肥胖誘導的胰島素抵抗中視黃醇結(jié)合蛋白4的中西醫(yī)研究進展

張洪艷 孫永寧

(上海交通大學醫(yī)學院2009級碩士研究生，上海 200233)

肥胖誘導的胰島素抵抗中視黃醇結(jié)合蛋白4的中西醫(yī)研究進展

張洪艷 孫永寧△

(上海交通大學醫(yī)學院2009級碩士研究生，上海 200233)

肥胖癥;胰島素抗藥性;視黃醇結(jié)合蛋白質(zhì)類;綜述

肥胖以脂肪組織的過量積累為特征，發(fā)生率逐年上升，肥胖和肥胖相關(guān)的代謝紊亂嚴重影響人類健康，世界衛(wèi)生組織(WHO)指出全球有大約1億人口超體質(zhì)量，3 000萬人口臨床診斷為肥胖［1］。肥胖與2型糖尿病和代謝綜合征在內(nèi)的多種疾病有相關(guān)性，胰島素抵抗是這些疾病的共同病理基礎(chǔ)，因此對于肥胖中胰島素抵抗發(fā)生機制的研究成為重點。肥胖是脂肪組織的過度積累，而脂肪組織作為一種內(nèi)分泌器官分泌多種脂肪細胞因子，因此脂肪細胞因子在肥胖者胰島素抵抗形成中的作用受到廣泛關(guān)注。視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型脂肪細胞因子，參與體內(nèi)胰島素抵抗的形成過程，可能是聯(lián)系肥胖和胰島素抵抗的中間介質(zhì)?，F(xiàn)將肥胖誘導的胰島素抵抗中RBP4的中西醫(yī)研究綜述如下。

1 RBP4簡介

RBP4是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子之一，由位于染色體10q23-q24的RBP4基因編碼，由181個氨基酸組成，分子量21 kd，是循環(huán)中視黃醇(維生素A)的主要轉(zhuǎn)運蛋白［2］。RBP4主要由肝臟分泌，脂肪組織是其第2個重要來源，骨骼肌和腎臟也少量合成和分泌。RBP4在血中與甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白(TTR)結(jié)合形成大分子復合物發(fā)揮生物效應(yīng)，其主要作用是與視黃醇結(jié)合，防止視黃醇由腎臟排出［3］。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)RBP4參與了肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展［4］。

2 RBP4與肥胖者胰島素抵抗的發(fā)生有相關(guān)性

肥胖者中RBP4水平升高，RBP4可能是聯(lián)系肥胖和胰島素抵抗的中間因子。肥胖者血清RBP4水平升高，當體質(zhì)量下降到一定程度時，RBP4水平也隨之下降，在肥胖者中血清RBP4水平與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)有相關(guān)性。Dominik GH等［5］的對病態(tài)肥胖人群進行的實驗研究顯示，肥胖者體內(nèi)RBP4水平升高，當肥胖程度下降5%時，脂肪細胞RBP4 mRNA的表達下降，但血清水平未發(fā)生改變，但當肥胖程度下降到13%時，血清 RBP4水平下降。Elizabeth G等［6］的一項回顧性隊列研究結(jié)果表明血清RBP4水平的增加與胰島素抵抗的加重相關(guān)。RBP4水平的下降可能對胰島素抵抗的改善有一定作用。但下降的程度與肥胖下降程度是否有關(guān)尚缺乏報道。

胰島素抵抗小鼠和肥胖人群體內(nèi)RBP4水平均升高，使用胰島素增敏劑羅格列酮治療后，RBP4水平降至正常，說明 RBP4和胰島素敏感性有關(guān)［7］。肥胖合并2型糖尿病的患者羅格列酮治療6個月后，血清RBP4水平下降，胰島素敏感性增強，內(nèi)臟脂肪減少，外周脂肪增加。并且血清RBP4水平與代表全身胰島素抵抗狀態(tài)的葡萄糖利用率(glucose disposal rate，GDR)有明顯的相關(guān)性［8］?？梢奟BP4可能是聯(lián)系肥胖和胰島素抵抗的中間因子。

