過敏性鼻炎的脫敏治療

符 徴

（海南省人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，海南 ?？?570311）

過敏性鼻炎的脫敏治療

符 徴

（海南省人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，海南 海口 570311）

1911年人們開始使用免疫治療的方法治療過敏性鼻炎，療效顯著?，F(xiàn)對(duì)這種方法進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，以期使其更好地治療過敏性鼻炎。

免疫治療；過敏性鼻炎

過敏性鼻炎（即牯草熱）影響著美國(guó)10%和北歐20%的人口。這種疾病在花粉季節(jié)、霉菌季節(jié)或全年發(fā)生，常見過敏原包含塵螨、花粉、寵物毛、蟑螂、霉菌等。過敏性鼻炎常發(fā)生在兒童期，平均年齡在10歲左右。過敏性鼻炎同過敏性哮喘一樣，其發(fā)病率增加，尤其在城市地區(qū)，其發(fā)病率更高。其發(fā)病原因不清楚，許多學(xué)者認(rèn)為過敏性鼻炎是一個(gè)比較復(fù)雜疾病，它使患者和/或其家人不能正常工作或?qū)W習(xí)。美國(guó)每年花近6億美元醫(yī)療保險(xiǎn)費(fèi)治療過敏性疾病[1]。

脫敏療法（Desensitization）又稱為特異性免疫治療（Specific immunotherapy）或減敏療法（Hyposensitization）。1997年WHO根據(jù)多年來對(duì)特異性免疫治療機(jī)制的了解和臨床療效，提出了新的術(shù)語即特異性變態(tài)反應(yīng)疫苗治療（Specific allergy vaccination，SAV）。SAV是在臨床上確定過敏性疾病患者的變應(yīng)原后，將該變應(yīng)原制成變應(yīng)原提取液并配制成各種不同濃度的制劑，經(jīng)反復(fù)注射或通過其他給藥途徑與患者反復(fù)接觸，劑量由小到大，濃度由低到高，從而提高患者對(duì)該種變應(yīng)原的耐受性，當(dāng)再次接觸此種變應(yīng)原時(shí)，不再產(chǎn)生過敏現(xiàn)象或過敏現(xiàn)象得以減輕。

1 概述

1911年Noon開始試用SAV（當(dāng)時(shí)稱為脫敏療法）來治療花粉癥，至今已有100年的歷史[2]，此后逐漸改進(jìn)治療方法，并用于治療其他變應(yīng)原引起的各種過敏性疾病。70年代后期John's Hopkins大學(xué)著名變態(tài)反應(yīng)學(xué)家P.S.Norman曾倡議不再使用脫敏或減敏等名詞，推薦用變應(yīng)原免疫治療（Allergen immunotherapy）的名詞。在過去的幾十年里，由于該療法可能激發(fā)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)以及吸入糖皮質(zhì)激素治療過敏性有了較好的療效后，SAV一度曾受到冷落。近年來隨著對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素療效局限性的認(rèn)識(shí)，SAV的療效得到重新評(píng)價(jià)，其在治療過敏性疾病的地位重新得到WHO[3]的肯定。

研究表明，過敏性疾病是由于免疫應(yīng)答中Th1/Th2的比例失衡和其他一些因素綜合引起的。免疫治療可以通過調(diào)節(jié)過敏性疾病的細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答，干擾Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的自然發(fā)展進(jìn)程，同時(shí)也可預(yù)防發(fā)生新變應(yīng)原的變態(tài)反應(yīng)發(fā)生以及防止由過敏性鼻炎發(fā)展到哮喘。SAV是迄今為止對(duì)過敏性疾病進(jìn)行病因治療的最直接方法，主要用于過敏性鼻炎等過敏癥等Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病的防治。

歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)學(xué)會(huì)（EAACI）分別在1988年和1992年較為全面地總結(jié)了近年來SAV的研究進(jìn)展，肯定了SAV對(duì)過敏性鼻炎等過敏性疾病具有預(yù)防發(fā)作和病因治療的雙重意義，且療效持久，副作用少。1997年日內(nèi)瓦WHO變應(yīng)原免疫治療工作組會(huì)議，公布了WHO立場(chǎng)文件(Allergen immunotherapy:Therapeutic vaccines for allergic diseases)[3]，成為全球變態(tài)反應(yīng)疾病的治療指南。由于變應(yīng)原的標(biāo)準(zhǔn)化有了很大進(jìn)展，會(huì)議決定把變應(yīng)原浸液（Allergen extract）改稱為變應(yīng)原疫苗（Allergen vaccine），納入藥品管理和注冊(cè)范圍。1997年柏林國(guó)際變態(tài)反應(yīng)研討會(huì)明確指出了SAV的適應(yīng)證、開始治療的最好時(shí)機(jī)和療程。

