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    十全大補湯抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的研究概述

    2011-04-09 12:05:28郭剛許建華
    環(huán)球中醫(yī)藥 2011年1期
    關(guān)鍵詞:小鼠化療腫瘤

    郭剛 許建華

    統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,大約90%的惡性腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移[1]。臨床實踐中,存在很多腫瘤術(shù)后恢復(fù)良好,卻在幾年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移而最終死亡的患者,因此有效預(yù)防和治療腫瘤轉(zhuǎn)移具有很大的必要性。腫瘤轉(zhuǎn)移的病機為正氣不足,病邪由淺入深終致“邪氣淫溢”而變證百端。治療上提倡以扶正為主,辨證論治結(jié)合辨病用藥[2,3]。十全大補湯是中醫(yī)學(xué)中著名的氣血雙補方劑,主治諸虛不足,久病虛損和脾腎氣虛等癥。十全大補湯補氣血之不足,補臟腑之虛損,調(diào)動機體內(nèi)在的積極因素,提高機體的免疫力和自然修復(fù)力,從而達(dá)到多組分、多環(huán)節(jié)、多靶點的抗腫瘤的作用。

    1 十全大補湯的一般作用

    1.1 十全大補湯組方的藥效學(xué)研究

    十全大補湯是《太平惠民和劑局方》補益類的代表方劑,具有益氣補血、扶正培本之功效。十全大補湯在抑制惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移、增強機體免疫力、增強抗癌藥物的療效、提高患者的一般情況、延長生存期等方面有較好的療效。郭琳[4]運用Lewis肺轉(zhuǎn)移癌小鼠模型,采用扶正方中藥灌胃并設(shè)立化療組進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)中藥扶正治療小鼠肺轉(zhuǎn)移,能夠提高紅細(xì)胞C3b受體活性,提高紅細(xì)胞免疫粘附腫瘤細(xì)胞能力;能夠抑制腫瘤生長,穩(wěn)定病灶,抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。劉靜[5]根據(jù)分組對照方式,表明健脾中藥能明顯改善胃癌的脾虛狀態(tài),進(jìn)一步改善脾胃功能,由此說明脾虛在腫瘤形成中可能起著至關(guān)重要的作用。

    1.2 組方單味化學(xué)成分及藥效學(xué)研究

    黨參多糖能促進(jìn)脾臟代償性造血功能,對體液免疫有較強促進(jìn)作用。白術(shù)揮發(fā)油通過提高巨噬細(xì)胞的活性,增強機體非特異性免疫功能,抑制腫瘤細(xì)胞的生長[6]。茯苓多糖在體內(nèi)外均有增強細(xì)胞免疫和抗腫瘤作用,能夠抑制小鼠S180實體瘤生長,對Lewis肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移也有抑制作用,對生長遲緩的移植性腫瘤的抑制作用尤為顯著[7]。黃芪多糖可明顯促進(jìn)小鼠脾細(xì)胞增殖,并可調(diào)節(jié)LAK細(xì)胞抗瘤活性[8]。甘草多糖和甘草酸能非特異性增強NK細(xì)胞的活性和巨噬細(xì)胞的吞噬活性,促進(jìn)IL-2和INF-γ的產(chǎn)生。甘草次酸對小鼠S180、HEPA、HEPS等腫瘤細(xì)胞具有不同程度的抑制作用。

    十全大補湯無論復(fù)方還是單味中藥,均有抑制腫瘤生長、抗腫瘤轉(zhuǎn)移、并有激活和增強免疫系統(tǒng)的作用[9]。其中在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、預(yù)防腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、免疫增強、減輕放療化療毒副作用等方面有顯著的優(yōu)勢。

    2 十全大補湯防治惡性腫瘤的途徑

    2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用

    十全大補湯能促進(jìn)巨噬細(xì)胞與T細(xì)胞的增殖及增強機體的免疫監(jiān)視能力;對腫瘤細(xì)胞直接發(fā)揮細(xì)胞毒性或生長抑制作用;增強化療藥物的效用以及減少毒性反應(yīng),從而抑制惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移[10]。日本漢方醫(yī)學(xué)探討了十全大補湯對惡性腫瘤增殖的影響:對移植神經(jīng)膠質(zhì)瘤的C57BL16小鼠給予十全大補湯,對照觀察腫瘤的增殖情況,結(jié)果表明十全大補湯組腫瘤的增殖明顯受到抑制。國內(nèi)的一系列臨床和實驗研究表明,十全大補湯可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,在一定程度上具有穩(wěn)定或縮小腫瘤的作用,提高晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量,改善腫瘤術(shù)后患者的營養(yǎng)狀態(tài)。

