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    國內(nèi)外iPS細(xì)胞相關(guān)研究文獻(xiàn)分析

    2011-04-11 05:40:10汪楠王沖田玲
    中國醫(yī)藥生物技術(shù) 2011年6期
    關(guān)鍵詞:期刊論文干細(xì)胞檢索

    汪楠,王沖,田玲

    ·調(diào)查與研究·

    國內(nèi)外iPS細(xì)胞相關(guān)研究文獻(xiàn)分析

    汪楠,王沖,田玲

    胚胎干細(xì)胞因其分化的全能性被認(rèn)為是攻克疑難雜癥的“救星”,但因其技術(shù)尚未成熟,仍存在倫理方面的爭論,尋找新的、能夠規(guī)避倫理問題的多能干細(xì)胞源成為近年來干細(xì)胞研究的熱門。2006 年,日本京都大學(xué) Takahashi 和Yamanaka[1]在Cell上發(fā)表文章,首次報道了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells,iPS cells)的研究,掀開了 iPS 細(xì)胞研究的序幕。與 iPS 細(xì)胞相關(guān)的研究分別被《自然》和《科學(xué)》雜志評為 2007 年第一和第二大科學(xué)進(jìn)展。短短幾年間,iPS 細(xì)胞相關(guān)研究迅速升溫,新成果不斷涌現(xiàn)。本文擬通過檢索國內(nèi)外期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、專利文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫,對近年來國內(nèi)外 iPS 細(xì)胞相關(guān)研究文獻(xiàn)情況進(jìn)行分析,為研究人員了解研究現(xiàn)狀,把握相關(guān)研究熱點(diǎn)提供參考。

    1 期刊論文

    1.1 國際期刊論文

    國際期刊論文檢索選擇了美國國立醫(yī)學(xué)圖書館下屬國家生物信息中心開發(fā)的 PubMed 數(shù)據(jù)庫。PubMed 數(shù)據(jù)庫收錄了 70 多個國家和地區(qū)的近 2 萬種期刊,收錄年代始于 1948 年,數(shù)據(jù)庫更新及時,是公認(rèn)的最具權(quán)威的生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)。設(shè)定檢索策略為“Induced pluripotent stem cells”或“iPS cells”(檢索時間 2011 年 10 月 11 日),檢出記錄 1824 條,時間分布從 2006 年 8 月到 2011 年10 月。用 GoPubMed 分析工具進(jìn)行分析。

    首先提出 iPS 細(xì)胞概念的文章是 2006 年發(fā)表于Cell的“Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors”,Yamanaka教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組通過用逆轉(zhuǎn)錄病毒向小鼠皮膚的成纖維細(xì)胞中轉(zhuǎn)入 4 個關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 Oct3/4、Sox-2、Klf-4、C-myc,使成纖維細(xì)胞發(fā)生再編程,所產(chǎn)生的細(xì)胞具有類似胚胎干細(xì)胞樣的高度自我更新能力和分化潛能[1]。2007 年,又有日本和美國的多家研究機(jī)構(gòu)成功誘導(dǎo)出了具有多向分化潛能的 iPS 細(xì)胞,美國和日本的刊物分別發(fā)表了相關(guān)研究論文 4 篇[2-5]和 5 篇[6-10]。經(jīng)過 2006 年與 2007 年的探索階段后,2008 年,德國、英國、中國等多個國家的研究陸續(xù)發(fā)表,論文數(shù)量顯著增加。2010 年論文數(shù)量已接近700 篇,2011 年不到 10 個月的論文收錄量已經(jīng)超過了2010 年發(fā)表論文數(shù)的總和(圖1)。

    iPS 細(xì)胞相關(guān)文獻(xiàn)的主題反映了近年研究的幾大特點(diǎn):① iPS 細(xì)胞的誘生方法研究仍是現(xiàn)階段主要研究工作,涉及的主題包括基因、基因表達(dá)、轉(zhuǎn)錄因子等;②多數(shù)研究仍在實驗室研究階段,如有超過 600 篇文獻(xiàn)研究涉及試驗鼠;③疾病相關(guān) iPS 細(xì)胞研究增多反映了臨床應(yīng)用的迫切需求,但試驗研究中出現(xiàn)的種種問題又在一定程度上阻礙了iPS 細(xì)胞在臨床的應(yīng)用。

    圖1 iPS 細(xì)胞相關(guān)研究期刊論文年代分布情況(截至2011 年 10 月 11 日)

    圖2 iPS 細(xì)胞相關(guān)研究期刊論文國家分布情況(截至2011 年 10 月 11 日)