由于采用高純度、高免疫原性和低變應(yīng)原性的標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原制劑，加上治療方法的改進(jìn)以及非注射途徑的應(yīng)用，使SAV的療效逐漸提高和更為安全，成為目前過敏性鼻炎病緩解期治療中的重要措施之一，在目前以吸入糖皮質(zhì)激素等抗炎藥物為主過敏性鼻炎治療方案中占有一席之地。

瞻望21世紀(jì)的SAV，將圍繞以下四方面進(jìn)行研究：①變應(yīng)原基因免疫治療：通過DNA疫苗將微量變應(yīng)原基因?qū)塍w內(nèi)，使機(jī)體產(chǎn)生持久的免疫反應(yīng)；②重組變應(yīng)原治療。利用基因工程技術(shù)重組變應(yīng)原的抗原蛋白進(jìn)行免疫治療，可為變應(yīng)原疫苗的商品化提供物質(zhì)保障；③突擊免疫治療、口服或舌下免疫治療的研究；④對(duì)SAV在過敏性鼻炎患兒的特應(yīng)癥早期運(yùn)用干預(yù)性治療的可行性進(jìn)行研究。免疫治療改變過敏性鼻炎病程：

過敏性鼻炎等過敏性疾病的規(guī)范化治療應(yīng)該聯(lián)合使用藥物治療和SAV。通過藥物治療控制過敏性鼻炎患者的癥狀，而SAV能改變過敏性鼻炎病演變過程和改善預(yù)后，如通過降低對(duì)變應(yīng)原的敏感性，通過抑制或消除鼻腔炎癥來減輕過敏性鼻炎癥狀，減少過敏性鼻炎患者的用藥量，提高患者生命質(zhì)量，從而改善過敏性鼻炎等過敏性疾病的預(yù)后，并有可能使一些過敏性鼻炎患者得到治愈。免疫治療改變過敏呼吸道疾病自然過程例證之一，就是在停止免疫治療后，其臨床上過敏癥狀繼續(xù)緩解。

2 免疫治療適應(yīng)證和禁忌證

2.1 免疫治療適應(yīng)證 (1)不可能避免的過敏原。(2)抗過敏藥物不能控制過敏的癥狀。(3)抗過敏藥物引起副作用或與日常必須服的藥配伍禁忌證。(4)減少長(zhǎng)期用藥。(5)要病因治療，而不要癥狀治療。(6)控制過敏性哮喘發(fā)生。(7)蜂過敏[4]。

2.2 免疫治療禁忌證 (1)不能控制的嚴(yán)重過敏性哮喘。(2)一些心臟病或肺病。(3)已用心臟病的B阻斷劑。(4)食物過敏或慢性尋麻疹[4]。

孕婦和兒童是如何使用？免疫治療對(duì)已接受免疫治療的孕婦是安全的。如果你是一名孕婦，你不要進(jìn)行脫敏治療；但是你已進(jìn)行脫敏治療，當(dāng)你懷孕時(shí)，你可以維續(xù)半量脫敏治療。對(duì)過敏的兒童，脫敏治療可以避免過敏性哮喘發(fā)生，脫敏治療可以避免兒童發(fā)生新的過敏原。2歲兒童不應(yīng)進(jìn)行脫敏，3～4歲兒童進(jìn)行長(zhǎng)期免疫治療比較困難，因此脫敏治療在5歲后才開始脫敏治療[4]。