肥胖是脂肪組織的過度積累，包括周圍性肥胖和中心性肥胖，周圍性肥胖是指脂肪組織在皮下過度積累，中心性肥胖又稱腹型肥胖，是脂肪組織在網(wǎng)膜、腹腔臟器及臟器之間積累。某些研究表明，血清RBP4的水平與身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)無相關(guān)性，但與腰圍及腰臀比有相關(guān)性［8-10］。即血清RBP4的水平與內(nèi)臟脂肪組織的積累有關(guān)，與外周脂肪組織積累無明顯相關(guān)性，而內(nèi)臟脂肪積累與胰島素抵抗的發(fā)生關(guān)系最為密切。因此，RBP4可能參與肥胖者胰島素抵抗的發(fā)生過程。Haiya W 等［11］的研究表明，降低血清RBP4水平的藥物非諾貝特能夠改善胰島素抵抗，其機制可能是降低脂肪組織尤其是內(nèi)臟脂肪組織的RBP4 mRNA的表達，對肝臟自身RBP4 mRNA的影響較小，并認為內(nèi)臟脂肪組織RBP4 mRNA的表達可能對血清RBP4的影響較大，所以脂肪組織中RBP4的表達參與了肥胖尤其是內(nèi)臟肥胖者胰島素抵抗的形成過程。但也有實驗得出相反的結(jié)論，認為中心性肥胖者血清RBP4水平降低或者無改變，Janke J等［12］通過臨床實驗指出在肥胖女性中內(nèi)臟脂肪組織RBP4 mRNA的表達下調(diào)，血清RBP4水平在正常、超體質(zhì)量和肥胖者中無差異。Alberto OC等［13］對墨西哥人的臨床觀察認為血漿RBP4水平與胰島素抵抗無相關(guān)性。出現(xiàn)這種差異的原因可能是入選人群的差異，包括種族、性別、入選標準、肥胖的程度及測定方法不同。Graham TE 等［14］提出測定 RBP4應(yīng)統(tǒng)一標準，使用Western-blotting的方法，但是該方法不適用于大規(guī)模臨床研究。

總之，血清RBP4的水平或者脂肪組織RBP4 mRNA的表達可能與肥胖者胰島素抵抗有一定相關(guān)性，由于目前認為對RBP4的研究在嚙齒類動物和人體內(nèi)可能存在差異，尤其在對人體的試驗研究中存在分歧，對RBP4與肥胖者胰島素抵抗的關(guān)系還需進行大量的實驗和臨床研究。

3 RBP4參與肥胖者的胰島素抵抗的形成過程的可能機制

目前對RBP4參與胰島素抵抗的機制尚無統(tǒng)一認識，但是研究證明，RBP4的表達與胰島素依賴性的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)的水平負相關(guān)，機體可能是通過RBP4和GULT4將肥胖和胰島素抵抗聯(lián)系起來。臨床試驗肥胖女性脂肪組織的GLUT4 mRNA顯著下降，GLUT4 mRNA的表達與脂肪細胞RBP4的表達顯著相關(guān)［12］。目前認為肥胖者發(fā)生胰島素抵抗的可能機制如下:在肥胖者的脂肪組織中［2］，脂肪細胞的數(shù)量和體積增加，炎性細胞浸潤，GLUT4受損，脂肪細胞RBP4 mRNA的表達上調(diào)，RBP4分泌增加，葡萄糖轉(zhuǎn)運受限制，從而使細胞對葡萄糖的攝入下降，葡萄糖利用受阻，血糖水平升高，為維持正常血糖水平，機體代償性分泌大量胰島素，最終導致胰島素抵抗的發(fā)生。Aiwei YB等［15］的試驗研究顯示，RBP4的表達與脂肪組織炎性細胞的浸潤有明顯的相關(guān)性。脂肪組織炎性細胞浸潤，也可能直接導致RBP4的表達增加，使GLUT4受損，影響葡萄糖的轉(zhuǎn)運，導致胰島素抵抗的發(fā)生。但目前對于GLUT4表達和RBP4 mRNA表達之間影響的機制尚不明確。