    2.2 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用

    腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞的增殖、分化和凋亡失衡有關(guān)。細(xì)胞凋亡是一種主動接受基因調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡過程,是維持器官組織細(xì)胞數(shù)量恒定和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要機制,在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、滅亡過程中細(xì)胞凋亡起著重要的作用。有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,達(dá)到抗腫瘤轉(zhuǎn)移的目的,可能是十全大補湯抗腫瘤作用的機理之一。包素珍[11]等探討十全大補湯對復(fù)制小鼠肝癌H22模型的研究,測定腫瘤抑制率、細(xì)胞凋亡指數(shù),實驗結(jié)果表明十全大補湯能有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,提高死亡/增生比值,達(dá)到抗腫瘤的作用。

    2.3 抑制血管新生

    腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移與血管新生密切相關(guān),無血管期的腫瘤細(xì)胞處于靜息狀態(tài),若打破血管生成負(fù)調(diào)節(jié)平衡才可能發(fā)生腫瘤細(xì)胞增殖和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[12]。血管生成涉及內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移,基底膜與細(xì)胞外基質(zhì)的降解,內(nèi)皮細(xì)胞重塑以及與周圍細(xì)胞相互作用而形成管腔樣結(jié)構(gòu)的復(fù)雜過程[13]。單就內(nèi)皮細(xì)胞而言,主要有增殖,遷移和管腔形成[14]。實驗研究發(fā)現(xiàn)十全大補湯可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增值,可能與十全大補湯對細(xì)胞的營養(yǎng)作用以及抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和官腔形成相關(guān)[15]。VEGF的表達(dá)水平與腫瘤組織血管生成程度有關(guān),并與腫瘤的惡性程度顯著相關(guān)[16]。這與血管形成促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展的理論[17]相吻合。宋紅等[18]研究發(fā)現(xiàn)十全大補湯可通過阻斷VEGF的陽性表達(dá),并提出十全大補湯抗腫瘤的可能機制為:阻斷腫瘤生長過程中VEGF通路的傳導(dǎo),抑制VEGF的分泌,減少其與受體結(jié)合的機會。

    2.4 免疫增強作用

    腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移即癌細(xì)胞與周邊正常組織細(xì)胞相互作用和免疫防御系統(tǒng)的反應(yīng)所形成的復(fù)雜生物學(xué)現(xiàn)象[19]。其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵是少數(shù)腫瘤細(xì)胞穿越擁有大量免疫監(jiān)視細(xì)胞的循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入靶器官。在這個過程中,機體的免疫效應(yīng)細(xì)胞對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響主要在兩個環(huán)節(jié)中起作用,即清除腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤生長。十全大補湯能有效增強機體免疫功能,能顯著促進(jìn)特異性抗體生成。十全大補湯作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物(BRM),通過測定抗體產(chǎn)生能力、巨噬細(xì)胞趨化、吞噬作用和細(xì)胞內(nèi)殺菌功能,以及抗感染能力觀察對荷瘤宿主免疫反應(yīng)的影響,研究表明本方能增強各種免疫反應(yīng),以荷瘤動物損傷的免疫狀態(tài)最為顯著[20]。羅海鷗等[21]研究發(fā)現(xiàn),十全大補湯可通過促進(jìn)NF-KB的活化,阻斷重要的凋亡相關(guān)分子Caspase8的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá),最終阻斷凋亡相關(guān)分子Caspase-3的表達(dá)進(jìn)而保護(hù)骨髓造血細(xì)胞的存活,也可能參與造血生長因子、血管粘附因子的調(diào)控,刺激骨髓造血,提高機體的免疫功能。大西康晴[22]等研究表明,十全大補湯可抑制小鼠結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移,延長荷瘤鼠的生存期,并證明其抗腫瘤轉(zhuǎn)移的機制為通過MΦ、T細(xì)胞抑制轉(zhuǎn)移通路或巨噬細(xì)胞直接作為效應(yīng)細(xì)胞而發(fā)揮細(xì)胞毒作用或抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用而與NK細(xì)胞作用無關(guān)。

    2.5 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)機理

    日本濟(jì)木育夫教授[23]通過動物實驗研究證實,十全大補湯有預(yù)防癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用,并進(jìn)一步對起抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用機理進(jìn)行分析,提出該機理可能通過激活與機體預(yù)防機制有關(guān)的細(xì)胞群巨噬細(xì)胞后釋放出細(xì)胞因子,激活T細(xì)胞而發(fā)揮抑制病灶進(jìn)展和抗腫瘤作用。有臨床報道:肺癌、肝癌等患者術(shù)后應(yīng)用十全大補湯治療組較不應(yīng)用的對照組1、3、5年生存率和中位生存期均有提高。腫瘤術(shù)后患者實施益氣補血方劑扶正固本治療,可能有助于抑制術(shù)前尚未發(fā)現(xiàn)的微小轉(zhuǎn)移灶及術(shù)中因手術(shù)操作引起的腫瘤播散以及微小轉(zhuǎn)移灶等。十全大補湯具有抑制體內(nèi)可能殘存腫瘤細(xì)胞的作用,具有扶正固本益氣補血之效,臨床上常用于治療氣血兩虛、術(shù)后體虛等證,療效顯著。