3 免疫治療過程

脫敏之前要做何試驗(yàn)？在開始脫敏之前，你的醫(yī)生也許要用一個(gè)皮試來證明，什么樣過敏原引起你的過敏癥狀。一個(gè)皮膚試驗(yàn)，即一定量過敏原被刺入你的皮膚，然后觀察皮膚20min，如果皮膚出現(xiàn)紅腫，表明你對(duì)這種過敏原有反應(yīng)。常規(guī)免疫治療過程為三年或三年以上，開始每周注射逐量增加的過敏原劑量，常在4～6個(gè)月后達(dá)到最大耐受量，患者以后每隔4～6周皮下注射最高濃度維持量。脫敏治療要多長(zhǎng)時(shí)間才起效？在脫敏治療的第一年，過敏癥狀改善，最明顯過敏癥狀改善在第二年，第三年許多患者對(duì)注射針內(nèi)過敏原不敏感和不再對(duì)過敏原反應(yīng)[5]。許多患者要脫敏幾年，最終一部分患者在停止脫敏治療后可保持脫敏狀態(tài)，一部分患者要繼續(xù)脫敏治療，避免過敏癥狀出現(xiàn)。如果在第一年，你的癥狀不改善，你的醫(yī)生將重新評(píng)估，也許過敏劑量要調(diào)整，或其他過敏原加入注射針里，有時(shí)為了其他治療，停止脫敏治療。過敏癥狀緩解持續(xù)多久？這是變化的。對(duì)一些患者免疫治療導(dǎo)致終生沒有過敏癥狀出現(xiàn)，尤其對(duì)兒童或較長(zhǎng)時(shí)間脫敏的患者；其他患者要持續(xù)長(zhǎng)期脫敏，以避免過敏癥狀出現(xiàn)。停止免疫治療后，1/3患者沒有過敏癥狀；1/3患者過敏癥狀改善；1/3患者過敏癥狀回到以前。以前臨床研究也建議長(zhǎng)期免疫治，許多學(xué)者研究停止免疫治療后效果，有兩種結(jié)果：第一種，有一些變化，一些患者隨時(shí)間延長(zhǎng)，過敏癥狀回到以前；第二種，治療停止后，皮試和黏膜激發(fā)試驗(yàn)強(qiáng)陽性，但他們過敏癥狀改善。近來有研究表明蛇毒免疫治療對(duì)蜂叮咬過敏的患者有效，支持此結(jié)果。3～5年免疫治療可誘導(dǎo)長(zhǎng)期免疫反應(yīng)，減少蜂叮咬過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[6]。Durham等報(bào)道這項(xiàng)研究，他們提出免疫治療是長(zhǎng)期緩解、也許是永久緩解，用傳統(tǒng)花粉提取物制成過敏原進(jìn)行3～4年免疫治療，在免疫治療停止后，患者過敏癥狀消失持續(xù)至少3年，這種過敏癥狀消失是由于持續(xù)免疫變化引起的，包括在皮下炎癥反應(yīng)期的細(xì)胞脫顆粒，這些免疫反應(yīng)是過敏癥狀持續(xù)消失的原因。脫敏治療能引起過敏反應(yīng)嗎？脫敏反應(yīng)常常是安全的，但是其含有引起過敏反應(yīng)的物質(zhì)，因此過敏反應(yīng)是可能的，其過敏反應(yīng)包括：局部反應(yīng)，包括紅、腫、癢等癥，這些癥狀常在4～8 h后消失；全身反應(yīng)極少發(fā)生，存在一定的危險(xiǎn)性，應(yīng)注意打噴涕、鼻塞、蕁麻疹，嚴(yán)重反應(yīng)可有喉梗阻、氣喘、胸悶；過敏休克，在極少見的患者出現(xiàn)，它引起血壓降低、呼吸困難。過敏性休克是致命的，如果常規(guī)每周或每月注射，極少發(fā)生過敏性休克。在注射過程中，過敏性哮喘患者比過敏性鼻炎出現(xiàn)全身反應(yīng)多，過敏性休克多發(fā)生在過敏性哮喘患者中，由于風(fēng)險(xiǎn)增加，中重度哮喘患者不要用免疫治療，注射前口服抗組胺藥或激素，雖然它影響早期過敏癥狀觀察，但它可以幫助緩解副作用發(fā)生[7]。

4 集群免疫治療

集群免疫治療或突擊免疫治療是一種改良方法，在起始階段可以加速，每次需要在醫(yī)生觀察下，注射逐步增量過敏原幾針，這樣可以減少去醫(yī)院注射的時(shí)間，快速達(dá)到維持量，從而快速緩解患者的過敏癥狀。研究表明它是安全的，但它增加過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，患者必須嚴(yán)格選擇，注意觀察嚴(yán)重過敏反應(yīng)。在一些患者中，因?yàn)樽⑸鋾?huì)引起過敏反應(yīng)，應(yīng)在有搶救條件及醫(yī)生在場(chǎng)情況下進(jìn)行注射，每次注射后，患者在醫(yī)院觀察至少20min，它較少引起的全身過敏反應(yīng)[8]。

5 舌下脫敏治療

1909年Noon用自動(dòng)免疫法治療花粉性鼻炎獲得成功，開創(chuàng)了免疫治療新紀(jì)元。經(jīng)過半個(gè)多世紀(jì)的實(shí)踐，免疫治療顯示了一定的臨床效果，但是自從20世紀(jì)80年代起，由于英國(guó)發(fā)生了數(shù)例由于注射免疫治療制劑而死亡的病例，導(dǎo)致有關(guān)政府機(jī)構(gòu)下令全面禁止免疫治療。