在肝臟中GLUT4 mRNA表達沒有變化，RBP4通過直接刺激磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)的表達，抑制肝糖原的生成，刺激肝臟糖異生過程，使血糖增加從而使胰島素代償性的分泌增加最終發(fā)生胰島素抵抗［2］。

在骨骼肌中，RBP4是通過影響PI3K途徑中酶的活性和抑制胰島素受體底物(insulin receptor substrate-1，IRS1)磷酸化的過程降低胰島素的敏感性［10］。Yang Q 等［7］動物實驗發(fā)現(xiàn)正常大鼠體內(nèi)注入胰島素發(fā)現(xiàn)骨骼肌PI3K途徑活性增強，胰島素作用增強，使血糖降至正常。但在過量表達RBP4的大鼠體內(nèi)注入胰島素，PI3K途徑活性降低30%，胰島素的作用減弱，出現(xiàn)胰島素抵抗。敲除大鼠脂肪細胞的RBP4基因，該途徑活性增加80%，胰島素敏感性增加。同樣，在野生鼠體內(nèi)注入RBP4，21 d后發(fā)現(xiàn)胰島素與胰島素受體結(jié)合其底物(IRS1)的酪氨酸磷酸化下降24%，胰島素的作用減弱，出現(xiàn)胰島素抵抗。此外，Irina K等［9］的研究顯示，血清RBP4水平升高與胰島素敏感性下降相關(guān)，但是其機制可能是血清RBP4參與了骨骼肌中葡萄糖的非氧化代謝過程，即參與了肌糖原的合成和釋放，RBP4下降則肌糖原的合成減少，葡萄糖利用率降低，血糖升高，最終導致胰島素抵抗的發(fā)生。

機體在食物匱乏饑餓狀態(tài)下，脂肪組織的GLUT4 mRNA水平下降10倍，限制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，以保證重要器官的能量供應(yīng)，同樣，在肥胖者出現(xiàn)胰島素抵抗后，胰島素效應(yīng)減弱，機體將該狀態(tài)等同于饑餓狀態(tài)使RBP4的分泌增加，GLUT4的表達下降，限制周圍組織對葡萄糖的攝取和利用，血糖升高，胰島素分泌進一步增加，使胰島素抵抗程度加重［2］。

總之，RBP4參與了胰島素抵抗的發(fā)生過程，在脂肪組織中，主要是通過影響GLUT4的表達從而影響葡萄糖的轉(zhuǎn)運過程;在肝臟中直接通過PEPCK途徑對肝臟糖代謝產(chǎn)生影響;在骨骼肌中通過對PI3K途徑中酶活性和胰島素受體底物的影響，抑制胰島素信號的表達，使機體產(chǎn)生胰島素抵抗?？梢娫谝葝u素抵抗尤其是肥胖者胰島素抵抗的發(fā)生過程中，RBP4起重要作用。對于其作用機制的研究目前尚存在爭議，需要大量的實驗證實。