    從國別來看:日本和美國 iPS 細(xì)胞相關(guān)研究方面實力最強(qiáng),我國也已躋身世界前列;論文發(fā)表數(shù)量超過 50 篇的國家有 6 個,分別是美國、日本、中國、德國、英國和西班牙,這 6 個國家發(fā)表的相關(guān)文章數(shù)量超過總數(shù)的 70%,其中美國和日本的發(fā)文數(shù)量之和過半(圖2)。從地區(qū)來看:美國生命科學(xué)的綜合實力強(qiáng),波士頓、洛杉磯等名校云集的地區(qū) iPS 細(xì)胞相關(guān)論文的數(shù)量排在前兩位;日本在 iPS 細(xì)胞研究方面不但開創(chuàng)了先河,還一直保持著領(lǐng)先的地位,京都、東京等地區(qū)是論文高產(chǎn)區(qū),京都大學(xué)、東京大學(xué)等學(xué)府與科研機(jī)構(gòu)實力強(qiáng);我國的北京、上海、廣州等地的大學(xué)與科研院所的發(fā)文量也較多,分別有 36 篇、29 篇、24 篇,其中發(fā)表在Nature和Cell-Stem Cell上關(guān)于誘生出 iPS小鼠的成果曾入選美國《時代周刊》評選的“2009年全球十大生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展”[11-12]。

    發(fā)表 iPS 細(xì)胞研究相關(guān)論文最多的雜志是Stem Cells雜志,排在第 2 ~ 5 位的期刊分別是Plos one、Cell-Stem Cell、Nature和PNAS(表 1)。

    從作者的角度來看,美國和日本的研究者發(fā)表相關(guān)論文最多。包括 iPS 細(xì)胞鼻祖——日本京都大學(xué)的 Shinya Yamanaka 教授,之后是被國際干細(xì)胞學(xué)會評為“2009 年度杰出年輕科學(xué)家”的哈佛大學(xué) Konrad Hochedlinger 教授、長期從事于干細(xì)胞核的替代重組和干細(xì)胞的表觀遺傳修飾工作的麻省理工學(xué)院 Rudolf Jaenisch 教授、曾任國際干細(xì)胞學(xué)會主席的哈佛醫(yī)學(xué)院 George Daely 教授等。從作者間的合作關(guān)系來看,目前以國內(nèi)研究者合作研究為主,跨區(qū)域的大型國際合作研究尚待開展(圖3)。

    我國 iPS 相關(guān)研究成果主要發(fā)表在國際期刊上,論文數(shù)量逐年上漲趨勢明顯(圖4)。從發(fā)表文章的作者情況可以看出,作者之間的合作研究不多;發(fā)表文章最多的研究者數(shù)量不超過 2 篇,多數(shù)為 1 篇。

    表1 國際期刊發(fā)表 iPS 細(xì)胞相關(guān)論文數(shù)量排名情況(截至 2011 年 10 月 11 日)

    1.2 國內(nèi)期刊論文

    國內(nèi)期刊論文檢索選擇了中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(SinoMed)。SinoMed 數(shù)據(jù)庫收錄了 1978 年以來 1800余種中國生物醫(yī)學(xué)期刊以及匯編、會議論文的文獻(xiàn)題錄 540余萬篇,年增文獻(xiàn) 40 余萬篇,是國內(nèi)醫(yī)學(xué)科研工作者常用的國內(nèi)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫之一。設(shè)定檢索策略為:中文標(biāo)題或關(guān)鍵詞為“iPS 細(xì)胞”或“誘導(dǎo)多能干細(xì)胞”(檢索時間 2011 年10 月 28 日),檢出記錄 98 條,時間分布從 2008 年到2011 年,其中 2008 年 3 篇,2009 年和 2010 年分別為36 篇和 39 篇。

    從論文數(shù)量上升可以反映出國內(nèi)期刊對 iPS 細(xì)胞相關(guān)研究的關(guān)注度上升,但國內(nèi)期刊發(fā)表的基礎(chǔ)性研究成果并不多。通過手工篩選,2009 年 1 篇[13]、2010 年 6 篇[14-19]和 2011年 4 篇論文是基礎(chǔ)性研究成果的發(fā)布[20-23],其余均為綜述性文章或研究進(jìn)展報道。

    2 專利文獻(xiàn)

    2.1 國內(nèi)外專利

    國內(nèi)外專利文獻(xiàn)檢索選擇 Derwent 專利數(shù)據(jù)庫。Derwent Innovations Index(德溫特國際專利數(shù)據(jù)庫)是美國Thomson Scientific 公司開發(fā)的專利數(shù)據(jù)庫,目前收錄了自1963 年以來來自世界 42 個專利機(jī)構(gòu)授權(quán)的 1460 多萬項基本發(fā)明,3000 多萬條專利,為研究人員提供世界范圍內(nèi)的化學(xué)、電子與電氣以及工程技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)綜合全面的發(fā)明信息,其權(quán)威性為廣大科研人員所認(rèn)可。由于 iPS 細(xì)胞沒有專門的Derwent手工代碼,檢索策略主題設(shè)定為“Induced pluripotent stem cells”或“iPS cells”(檢索時間 2011 年10 月 14 日),檢出記錄 254 篇。采用 TDA 軟件進(jìn)行分析。由于專利文獻(xiàn)的收錄有一定的滯后性,且由于 iPS 相關(guān)專利從 2008 年才開始出現(xiàn),因此專利數(shù)量的分析在這里僅供參考。

