ⅲ級。少數(shù)病例可出現(xiàn)肉瘤樣變。⑤免疫組化:CK7、CD117、Ksp-cadherin和 EMA均陽性表達(dá)，CD10、Vimentin、RCC大多都陰性表達(dá);PCNA和Ki-67表達(dá)均較低;有文獻(xiàn)指出，對腎嫌色細(xì)胞癌最敏感和特異的標(biāo)志物為parvalbumin。⑥Hale’s膠狀鐵染色陽性，胞質(zhì)內(nèi)彌漫分布的藍(lán)染顆粒。⑦電鏡是診斷腎嫌色細(xì)胞癌的金標(biāo)準(zhǔn):腫瘤細(xì)胞呈橋粒樣連接，細(xì)胞胞質(zhì)中存在大量直徑約100～350 nm大小不等的微囊泡和線粒體且絕大多數(shù)線粒體存在著管泡狀的嵴。⑧遺傳學(xué):以多個染色體丟失和單倍體為特征，染色體丟失常發(fā)生在1、2、6、10、13、17或21號染色體和性染色體，而無其他類型腎細(xì)胞癌中3號短臂缺失(3P-)的現(xiàn)象。

3.2 鑒別診斷

3.2.1 嗜酸細(xì)胞性腺瘤 大體切面為均一紅褐色或褐色，常實(shí)性、質(zhì)軟，存在中央星形瘢痕;鏡下腫瘤組織呈實(shí)性巢狀，腺泡狀及小管狀排列，細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)有大量嗜酸性顆粒，無胞質(zhì)淡染細(xì)網(wǎng)狀的細(xì)胞;形態(tài)學(xué)上的差別不僅是細(xì)胞質(zhì)，還有細(xì)胞核。ChRCC細(xì)胞核皺折，似葡萄干，染色質(zhì)濃染，而嗜酸細(xì)胞腺瘤的細(xì)胞核呈圓形。而且，前者雙核及多核多見。免疫組化與ChRCC一致的是 Ksp-cadherin(+)、CD10(－)、Vimentin(－)，與 ChRCC不同的是其 CK7大多陰性表達(dá);CD117嫌色細(xì)胞癌表達(dá)部位為胞膜及胞質(zhì)，而嗜酸細(xì)胞性腺瘤則僅為胞質(zhì)，并且較為特異的Band3蛋白在嗜酸細(xì)胞性腺瘤陽性表達(dá)［6］;Hale’s膠體鐵染色多陰性或僅在頂部細(xì)胞表達(dá);電鏡下嗜酸細(xì)胞性腺瘤中同樣存在大量線粒體和少量微泡，但這些線粒體形態(tài)規(guī)則具有層狀的嵴。

3.2.2 透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌 大體呈切面實(shí)性，出血及壞死多見，多彩狀，往往可見金黃色區(qū)域。鏡下腎細(xì)胞癌胞質(zhì)透明或伴有顆粒細(xì)胞，胞質(zhì)透亮主要是糖原和脂質(zhì)所致，往往完全透亮;透明區(qū)主要為核分級低(Ⅰ～Ⅱ級)的區(qū)域，細(xì)胞較小，大小一致，形成小巢狀，周圍繞以纖細(xì)的纖維間隔，顆粒細(xì)胞核分級較高(＞Ⅱ級)，低倍鏡下感覺是非單克隆腫瘤細(xì)胞。免疫組化:腫瘤細(xì)胞大多 CD10(+)，Vimentin(+)，CK7(－)，CD117(－)，Ksp-cadherin(－);Hale’s膠體鐵染色多呈陰性;電鏡下顯示透明細(xì)胞癌嗜酸性變中也存在微泡和線粒體，但其線粒體腫脹有異型;以上均可與ChRCC鑒別。

3.3 治療與預(yù)后

在我國，腎細(xì)胞癌是泌尿系統(tǒng)第二位常見的惡性腫瘤。近年來隨著影像學(xué)的發(fā)展和普及，腎癌的發(fā)現(xiàn)比以前增加，臨床上并無明顯病狀而在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)的腎癌日見增多。不同的腎細(xì)胞癌的類型其預(yù)后不同，針對1種腎細(xì)胞癌的有效療法可能對另一種類型的腎細(xì)胞癌無效，這使得腎細(xì)胞癌的病理分類及分型越來越重要。腫瘤TNM分期，F(xiàn)urhman細(xì)胞核分級、大小、壞死，血管侵犯和肉瘤樣結(jié)構(gòu)均與不良預(yù)后呈正相關(guān)［8］。有研究表明，腎細(xì)胞癌對化療、放療、激素治療效果差;根治性的腎切除術(shù)仍是最主要的，最可行的治療手段。瘤體＞3 cm可考慮單純腎切除或根治性腎切除，瘤體＜3 cm行包括瘤體在內(nèi)的腎部分切除或瘤體剜除術(shù)。近年來，基因免疫療法在治療腎細(xì)胞癌方面已取得了較好的效果，所以腎細(xì)胞癌患者可以嘗試基因免疫療法，以提高患者存活率。在生物學(xué)行為上，嫌色細(xì)胞癌在多數(shù)隨訪資料中是相對惰性的腫瘤，5 年生存率為94% ～100%［9，10］，但在另一些隨訪中僅為87.5%［11］，其預(yù)后與乳頭狀癌無差異。若伴乳頭狀結(jié)構(gòu)時，預(yù)后較差;有肉瘤樣結(jié)構(gòu)時，預(yù)后更差［12］。有文獻(xiàn)指出［13］，肉瘤樣變者發(fā)病年齡較小，女性多于男性，(男女比例為1∶3)。也有學(xué)者認(rèn)為，事實(shí)上，嫌色細(xì)胞癌較其他類型更易出現(xiàn)這種預(yù)后不好的結(jié)構(gòu)［8］。Cindolo等［2］總結(jié)了文獻(xiàn)報道的 523 例腎嫌色細(xì)胞癌臨床資料，分期在pT2以下的病例比例占53%～95%。術(shù)后5年生存率78% ～100%，死亡率不到10%。Peyromaure等［14］對1組61例 ChRCC長期隨訪，表明所有患者均無腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展，無腫瘤相關(guān)性死亡。本組病例隨訪了5例，隨訪時間為23～97個月，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，病情穩(wěn)定。

綜上所述，ChRCC是1種少見的腎細(xì)胞癌亞型，其特征性的大體和組織學(xué)表現(xiàn)、免疫組化表型、膠體鐵染色、電鏡及遺傳學(xué)改變，有助于診斷及鑒別診斷。該腫瘤對放、化療不敏感，治療的首選方式是手術(shù)根治性切除，預(yù)后較其他腎細(xì)胞癌好，但若伴有肉瘤樣變時，預(yù)后較差。

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