4 中醫(yī)藥對肥胖者胰島素抵抗中RBP4的研究現(xiàn)狀

中醫(yī)對肥胖誘導的胰島素抵抗研究起步較晚，認為肥胖屬于痰濕、濁脂范疇，源頭病因為膏、濁，由膏、濁化生痰、瘀及毒，考慮可能由于膏、濁、痰、瘀及毒導致胰島素抵抗，降低周圍組織胰島素的敏感性，損害胰島細胞功能［16］。李敏等［17］將腹型肥胖分為虛、實2種證型，并指出兩者肥胖出現(xiàn)胰島素抵抗的程度不同，虛性腹型肥胖胰島素抵抗更明顯。張杏艷等［18］通過臨床試驗指出臍周八穴為主的穴位埋線是比較理想的治療脾虛型肥胖癥胰島素抵抗的方法。胡梅芳［19］指出用七味白術(shù)散合補陽還五湯加減能夠顯著改善肥胖2型糖尿病的胰島素抵抗狀態(tài)?；赗BP4水平與胰島素抵抗的相關(guān)性，張明軍等［20］運用高脂、高糖誘導的肥胖2型糖尿病模型進行藥物和運動干預，發(fā)現(xiàn)葛根素可以使小鼠附睪脂肪組織RBP4蛋白的表達下調(diào)，增加胰島素敏感性。并發(fā)現(xiàn)RBP4蛋白表達與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)的正相關(guān)。

雖然目前中醫(yī)對肥胖者胰島素抵抗的研究日趨活躍，但對于RBP4在肥胖誘導的胰島素抵抗中作用的研究很少涉及。中醫(yī)藥整體觀念和辨證論治在肥胖誘導的胰島素抵抗干預中有獨特的優(yōu)勢，但目前中醫(yī)學對肥胖中胰島素抵抗的機制研究較少，缺乏對新脂肪因子RBP4的研究和探討。

5 結(jié)語

肥胖尤其是腹型肥胖是包括糖尿病和代謝綜合征等多種代謝性疾病的危險因素，與胰島素抵抗的發(fā)生關(guān)系密切。脂肪組織作為內(nèi)分泌器官分泌多種脂肪細胞因子，RBP4作為新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子之一，與胰島素抵抗的形成密切相關(guān)，是聯(lián)系肥胖和胰島素抵抗的中間因子。降低血清RBP4的方法可能均能改善胰島素抵抗，從而防止多種代謝疾病的發(fā)生。有學者指出RBP4在血糖出現(xiàn)異常之前就已經(jīng)升高，與其它脂肪細胞因子或炎癥因子相比，RBP4能更精確地反映胰島素敏感性的變化［4］。因此，對于RBP4的研究能夠為中西醫(yī)臨床治療包括肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征在內(nèi)的多種疾病開辟了新的治療途徑和方法，為新藥的研發(fā)提供了新思路。

但目前在關(guān)于RBP4的研究中存在諸多問題:RBP4在循環(huán)中濃度的調(diào)節(jié)及與其他脂肪細胞因子之間的關(guān)系不明確;對RBP4在肥胖誘發(fā)的胰島素抵抗中作用的機制尚存在爭議;甚至對RBP4與肥胖誘發(fā)的胰島素抵抗的相關(guān)性的研究也存在分歧;中醫(yī)藥對肥胖者胰島素抵抗中RBP4的研究鮮有涉及，目前尚未有關(guān)于傳統(tǒng)中藥和中醫(yī)各種治則對體內(nèi)RBP4影響的報道。但不能忽視RBP4在肥胖誘發(fā)的胰島素抵抗中的作用，關(guān)于RBP4的體內(nèi)和體外研究可能為肥胖者胰島素抵抗的改善尋找到新方法。

［1］Wree A，Kahraman A，Gerken G，et al.Obesity affects the liver-the link between adipocytes and hepatocytes［J］.Digestion，2011，83(1-2):124-133.

［2］George Wolf Dphil.Serum Retinol-Binding Protein:A Link Between Obesity，Insulin Resistance，and Type 2 Diabetes［J］.Nutrition Reviews，2007，65(5):251-256.

［3］Philip G，McTernan，Sudhesh Kumar.Retinol Binding Protein 4 and Pathogenesis of Diabetes［J］.JCEM，2007，92(7):2430–2432.

［4］蘇玉霞.視黃醇結(jié)合蛋白 4:一種新的脂肪細胞因子［J］.國際內(nèi)科學雜志，2009，36(5):276-277，285.

［5］Dominik GH，Karin S，Gerhard P，et al.Serum Retinol-Binding Protein 4 Is Reduced after Weight Loss in Morbidly Obese Subjects［J］.The Journal of Clinical Endocrinology＆ Metabolism，2007，92(3):1168–1171.