    Matsu等[24]比較了十全大補湯和人參養(yǎng)榮湯在抗癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用中的器官選擇性,發(fā)現(xiàn)十全大補湯明顯抑制肝轉(zhuǎn)移,人參養(yǎng)榮湯對此則無影響。包素珍等[25]在小鼠肺癌轉(zhuǎn)移的實驗研究中發(fā)現(xiàn)十全大補湯明顯抑制Lewis肺癌腫瘤生長、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。郜明等[15]體外研究發(fā)現(xiàn)十全大補湯對內(nèi)皮細(xì)胞遷移和管腔結(jié)構(gòu)的形成均表現(xiàn)出抑制作用,并認(rèn)為這可能與其抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的作用相關(guān)。

    十全大補湯是由四君子湯與四物湯再加黃芪、肉桂組成,應(yīng)用四君子湯和四物湯探討其抑制轉(zhuǎn)移的研究表明[26],四物湯具有明顯抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用,而四君子湯則無此作用。另外由四物湯和黃連解毒湯組成的溫清飲,也同樣具有顯著的抑制轉(zhuǎn)移作用,提示十全大補湯抑制腫瘤轉(zhuǎn)移與補血作用的四物湯功效密切相關(guān)。

    2.6 減輕放、化療毒副作用

    放療和化療對惡性腫瘤有肯定療效的同時也伴有一定的副作用,骨髓抑制是常見的副作用之一,骨髓抑制所致貧血,并進(jìn)一步發(fā)展為氣血兩虛。日本池原等[9]以鈷照射的小鼠為研究對象,觀察骨髓象和血象的變化,發(fā)現(xiàn)十全大補湯通過作用于基質(zhì)細(xì)胞,發(fā)揮促進(jìn)造血功能恢復(fù)的作用;日本竹川等[9]以十全大補湯扶正,放療、化療袪邪為原則對5年、10年宮頸癌患者的生存率進(jìn)行統(tǒng)計分析,發(fā)現(xiàn)十全大補湯能延長宮頸癌患者的生存期,并認(rèn)為這與十全大補湯增強NK細(xì)胞活性,增強機體免疫功能有關(guān)。

    十全大補湯與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的增效減毒作用已得到證實,其拮抗化療藥物的骨髓抑制主要作用于腸淋結(jié)節(jié)細(xì)胞,增強骨髓細(xì)胞增殖因子活性,改善骨髓造血功能,明顯提高Hb和RBC含量,加速網(wǎng)織紅細(xì)胞的轉(zhuǎn)變成熟過程。倪敏等[27]檢測化療患者前后 1~3周包細(xì)胞計數(shù)(WBC)、蛋白C(PC)、血紅蛋白(Hb)發(fā)現(xiàn)無論是三者的減少幅度還是恢復(fù)時間,研究組都明顯優(yōu)于對照組。并且發(fā)現(xiàn)黃芪、黨參具有促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的DNA合成,加快有核細(xì)胞分裂作用并能提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸的水平,對生物調(diào)節(jié)系統(tǒng)起到一定作用;白術(shù)、當(dāng)歸可阻止5-Fu、ADM等藥物非癌細(xì)胞(V79細(xì)胞)DNA單鏈斷裂的增加作用。十全大補湯與核桃醌粉針聯(lián)用能起到減少核桃醌的毒性、保護(hù)肝臟、增強藥效的作用[28]。研究發(fā)現(xiàn),在放、化療前應(yīng)用十全大補湯,患者出現(xiàn)的毒副反應(yīng)相對減少而且程度輕,經(jīng)對癥治療后恢復(fù)時間也較短。

    3 討論與展望

    惡性腫瘤具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性,是其重要的生物學(xué)特征之一,如何采用適當(dāng)?shù)拇胧┛刂颇[瘤轉(zhuǎn)移是目前腫瘤治療急待解決的問題。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人是一個有機整體,各臟腑之間通過經(jīng)絡(luò)相互絡(luò)屬,依據(jù)五行生克制化規(guī)律,維持“陰平陽秘”。惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移能否與氣失固攝關(guān)系密切;侵襲和轉(zhuǎn)移的部位與經(jīng)絡(luò)氣血的循環(huán)走向相關(guān);侵襲和轉(zhuǎn)移的臟腑與五臟配五行的生克制化相關(guān)。目前十全大補湯在抗腫瘤轉(zhuǎn)移的臨床和實驗研究取得一定的進(jìn)展,但大多還處于探索階段。通過辨證論治的綜合用藥可多方面作用并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的各個環(huán)節(jié),利用中藥復(fù)方成分多樣性的特點,可以多靶點、多層次作用于癌細(xì)胞,有效阻斷腫瘤的轉(zhuǎn)移,將是中醫(yī)藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的研究方向。

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