1986年Scadding和Brostoff首次利用舌下脫敏療法（即舌下特異性免疫治療（SLIT）成功治療變應(yīng)性鼻炎，讓人們對(duì)免疫療法重新燃起了希望。

1992年，世界衛(wèi)生組織(WHO)通過循證醫(yī)學(xué)的方法確認(rèn)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)疾病的免疫治療是有效的，并認(rèn)為“如條件具備，應(yīng)盡早應(yīng)用”，免疫治療得以重新推廣。

1993年，歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(huì)(EAACI)指出舌下特異性免疫治療（SLIT）可能是一種潛在有價(jià)值的治療方法。

1998年《WHO變應(yīng)原免疫治療意見書》意見書指出“脫敏治療是唯一可能根治過敏性疾病的方法”的觀點(diǎn)，并正式推薦舌下特異性免疫治療的有效性和安全性。目前在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家舌下脫敏的治療已得到大力推廣，而皮下注射的免疫治療方式則由于其潛在的危害而漸漸淡出主流醫(yī)療方案。

2004年世界衛(wèi)生組織認(rèn)可SLIT為治療某些變應(yīng)性疾病如變應(yīng)性鼻炎等的主要治療方法之一。

對(duì)塵螨引起的過敏性鼻炎，患者經(jīng)過舌下塵螨免疫治療后，體內(nèi)免疫學(xué)指標(biāo)也有改變。由于舌下黏膜組織較薄，這些位于黏膜表面的朗格罕細(xì)胞會(huì)在接觸抗原的時(shí)候，捕捉到變應(yīng)原存在的信號(hào)，變應(yīng)原疫苗能迅速吸收，從而啟動(dòng)脫敏反應(yīng)。包括血清IgG4水平上升，Th2/Th1細(xì)胞比值改善等。由于是通過舌下給藥，通常不會(huì)產(chǎn)生過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)，極少數(shù)患者偶有輕度皮疹或輕度腹瀉，停止治療或減量即可恢復(fù)。舌下脫敏治療的機(jī)制是因?yàn)樯嘞吗つび袠O多的朗格罕細(xì)胞，通過吸收微量塵螨變應(yīng)原后將其加工轉(zhuǎn)變成螨多肽信息，通過提呈給Th0細(xì)胞，使Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化，阻止變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。

舌下脫敏治療是利用過敏原的提取物滴入舌下，使呼吸道黏膜產(chǎn)生耐受性，從而減輕或控制過敏癥狀，到達(dá)脫敏治療的目的。其臨床特點(diǎn)在于：(1)全球發(fā)展最快的脫敏治療（即特異性免疫治療或免疫治療）方法，符合世界衛(wèi)生組織推薦的對(duì)癥+對(duì)因的理性化治療方案。(2)標(biāo)本兼治：根本性治療過敏性疾病，起效顯著，脫敏徹底；克服傳統(tǒng)的激素類化學(xué)藥物“只在疾病發(fā)作時(shí)對(duì)癥治療，治標(biāo)不治本”的局限性，且隨著服用時(shí)間的延長(zhǎng)，具有不同程度的不良反應(yīng)可能產(chǎn)生一定的耐藥。(3)安全性高：全球范圍內(nèi)，使用30年未有嚴(yán)重副作用發(fā)生的病例報(bào)道，最大程度保障了脫敏治療的長(zhǎng)期用藥安全性；避免注射型脫敏療法可能引起的全身性的嚴(yán)重不良反應(yīng)（包括過敏性休克，甚至死亡），從而減輕了醫(yī)護(hù)人員和患者的心理負(fù)擔(dān)[9]。

免疫治療是一種醫(yī)學(xué)治療。在20世紀(jì)的前25年，它廣泛應(yīng)用過于敏疾病的治療。近25年來，它也被廣泛應(yīng)用于過敏疾病的治療。雖然不是治療藥，但它能緩解患者過敏癥狀，對(duì)許多患者來說它是安全的。采用口服藥進(jìn)行免疫治療是另一個(gè)研究方向，采用口服替代傳統(tǒng)注射是目前一種正在試驗(yàn)的方法，這些方法包括口服滴劑或舌下含片?？诜蝿┗蛏嘞潞M(jìn)一步純化這項(xiàng)技術(shù)，在未來，免疫進(jìn)展研究可能闡明免疫治療的機(jī)理[9]。

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R765.21

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1003—6350(2011)10—005—03

符 徴(1962—)，男，海南省?？谑腥?，主任醫(yī)師，博士，主要從事鼻變態(tài)反應(yīng)、耳顯微外科工作。E-mail:Fuzheng62310@163.com

2011-04-05）