［6］Elizabeth G，Timothy EG，Lawrence MD，et al.The Relationship of Retinol Binding Protein 4 to Changes in Insulin Resistance and Cardiometabolic Risk in Overweight Black Adolescents［J］.J Pediatr，2009，154(1):67 – 73.

［7］Yang Q，Graham TE，Mody N，et al.Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes［J］. Nature，2005，436(7049):356–362.

［8］Weiping J，Haiya W，Yuqian B，et al.Association of Serum Retinol-Binding Protein 4 and Visceral Adiposity in Chinese Subjects with and without Type 2 Diabetes［J］.The Journal of Clinical Endocrinology ＆ Metabolism，2007，92(8):3224–3229.

［9］Irina K，Marek SC，Agnieszka A，et al.Serum Retinol Binding Protein 4 Is Related to Insulin Resistance and Nonoxidative Glucose Metabolism in Lean and Obese Women with Normal Glucose Tolerance［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93(7):2786 –2789.

［10］Young MC，Soo HK，Hong KL，et al.Plasma Retinol-Binding Protein-4 Concentrations Are Elevated in Human Subjects With Impaired Glucose Tolerance and Type 2 Diabetes［J］.Diabetes Care，2006，29(11):2457-2461.

［11］Haiya W，Liwei，Yuqian B，et al.Feno brate reduces serum retinol-binding protein-4 by suppressing its expression in adipose tissue［J］.Am J PhysiolEndocrinolMetab，2009，296:E628– E634.

［12］Janke J，Engeli S，Boschmann M，et al.Retinol-binding protein 4 in human obesity［J］.Diabetes，2006，55(10):2805–2810.

［13］Alberto OC，Dawn KC，Subhash K，et al.Retinol-binding protein 4 is associated with impaired glucose tolerance but not with whole body or hepatic insulin resistance in Mexican Americans［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2009，296:E758 – E764.

［14］Graham TE，Wason CJ，Bluher M，et al.Shortcomings in methodology complicate measurements of serum retinol binding protein(RBP4)in insulinresistant human subjects［J］.Diabetologia，2007，50:814 – 823.

［15］Aiwei YB，Vijayalakshmi V，Angela MB，et al.Retinol Binding Protein 4 Expression in Humans:Relationship to Insulin Resistance，Inflammation，and Response to Pioglitazone［J］.The Journal of Clinical Endocrinology＆Metabolism，2007，92(7):2590 –2597.

［16］樸春麗，楊叔禹，仝小林，等.從脂肪組織炎癥機制探討中醫(yī)藥防治肥胖2型糖尿病的思路和方法［J］.福建中醫(yī)學院學報，2009，19(2):61-63.

［17］李敏，周麗波，李修洋，等.腹型肥胖患者中醫(yī)虛實證型脂聯(lián)素表達差異及與肥胖特征相關(guān)性研究［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2009，24(8):1027-1029.

［18］張杏艷，潘文宇，劉醒如.穴位埋線對脾虛型肥胖癥胰島素抵抗影響的臨床研究［J］.中國實用醫(yī)藥，2008，3(25):44-45.

［19］胡梅芳.七味白術(shù)散合補陽還五湯加減治療肥胖2型糖尿病及改善胰島素抵抗的臨床研究［J］.浙江中醫(yī)雜志，2008，43(11):624-625.

［20］張明軍，王清生.游泳運動和葛根素干預對2型糖尿病大鼠脂肪組織RBP4表達的影響［J］.河南中醫(yī)學院學報，2008，23(6):17-18，21.

R-05;R341.3;R458.5;R587;R915;R977.6

A

1002-2619(2011)11-1742-03

△通訊作者:上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院科教科，上海 200233

張洪艷(1984—)，女，碩士研究生在讀。研究方向:內(nèi)分泌疾病的基礎(chǔ)與臨床研究。

2011-05-16)