    圖3 iPS 細(xì)胞相關(guān)研究者合作關(guān)系圖(截至 2011 年 10 月 11 日)

    盡管收錄的專利數(shù)量不全,但從已收錄的專利來看,相關(guān)專利數(shù)量在 2008 年(92 件)和 2009 年(165 件)增幅明顯。從專利在專利權(quán)地區(qū)與國家的分布來看,美國以180 件位居榜首,日本、加拿大、韓國、歐洲、中國位居其后,專利數(shù)量在 10 ~ 30 件之間;從機(jī)構(gòu)來看,除排在第一位的日本京都大學(xué)外,多為美國的大學(xué)與研究機(jī)構(gòu)。根據(jù)現(xiàn)有專利的手工代碼分類來看,主要集中的科學(xué)領(lǐng)域在D05-H08 細(xì)胞組織培養(yǎng)(cell or tissue culture)和 B14-S21細(xì)胞治療(cell therapy)領(lǐng)域,這也正與近年來不斷報道的多種 iPS 細(xì)胞誘生方法及 iPS 細(xì)胞疾病相關(guān)研究成果相吻合。

    圖4 我國學(xué)者在國際期刊上發(fā)表 iPS 細(xì)胞相關(guān)研究論文數(shù)量年代分布情況(截至 2011 年 10 月 11 日)

    2.2 國內(nèi)專利

    通過檢索國家知識產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫檢索在國內(nèi)申請的 iPS 相關(guān)專利文獻(xiàn),設(shè)定檢索策略為名稱“iPS 細(xì)胞”或“誘導(dǎo)多能干細(xì)胞”(檢索時間 2011 年 10 月 13 日),檢索到 2008 年至 2011 年申請的專利 15 件,其中 2008 年 1 件,2009 年 8 件,2010 年 3 件,2011 年 3 件(由于專利收錄的滯后性,數(shù)量僅供參考)。除日本東京大學(xué)(2 件)、美國細(xì)胞動力國際有限公司(1 件)、新加坡科技研究局(1 件)在我國申請的4件專利外,其余來自中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院(5 件)、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院(2 件)、中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院(2 件)、上海交通大學(xué)(1 件)和浙江大學(xué)(1 件)。通觀15 件專利,多為誘生 iPS 的相關(guān)方法,專利內(nèi)容仍停留在基礎(chǔ)研究階段。

    3 小結(jié)

    由于 iPS 細(xì)胞技術(shù)使人們從胚胎干細(xì)胞的提取以及治療性克隆等激烈的倫理學(xué)爭論中解脫出來的可能性大大增加,這一研究領(lǐng)域的期刊論文數(shù)量迅猛增加、專利數(shù)量不斷提升,顯示了迅猛的增長勢頭。以美、日、中為首的相關(guān)科學(xué)研究團(tuán)體不斷取得基礎(chǔ)與應(yīng)用型試驗研究的新突破,各種組織和器官細(xì)胞在試驗中得以誘導(dǎo)和分化出來,在治療心血管疾病[24]、鐮刀形紅細(xì)胞貧血[3]、腦神經(jīng)疾病[25]等方面的研究也已取得不同程度的進(jìn)展。從論文和專利發(fā)表的情況來看,我國在 iPS 細(xì)胞相關(guān)研究方面在國際上處于較為領(lǐng)先的地位,尤其是在基礎(chǔ)研究方面取得一定成果,發(fā)表了一些在國際上較有影響力的文章。

    在 iPS 細(xì)胞研究如火如荼之時,一些研究已使人們關(guān)注到該領(lǐng)域潛在的障礙。由于 iPS 細(xì)胞的誘導(dǎo)過程和腫瘤發(fā)生的過程相類似,早在 2008 年,劉實博士就對 iPS 細(xì)胞的致瘤性表示了擔(dān)憂[26],此后的研究中也發(fā)現(xiàn)了同樣的問題;重編程錯誤及基因組不穩(wěn)定性的缺陷可能導(dǎo)致 iPS細(xì)胞的臨床治療潛能受到限制[27-29];應(yīng)用型研究試驗出現(xiàn)了iPS 細(xì)胞分化的組織自體移植產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)的情況[30]。諸多問題的出現(xiàn),使得研究者們開始重新審視對 iPS 細(xì)胞最初的樂觀估計,并不斷探尋新的方法。從論文發(fā)表與申請專利的主題來看,iPS 細(xì)胞相關(guān)專利仍然停留在誘導(dǎo)與制備層面,進(jìn)入臨床應(yīng)用任重而道遠(yuǎn)。

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    10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2011.06.015

    100020 北京,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所

    汪楠,Email:pumcwn@126.com

    2011-10-20

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